Přirozený průběh infekce virem lidských papilomatózních lézí (HPV) a kancerogeneze děložního hrdla

Karcinom děložního hrdla je vzácnou a pozdní komplikací banální virové infekce. Přesto je zdrojem útrap a vážným zdravotním i sociálním problémem:každým rokem onemocní na světě cca 500 000 žen,v Evropě asi 60 000,ponejvíce mladých (mezi 30 až 50 lety)a polovina z nich na tuto diagnózu umírá. V České republice onemocní ročně více než 1000 žen,umírá jich 400. V několika posledních letech byla tato problematika opětovně pojednávána i pro českou lékařskou odbornou veřejnost. S realizací vakcinace v naší zemi je opět potřebný souhrn základních informací.

Klíčová slova

HPV virus *karcinom děložního hrdla *orální léze * genitální léze *prekancerózy

Viry papilomatózních lézí se vyskytují u všech obratlovců, každý je však druhově specifický. Virus HPV patrně provází člověka po milióny let vývoje lidského druhu. Existuje v podobě infekčních částic -virionů -o průměru 55 nm,jejichž povrch (ikosaedrální kapsida)má tvar symetrického dvacetistěnu ze 72 pětiúhelníkových plošek (kapsomer). Strukturální jednotkou je nukleokapsida:obsahuje kruhový genom dvouřetězcové DNA (biologický substrát paměti se 7900 páry bází),bez lipidové obálky,jen s plášťovými proteiny (L1,L2 a histony).

Virus je relativně stabilní a odolný. Ve vlhkém prostředí je infekční několik měsíců. Molekulární organizace všech (nyní již více než 120 dosud izolovaných)odlišných typů je homologní ve sledu párů bází DNA z více než 90 %. V jednom z obou řetězců je v genomu všech virů HPV vždy 8-10 otevřených okének ve třech úsecích (dlouhý regulační úsek raných proteinů E1-E8, který nekóduje,a úsek pozdních plášťových proteinů L1 a L2). Biologická paměť se realizuje tvorbou proteinů.

E1 – protein počátku virové replikace E2 – protein regulátoru transkripce viru E3 – patrně bezvýznamný E4 – proteiny uvolnění infekčních virionů do okolí E5 – onkogen růstového faktoru,ochrana proti cytotoxickým T-lymfocytům E6 – inaktivuje ochránce buněčné integrity,buněčný protein p53 a aktivuje telomerázu E7 -inaktivuje tumor supresorický buněčný protein pRb,imortalizuje buňku E8 -snad faktor latentní virové infekce v bazálních buňkách epitelu L1 – hlavní strukturální protein výstavby virového obalu (kapsidy) L2 – protein zabalení virové DNA do virionu

Současné typologické třídění virů HPV vychází ze sekvenční analýzy,klinicko-patologických důsledků infekce, z funkčních i genetických vlastností:virus je soběstačný, nezávislý patogen. Infekci virem lze detekovat morfologicky,hybridizací in situ, polymerázovou řetězovou reakcí,imunohistochemicky (protilátkami proti antigenu kódovanému genem L1). Virus lidských papilomatózních lézí se replikuje výlučně na vnějším povrchu těla,tj.na kůži,genitáliích,v análním prstenci, v dutině ústní a v dýchacích cestách.

Jednotlivé typy HPV infikují vždy určitou anatomickou lokalitu, kde jádra tamních epiteliálních buněk určitý virový genom aktivně přepisují. Imunitní odezva je buněčné povahy,nejspíše specifická k jednotlivým typům virů. K virémii s rozsevem na vzdálená místa nedochází. Při produktivních infekcích dochází k lokální hyperproliferaci keratinocytů,někdy se zřejmými projevy v podobě exofytických výrůstků,často však probíhají bezpříznakově.

Virus HPV je nezbytnou příčinou onkogeneze epiteliálních tumorů anogenitální oblasti (prokázán u karcinomů cervixu v 99,7 %, identický v metastázách a v primární lézi,způsobuje in vitro často buněčné transformace,virový genom je aktivně přepisován). Anatomickým substrátem,vstupní branou a pak kultivační půdou pro inokulaci viru jsou mikrotraumata kůže nebo sliznice. Virus může osídlit každou evoluční niku,ve které je imunitní odezva chabá.

Benigními produktivními změnami na kůži asi 10 %infikovaných osob jsou veruky,bradavice,na sliznicích papilomy:přenášejí se přímým kontaktem nebo kontaminovanými porézními předměty. Anatomická léze na kůži je patrná po jednom či několika týdnech,v anogenitální krajině za rok i delší dobu.

Common warts (verruca vulgaris):hyperkeratotické papulonoduly na rukou,pažích a končetinách,kdekoli na neochlupené kůži,léze přisedlé až stopkaté,běžné v dětství (nevyzrálá buněčná imunitní odezva),u řezníků,prodavačů drůbeže a ryb. Zvláštní profesionální vnímavost („butcher’s warts“- HPV 2 a HPV 7)nebyla ještě zcela vysvětlena. Desetkrát větší je i prevalence dětí a dospělých s atopií a dospělých s imunosupresí.

Viry,které způsobují vznik veruk (HPV 1,2,4,7,27,57,60,65), mají afinitu ke keratinizované epidermis a nejsou příčinou vzniku genitálních kondylomů. Výjimkou jsou orální i genitální léze z autoinokulace (HPV 2 i jiné). U malých dětí je obvyklé spontánní zhojení,v polovině případů do dvou let. Problémem mohou být veruky periungvální,vyžadující individuální volbu léčby. Pozoruhodné tloušťky mohou dosahovat veruky planto-palmární (HPV 1,HPV 2);mohou mít cystickou složku a vzácně typ mozaiky.

Verruca plana (HPV 3,10 a někdy 2)jsou drobné měkké papuly průměru 1-4 mm,vystupující méně než 1 mm nad niveau okolí,tvarů rozeklaných pohoří a údolí,s poruchami pigmentace (bělavé a bledě hnědavé),na krku,tvářích,končetinách,u adolescentů bolestivé. Jsou kosmetickým problémem na nekryté kůži. Převážně provázejí imunologický deficit.

Epidermodysplasia verruciformis může být z 10 %důsledkem příbuzenského zplození,na podkladě autosomální recesivní dědičnosti,většinou však provází imunosupresi. Celoživotní chronická infekce viry HPV kůže,podobná seboroické dermatitidě,se projevuje od dětství nebo dospívání v podobě plochých a rudohnědých exofytických papilomů na trupu,končetinách,tvářích i ušních lalůčcích. Vlivem UV záření se zvolna transformují ve 40-60 letech věku a realizovaný verukózní karcinom má slabou tendenci k metastazování,nepostihuje lymfatické cévy ani uzliny. Kožní změny EV nejsou kontaktně přenosné na zdravého člověka. Zatím bylo popsáno jen 195 onemocnění z východní Evropy a Latinské Ameriky.

HPV infekce jsou příčinou lézí orofaryngu,včetně bradavic:týkají se nejvýše 0,5 %lidí,početnější jsou u osob s poruchami imunitní odezvy. Také v této lokalizaci jde o solitární nebo vícečetné exofytické přisedlé nebo stopkaté papilomy s verukózními výčnělky až květákovitými výrůstky. Obávaným onemocněním kojenců,batolat a imunosuprimovaných dospělých je laryngeální papilomatóza,příčina dechových potíží,zjistitelná laryngoskopií. Vyskytuje se sporadicky u kojenců v důsledku prostupu porodními cestami matky a později ve věku kolem tří let. Vzácná je rekurentní respirační papilomatóza dospělých. Infekce se může manifestovat i v podobě papilomů nazálních,konjunktiválních,na víčkách očních a v horních dýchacích cestách.

Analogické změny vznikají i v oblasti anogenitální,kde infekce postihuje jak povrch kůže,tak její adnexa,tj.žlázky ekrinní i apokrinní (v hluboké dermis s výstelkou z kuboidního epitelu), holokrinní pilosebaceózní aparát v epidermis a folikuly chloupků (ze stratum germinativum epidermis);exofytické nebo ploché ložiskové změny se zde označují jako kondylomy – od papul až k objemným exofytickým masám tkáňové hyperproliferace. Ty se prezentují také na vrstevnatém dlaždicovém epitelu interiéru vagíny,u muže na glans penis,membru a kůži perigenitálně,perineálně,na sliznici uretry.

Nejčastěji je však postižen cervix uteri (Obr.1):cylindrický či konický útvar 3-4 cm délky a 2,5-3,5 cm šíře (v závislosti na věku,paritě a hormonální situaci). Jeho vnější část,zvaná čípek (portio vaginalis),vyčnívá do interiéru poševního. Ústí do vagíny zevní brankou (os externum),od ní periferně ke stěnám poševním je ektocervix. Hrdlo samotné je endocervix,průsvitu tvaru amfory,ústí vnitřní brankou do dutiny děložní. Podložní stroma je z pojivové tkáně (fibroblasty a fibrocyty,v extracelulárním viskoelastickém materiálu převažuje kolagen I a III a proteoglykany),jen v 15 %hmotnosti z buněk hladkých svalů,s cévami, lymfatickou drenáží a hojnými nervovými vlákny se senzitivními zakončeními zejména ve vnitřním průsvitu hrdla.

Cervix je pokryt dvěma typy epitelů – dlaždicovým (vrstevnatým,nerohovějícím)a žlázovým cylindrickým (jednořadým,hlenotvorným,místy s řasinkami). Na strategických místech pod cylindrickým žlázovým epitelem jsou roztroušeny rezervní buňky s bipolární možností diferenciace. Dlaždicový epitel adheruje na papily podložního stromatu, oddělen bazální membránou (tenkou rohoží tuhé extracelulární proteinové matrix). Žlázový epitel je výstelkou četných tubulárních žlázových krypt. Nepodléhá cyklické deskvamaci jako endometrium. Linie setkání obou epitelů cervixu (skvamokolumnární junkce)sleduje embryonálně danou distribuci,dynamicky se posouvá v závislosti na věku,hladině estrogenů,porodním traumatu i v graviditě.

Častá je z těchto různých příčin everze cylindrického epitelu na ektocervix (ektopie). Cervikální hlen (glykoprotein mucin,produkovaný sekrečními žlázovými buňkami)je v estrogenní fázi cyklu profúzní,vodnatý a alkalický,koncentrace natria a kalia v něm se projevuje krystalizací. Po ovulaci pod vlivem gestagenů je hlen vazký,s příměsí leukocytů. Ve vaginálním interiéru je cervikální hlen pozměněn acidifikujícím sekretem. Žlázové buňky proto podléhají destrukci a příležitostně jsou nahrazovány nově tvořenými buňkami metaplastickými v podobě transformační zóny.

Nepřímá dlaždicobuněčná metaplazie začíná ložiskovou proliferací a diferenciací rezervních buněk a vytváří tenký nevrstvený epitel – nezralý metaplastický,,později většinou vyzrálý. U menšiny žen se může nezralý metaplastický epitel měnit na dysplastický v důsledku infekce HPV:patrně na podkladě různosti lokalizované buněčné imunitní odezvy (a reprodukčního účelu nereagovat na „cizí“sperma).

Analogická je anatomie epiteliálního pokryvu análního prstence:keratinizovaná epidermis perinea (kde léze může překrývat hyperkeratóza a mohou být pigmentované)je proximálně vystřídána nekeratinizujícím vrstevnatým dlaždicovým epitelem trubice o délce 3-4 cm,a pak transformační zónou k výše uloženému cylindrickému žlázovému epitelu rektosigmoidea. Odehrávají se tu stejné změny jako v dolním genitálním traktu,avšak s četností jen několika procent změn genitálních.

K infekci virem lidských papilomatózních lézí v anogenitální oblasti dochází především přímou inokulací kontaktem kůže nebo sliznice v místech drobných erozí a v terénu nezralé transformační zóny při sexuálním styku (vaginálním,rektálním, orálním)s infikovaným partnerem. Ochrana kondomem je pro rozsah infekčního osídlení téměř neúčinná. Přenos je možný vzácně i vertikálně,z porodních cest matky na dítě,může se projevit někdy i později než za rok.

Další možností je přenos viru HPV 2 autoinokulací,případně inokulací od pečující osoby k příjemci při výměně plen a prádla (přenos byl dříve mylně interpretován jako důsledek sexuálního zneužití). HPV infekce jsou tak rozšířené,že až 80 %celé populace sexuálně aktivních lidí bylo v určitém okamžiku svého života infikováno. Jediným rezervoárem infekce HPV je člověk. Podle pořadí sekvencí nukleotidů je nyní známo 130 odlišných typů virů,z nich více než 40 osidluje mužský i ženský anogenitální trakt.

Viry indukující karcinogenezi nejsou totožné s viry indukujícími vývoj veruky. Se zřetelem k možnému onkogennímu působení na cervix uteri patří k virům

a)vysokého rizika (HR -high risk):16,18,31,33,45 (tři čtvrtiny karcinomů), b)nízkého rizika (LR -low risk):asi 15 typů,zejména 6,11, 40,42,43,51,52…aj.,

infekce sama o sobě však nezpůsobí maligní transformaci infikované tkáně. Existují pozoruhodné rozdíly geografické distribuce infekcí HPV děložního hrdla,např.5krát vyšší v subsaharské Africe než v Evropě. Určité typy virů HPV mají afinitu k různým epiteliálním lokalitám, a také k různým histologickým typům tumorů i jejich prekurzorů: typ 16,31,33 k dlaždicobuněčným,typ 18 ke žlázovým (tj.adenokarcinomům).

Průběh infekce HPV může být zcela bezpříznakový. Naprostá většina žen prožívá přechodnou infekci,po níž následuje spontánní clearance virové DNA. Bezpříznakových infekcí je 10-30krát více než cytologicky zjistitelných změn. Condylomata accuminata (HPV 6 a 11,HPV 16,18 a další): mukokutánní léze,ploché i exofytické v podobě ložisek bělajících po chemickém zvýraznění,drsnatin,vlásků a prstíků s kapilárními kličkami až květákovitých výrůstků. Pokud se na jejich vzniku podílejí typy HPV 16,18 a další HR, jsou kondylomy prekurzory karcinomu. Kondylomy mohou současně postihovat perineum,vulvu (vestibulum,zadní manžetu), anální prstenec,vagínu i cervix.

Patogeneze infekce HPV:infekce vzniká po expozici bazálních epitelií kožního nebo epiteliálního povrchu tělního (keratinocytů) volným virionům. Viry se chovají jako paraziti schopní využívat buněčný biochemický aparát k expresi svých genů k replikaci virových genomů a jejich zabalení do proteinové skořápky,to vše v průběhu diferenciačního procesu epiteliálních buněk. Využívají fyziologické deskvamace dlaždicových buněk k šíření svých virionů,bez zánětlivého doprovodu.

K infekci dochází při mikrotraumatech a erozích epitelu,endocytózou:viry adherují díky svému povrchovému proteinu L1 ke vhodným receptorům na buněčném povrchu,penetrují buněčnou membránou a jsou pohlceny do transportních váčků,které pak splynou s endosomy. Mohly by pak být transportovány do lysosomů,ale namísto toho díky svému povrchovému proteinu L2 rozruší membránu váčků, putují v cytosolu a ničí vlákna cytoskeletu.

V buňkách ztrácejí své proteinové obaly (kapsidy)a jejich kruhová DNA vstupuje do buněčného jádra:začíná proces exprese virového genomu, výsledkem je protein. Virus kóduje nejprve proteiny,které umožňují hostitelským enzymům rozpoznat a využít jeho replikační počátek a replikovat tak virový genom v několik málo kopií. Ty nejsou zatím integrovány, jsou v episomálním stavu,tj.mimo aktivní hmotu chromosomů, existují v buňce jako plazmidy v podobě monomerických klubíčkových molekul. Virové populace se nezmnoží dělením buněk,protože jsou acelulární,stimulují však lokální proliferaci epitelových buněk.

Proliferace dlaždicového epitelu a její průvodní děj,diferenciace do vyzrálé podoby buněk připomínajících střešní krytinu, by ostatně probíhaly i bez infekce:jejich růstovým podnětem jsou zejména estrogeny. Dceřiné kopie bazální buňky se odpoutají od bazální membrány a vystupují k povrchu spolu s kondenzací jádra a plošným roztažením cytoplazmy. Celý děj trvá 5-7 dní a diferenciace končí deskvamací z povrchu.

Epitel infikovaný HPV reaguje několika tendencemi,nikoli zcela uniformně:ztluštěním (akantózou)nebo rohověním (keratózou),pseudoepiteliomatózní hyperplazií. Při produktivní infekci se v buňkách intermediární vrstvy dlaždicového epitelu replikuje DNA viru HPV a vzniká značné množství kopií (vegetativní amplifikace).

Následně se exprimují proteiny pozdní,kódující vznik kapsid, viry se vážou na membrány malých váčků,vznikají samostatné viriony,chráněné před atakou imunitního systému,a mohou se vyplavit („vypučením“)jako exosomy mimo buňku. Přetrvávající produkci infekčních virionů HPV provázejí cytopatické efekty epiteliálních buněk (aneuploidie a zmnožení jader,vznik keratohyalinních granulí a balónovité vakuoly cytoplazmy do podoby koilocytů)a také ložiskové změny epiteliální tkáně:retardace postupu vyzrávání ve vertikálním vrstvení dlaždicového epitelu s expanzí proliferujících parabazálních elementů,s proměnami krevního řečiště ve stromatu;LSIL (low grade intraepithelial lesions).

Imunitní reakce je odezvou buněčné složky (humorální reakce je bezvýznamná):infiltrují sem T-lymfocyty:rozeznávají antigeny cizích peptidů na povrchu infikovaných keratinocytů molekulami histokompatibilního komplexu HLA a v bradavicích navodí jejich nekrózu včetně okolních buněk a clearance virů HPV. Užití názvu „neoplazie“pro změny LG (low grade lesions)je zavádějící,změny mají tranzitorní ráz a u 90 %žen se spontánně zhojí (do dvou let u 81 %infikovaných).

Klinické problémy vznikají při perzistenci virů HPV v epiteliální tkáni (přetrvávání přítomnosti virové HPV déle než 1-2 roky) a integrace virového genomu typu HR do buněčného jádra (kopie seřazené jedna za druhou na zranitelných místech chromosomu):to vede často ke ztrátě funkce virového proteinu E2,což usnadní imortalizaci buněk. Časné proteiny E6 a E7 virů HPV „vysokého rizika“potlačují (zvýšenou degenerací)hlavního ochránce integrity původního buněčného genomu – tumor supresorický protein p53 – a aktivují enzym telomerázu,E7 jako hlavní transformující onkogen se váže na tumor supresorickou skupinu buněčných proteinů pRB. To vše stimuluje přechod buňky do S-fáze buněčného cyklu a vede k replikaci.

Oba proteiny jsou onkogeny,imortalizují buňky. Brání normální buněčné reakci,jíž by byla programovaná smrt. Buňka permanentně infikovaná HPV prochází sérií buněčných dělení a není schopna reagovat apoptózou. Virus přebírá určité kontrolní mechanismy buněčného cyklu a preferuje svou vlastní replikaci. Infikované buňky jsou geneticky nestabilní. Je narušen i průběh mitózy,vznikají proto atypické mitotické figury.

Jen tyto ženy mohou mít léze HG (high grade lesions),pravé prekurzory možného zvratu v karcinom;ztrácí se diferenciace,tj. převládají malé bazaloidní buňky i v horní části epitelu,je patrná aneuploidie se zvětšením jader a změnou poměru velikosti jádra k cytoplazmě,s větším počtem mitotických figur,s možností progrese. Názvosloví těchto změn vzešlo z konfrontace prebioptických vyšetřovacích metod (kolposkopie a cytologie)s histopatologií (standardem diagnózy)a vyvíjelo se v souladu s poznáním společné příčiny a variant morfologických znaků (Obr.2).

V šedesátých letech minulého století převládaly pojmy dysplazie (lehká,střední a těžká)a karcinom in situ (v naší zemi se dosud často užívají),pak cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN 1,2,3) až k soudobému třídění na low grade intraepihelial lesions (LSIL) a high grade intraepithelial lesions (HSIL). Léze žlázového epitelu GIL (glandular intraepithelial lesions)se nyní označují jako žlázové buněčné atypie (AGC-FN)a adenokarcinom in situ (AIS). Vyvíjejí se v kratším časovém sledu,proto náleží k lézím HG (Obr.3). Infekce viry HPV obdaří buňky „nesmrtelností“,ale nestačí k jejich maligní transformaci. Buněčná imortalizace vyžaduje obnovu délky chromosomální telomery aktivací telomerázy.

Exprese časného virového proteinu E6 ji pouze indukuje. Kromě základní predispozice,tj.perzistence virové DNA,jsou známy i další faktory zvyšující relativní riziko neoplastické transformace: – sexuální chování muže a počet sexuálních partnerů v průběhu života, – etnicky daná genetická predispozice (rozdíly haplotypu leukocytárního antigenu HLA), – multiparita donošených dětí u mladých žen (trauma cervixu, imunosuprese), – infekce dalšími sexuálně přenosnými patogeny (některé genotypy chlamydií), – tabakismus,,zvláště kouření cigaret (silné argumenty epidemiologické), – poruchy imunitní odezvy,,zejména imunodeficience,HIV, – kohabitarché v době pubertálních somatických změn,, – poruchy výživy s nízkou hladinou alfa–tokoferolů a vitamínu C, antioxidantů, – neúčast na screeningových vyhledávacích programech..

Léze dlaždicového epitelu úrovně LSIL v naprosté většině případů spontánně regredují nebo dlouhodobě stagnují. Jen u 10 % z nich dochází k progresi v HSIL a jen 0,15 %progreduje v invazívní karcinom,a to po celkem více než 10 letech od primární infekce (Obr.4,Schiffman,HM.,2004). Léze žlázového epitelu GIL jsou vzácnější (v poměru k dlaždicobuněčným 1 :50),mohou však progredovat rychleji.

Přirozený vývoj infekcí HPV je totožný s vývojem prekanceróz. I prekancerózní léze HG mohou,byť méně často,spontánně (tj.imunitní reakcí)regredovat a vymizet. Nejzávažnější je perzistence viru HPV 16,jenž zatím blíže nevysvětleným způsobem uniká imunitnímu dozoru. Řadu let jsou prekancerózní změny přístupné detekci (klinická cytologie,případně i test přítomnosti HPV DNA)a návazné diagnostice a léčbě. Poslední příčina maligního zvratu,spojená s průnikem,resp.lokální ztrátou způsobilosti tvořit bazální membránu,není známa.

Karcinomové buňky jsou výsledkem několika (snad 6-10 i více)mutací,jež se v dlouhém časovém horizontu akumulovaly. Především se množí,rychleji než buňky normální,chaoticky,nezávisle na růstových a mitogenních podnětech. Jsou to mutanty,přežívají i za okolností,při nichž by normální buňky prošly apoptózou. Nejsou omezeny degenerací telomer,jejich genom exprimuje telomerázu. Vzrůstajícími nároky neoplazmatu na kyslík a živiny provokují lokální extracelulární produkci faktorů angiogeneze a později metastazují.

Výsledkem jsou čepy neoplastických epiteliálních buněk ve stromatu,pak průnik do krevních cév nebo lymfatických štěrbin: invaze,pak invazívní růst s novotvorbou cév a později tvorba metastáz do okolí nebo ve vzdálených lokalitách,v definovaných klinických stadiích maligního tumoru. Neléčené onemocnění způsobí krvácení,špinění,hlenohnisavý fluor,rekurentní cystitidu,únavu a slabost,bolesti v zádech i podbřišku,edémy dolních končetin,píštěle nebo obstrukce močových cest,zažívacího traktu,dechové potíže,anémii a kachexii.

Karcinom děložního hrdla je stále vážným zdravotním a zdravotně-sociálním problémem i v Evropě. Každým rokem je jím postiženo asi 60 000 žen a z nich cca 30 000 na toto onemocnění umírá. Nové členské země EU mají incidenci onemocnění dvakrát vyšší než země původní. Týká se to zejména žen na vrcholu života,mezi 30 až 50 lety.

Naprostou většinu karcinomů děložního hrdla je možno odvrátit: prekurzory lze odhalit a jednoduchými,obvykle ambulantními ošetřeními eradikovat. Metody sekundární prevence, tj.screening a následná diagnostika i léčba,jsou velmi účinné, avšak organizované programy má jen 7 zemí v Evropě. V České republice se dosud nepodařilo realizovat organizaci screeningu pro absenci politické vůle a pro záměrné obstrukce zájmových skupin i úřadů.

Poprvé v dějinách medicíny se naskýtá možnost preventivní vakcinace proti dvěma nejvážnějším podtypům virů HPV s onkogenním potenciálem a u jedné ze dvou existujících vakcín i proti dalším dvěma typům HPV,které jsou příčinou vzniku genitálních bradavic – kondylomat. Kondylomata se objeví v průběhu života u každé osmé ženy a každého osmého muže. Léčba této nejčastější sexuálně přenosné nemoci přináší pacientům značný dyskomfort. Účinnost a bezpečnost vakcín je již v šest let trvajících klinických studiích sledována a průběžně vyhodnocována prozatím s velmi dobrými výsledky. Jak dokládají studie,vakcíny jsou účinné proti vzniku cervikálních lézí a výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem.

Vakcíny by měly předejít vzniku minimálně 70 %invazívních karcinomů děložního hrdla,kvadrivalentní vakcína by měla navíc snížit riziko vzniku genitálních kondylomat minimálně o 90 %. Optimální by bylo očkovat ženu před zahájením pohlavního života. Významný benefit z vakcinace budou mít ale i ženy,které jsou již sexuálně aktivní. Registrující gynekolog či praktický lékař pro děti a dorost by rozhodně o možnosti vakcinace proti HPV infekci měli své pacientky (případně i jejich rodiče)informovat a očkování doporučit.

Zatím není zcela reálná naděje,aby bylo očkování proti HPV hrazeno zdravotními pojišťovnami či státem. Cena vakcíny není symbolická a solidní analýza poměru cost/ benefit pro plošnou vakcinaci v ČR není vypracována. Přitom v povědomí laické veřejnosti ještě není zcela zakotvena zodpovědnost za své zdraví,ani uznání principu zdravotního pojištění založeného na solidaritě (pacient si koupí léky,na které má,aby v rozpočtu pojišťovny zůstalo více na léčbu,která je již mimo finanční možnosti většiny českého obyvatelstva).

Je úkolem pro všechny zainteresované přesvědčit populaci,že investice do vlastního zdraví či do zdraví svých dětí by měla být pro každého zodpovědného člověka prioritou. Vakcinace chrání proti dvěma HR typům HPV,které podmiňují zhruba 70 %karcinomů. I když se hovoří o zkřížené imunizaci proti dalším typům,takže procento „chráněných“žen bude asi vyšší,stále je nutné pátrat po lézích,které by byly způsobené dalšími typy HPV.

Zatím nevíme,zda a jak bude zapotřebí upravit screeningové schéma, kolik žen bude očkováno,jak bude vakcína fungovat v reálné praxi. Proto bude ještě po desítky let nutné provádět pečlivý screening cervikálních lézí. Vliv vakcinace na snížení incidence karcinomu děložního hrdla se projeví až za desítky let. Důsledně aplikovaná standardní úroveň dosavadních postupů sekundární prevence a v delším časovém horizontu nyní již dostupná primární prevence vakcinací naznačují cestu,jíž by bylo možno produktivní infekce a většinu karcinomů děložního hrdla i dalších mukozokutánních lokalizací ze seznamu lidských utrpení prakticky vymýtit.

1MUDr. Jiří Ondruš,MIAC,2MUDr. Vladimír Dvořák 1 TOP GYN CENTER,s.r.o.,Havířov 2 Centrum ambulantní gynekologie a primární péče,Brno e-mail:jiri.ondrus@seznam.cz


Literatura

BAEGE,AC.,BERGER A.,SCHLEGEL R.,et al. Cervical epithelial cells transduced with the papillomavirus E6/E7 oncogenes expression. Am J Pathol,2002,55, p.1251-1257.

CASTLE,E. Beyond,HPV. J Lower Genital Tract Diseases,2004,8,p.224-230.

deVILLIERS,EM.,FAUQUET,C.,BROKER,TR.,et al. Classification of papillomaviruses. Virology,2004,324,p.17-27.

DALLENBACH-HELLWEG,G.,POULSEN,H. Histopathology of the cervix uteri.1. vydání,Berlin :Springer,1990,180 S.

DVOŘÁK,V.,ONDRUŠ,J. Vakcinace proti HPV v ČR. Farmakoterapie,2007,3,s. 285-286. Doporučení ČGPS k očkování proti HPV ze dne 23.3.2007. Zpravodaj SSG,2007, s.9.

Evropská společnost gynekologické onkologie ESGO. Vyjádření k očkování proti karcinomu děložního hrdla. Gynekologie po promoci,2007,7,s.67.

GRAFITY,P. HPV:the ultimate cancer initiator?HPV Today,2003,p.8-9.

HALADA,P.,KŘEPINSKÁ,E. HPV vakcína:začátek konce karcinomu děložního čípku?Gynekolog,2007,16,s.34-6.

HAMŠÍKOVÁ,E. Imunologie papilomavirů. Moderní gynekologie a porodnictví,2006, 15,Suppl. A,s.595-599.

MOTOYAMA,S.,LADINES-LLAVE,CA.,et al. The role of HPV in molecular biology of cervical carcinogenesis. Kobe J Med Sci,2004,50,p.9-19.

MUNOS,N.,BOSCH,FX.,de SANJOSE,S.,et al. Epidemiological classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med,2003, 348,p.518-527.

PILKA,R.,ROKYTA,Z. Prevalence a geografická distribuce HPV-infekce:Víme proti čemu budeme očkovat?Praktická gynekologie,2006,4,s.145-146.

PLUTA,M. HPV vakcína. Moderní gynekologie a porodnictví,2006,15,Suppl A, p.609-616.

PRENDIVILLE,W.,DAVIES,P. HPV Handbook 1. Papillomavirus and Cervical Cancer. The European Consortium for Cervical Cancer Education. London i Taylor and Francis,2004,94 p.

SLÁMA,J.,FREITAG,P. Vakcíny proti lidským papilomavirům. Praktická gynekologie,2007,1,s.3-4.

SOUTHERN,SA.,HERRINGTON,CS. Molecular events in uterine cervical cancer. Sex Transm Inf,1998,74,p.101-109.

STANLEY,M. HPV,a master of evading the host defences. HPV Today,2007,11, p.3-4.

TACHEZY,R. Epidemiologie genitální papillomavirové infekce ve světě a v ČR. Moderní gynekologie a porodnictví,2006,15,Suppl. A,s.589-594.

VONKA,V. Etiologie karcinomu děložního čípku -cesta k jejímu objasnění. Moderní gynekologie a porodnictví,2006,15,Suppl. A,s.580-588.

Přirozený průběh infekce virem lidských papilomatózních lézí (HPV) a kancerogeneze děložního hrdla
Ohodnoťte tento článek!