Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes je autoimunitní onemocnění, které postihuje téměř všechny důležité orgány těla. Roční incidence nových případů je 1-10 nemocných/100 000 obyvatel, onemocnění je výrazně častější u žen ve fertilním věku.

Souhrn

Klinické příznaky jsou velmi pestré, nejčastějším prvým nálezem bývají artralgie až artritidy a typický motýlovitý exantém v obličeji. Ke stanovení diagnózy se používají tzv. klasifikační kritéria podle Americké revmatologické asociace. Vzhledem k pestré klinické symptomatologii je ale diagnostika systémového lupusu obtížná. Zlepšení léčebných možností významně prodloužilo přežívání nemocných s lupusem.

Summary

Dostál, C., Tegzová, D. Systemic lupus erythematosus

Systemic lupus erythematosus is an autoimmune disease, which affects almost all important body organs. The annual incidence of new cases is 1-10 patients/100 000 inhabitants; the disease is significantly more common in women of childbearing age. Clinical symptoms are quite multifarious; the most common first finding is arthralgia and arthritis, and typical butterfly exanthem on the face. The so-called classification criteria of the American Association of Rheumatology are used for diagnosis setting. But given the diverse clinical symptomatology of systemic lupus is difficult. Better treatment options significantly prolonged survival of patients with lupus.

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní systémové onemocnění postihující téměř všechny důležité orgány těla, zvláště pak kůži, klouby, srdečně cévní systém, ledviny, centrální nervový systém a plíce. Je charakterizováno hyperaktivitou B-lymfocytů, která vede k tvorbě autoprotilátek zaměřených proti orgánově nespecifickým antigenům. Dosud není jasné, zda nejde o syndrom, jehož společným jmenovatelem jsou uvedené projevy.(1)

Epidemiologie

Roční incidence nových případů je kolem 1-10 nemocných na 100 000 obyvatel. Zatímco prevalence podle jednotlivých populací činí u obyvatel afrokaribského původu až 206 nemocných na 100 000 obyvatel, je evropský průměr mezi 20-30/100 000 obyvatel. Onemocnění je významně častější u žen ve fertilním věku.(1, 2, 3)

Etiopatogeneze

O specifické příčině tohoto onemocnění není dosud nic známo. Velká pozornost je věnována působení infekce, zvláště virové, buď jako spouštěcího mechanismu, nebo jako činitele, který se aktivně podílí na průběhu a formě nemoci. Jiným etiologickým činitelem by mohly být zvýšené hladiny některých pohlavních hormonů, zvláště estrogenu a prolaktinu, neboť zasahují významně do kvality imunitní odpovědi. Základem patogeneze tohoto onemocnění je tvorba autoprotilátek(4) proti buněčným makromolekulám, jež vedou k poškození tkání životně důležitých orgánů.

Tato tvorba nadměrného množství autoprotilátek je podmíněna na prvním místě polyklonální aktivací B-buněk, na druhém místě pak imunitní stimulací vyvolanou novými antigenními strukturami, tedy autoantigeny. Autoprotilátkami zprostředkované poškození tkání pak vzniká na základě zánětlivé odpovědi, vyvolané vzniklými imunitními komplexy, nebo na základě buněčné dysfunkce, jež je opět zprostředkovaná autoprotilátkou.(4, 5) Morfologicko-histologický obraz se mění podle specifického složení postiženého orgánu, přičemž společným jmenovatelem je poškození cévní stěny – vaskulitida nebo nezánětlivá vaskulopatie. Histologický obraz je charakteristický nálezem fibrinoidu a hematoxylinem barvitelných tělísek.(6)

Klinický obraz

Klinické příznaky jsou velmi mnohotvárné, takže si onemocnění vysloužilo označení „magna simulatrix“. Nemoc provázejí významné anamnestické údaje, mezi které patří nesnášenlivost slunečního záření, padání vlasů, ale též celkové křeče a mnohočetné, bolestivé zduření mízních uzlin. Ze subjektivních obtíží je velmi častá zvýšená únavnost, nadměrné pocení, artralgie a myalgie, z laboratorních nálezů pak vysoké hodnoty sedimentace erytrocytů, přetrvávající nevysvětlitelná anémie, leukopenie či trombocytopenie. Nejčastějším prvním příznakem SLE jsou artralgie až artritidy, dále typický motýlovitý exantém na kůži obličeje či diskoidní změny kůže obličeje, nevůle, slabost a únavnost, horečka nad 38 °C, někdy anorexie a úbytek hmotnosti.(7)

Kloubní projevy

Postižení kloubů se objevuje ve formě artralgií, migrující subakutní polyartritidy, méně často ve formě deformující polySystémový artritidy, jež imituje revmatoidní artritidu. Na rozdíl od této nemoci ale u lupusu bývá i postižení distálních interfalangeálních kloubů, s chyběním ranní ztuhlosti a bez vývoje do kloubních ankylóz. Deformity zahrnují jak subluxace kloubů, tak ulnární deviace prstů. V rentgenovém obrazu nedochází k poškození skeletu tvorbou erozí. Postižení kloubů bývá přítomno až u 95 % všech nemocných.(10, 11)

Kožní projevy

Kožní projevy jsou velice častým příznakem choroby a vyskytují se až u 80 % všech nemocných. Kožní projevy lze rozdělit na dvě základní formy: jednak na nespecifické příznaky, jež vznikají na podkladě předchozího poškození cév (chronické kožní ulcerace, periferní gangrény, Raynaudův fenomén, teleangiektázie včetně alopecie), a na specifické formy. Ty mají tři základní formy: Akutní kožní LE (30-40 %) má typický obličejový „motýlovitý erytém na obou tvářích“ nebo formu povrchového rozsevu – morbiliformního typu, postihujícího obličej, vlasatou část hlavy, šíji, horní část hrudníku, ramena a dorzální část paží, rukou i nohou.

Často se tyto změny objeví po slunění. Subakutní kožní LE (10-15 %) mívá papulodeskvamózní ložiska bez jizvení, nejčastěji na kůži šíje, horní části trupu a končetinách. Ložiska jsou spíše splývavá, někdy se podobají psoriáze. Chronický kožní LE (1-20 %) se nejčastěji objevuje ve formě izolované diskoidní formy, pro niž je typický erytém, silná adherující vrstva kožních folikulů s okolní hyperpigmentací a tvorbou jizev. Nejvíce jsou postiženy osvětlené části kůže, a též boltce.(1,12)

Kardiovaskulární projevy

Postižení srdce patří mezi časté (30-50 %) příznaky tohoto onemocnění. Pojem lupusová karditida zahrnuje perikarditidu, myokarditidu, endokarditidu včetně nazvané podle Libmana-Sachse, uvádí se i vaskulitické postižení koronárních cév. Nejčastějším projevem srdečního postižení je perikarditida. Většinou bývá přítomen perikardiální výpotek, který obsahuje autoprotilátky a imunitní komplexy. Komplikacemi mohou být srdeční tamponáda či tvorba perikardiálních srůstů, ale jsou to vzácné projevy. Myokarditida je běžným průvodním jevem postižení srdce, projevuje se přetrvávající tachykardií.

Nejzávažnějším postižením je endokarditida, jež je však někdy klinicky němá a lze ji zjistit pouze echokardiograficky nebo až při autopsii. Je však nutno počítat s možností rozvoje nasedající sekundární bakteriální endokarditidy. Postižení koronárních tepen typu vaskulitidy je méně časté a bývá kombinováno s projevy tzv. „akcelerované“ aterosklerózy, jejíž výskyt se dává mimo jiné do souvislosti s dlouhodobou léčbou kortikoidy, nebo vaskulopatie vyvolané antifosfolipidovými autoprotilátkami. Plicní hypertenze se vyskytuje v důsledku vaskulopatie či vaskulitidy asi ve 4-11 % případů. I přes veškerý pokrok v léčbě v posledních desetiletích zůstává zásadním problémem vyšší morbidita a mortalita nemocných se SLE ve srovnání se zdravou populací.

Podstatný podíl na vyšší mortalitě mají i kardiovaskulární komplikace, a to zejména v důsledku akcelerované aterosklerózy. Počet úmrtí v souvislosti s důsledky kardiovaskulárních komplikací pravděpodobně dokonce převyšuje počet úmrtí v souvislosti s vlastní aktivitou choroby. Asi 13 % nemocných se SLE má manifestní projevy akcelerované aterosklerózy (angina pectoris, infarkt myokardu, projevy ischémie v důsledku postižení periferních cév). Roční incidence infarktu myokardu u žen v běžné populaci se odhaduje na 0,001, zatímco roční incidence u žen se SLE je zhruba 0,005. Riziko akcelerace aterosklerózy zvyšuje také léčba SLE pomocí kortikosteroidů, především v důsledku indukované hyperlipoproteinémie.(13-16)

Plicní projevy

Vedle perikarditidy patří mezi nejčastější postižení serózních blan pleuritida. V pleurálním výpotku lze prokázat přítomnost autoprotilátek a imunitních komplexů. Postižen může být i plicní parenchym. Zřídka jde o akutní lupusovou pneumonitidu nebo krvácení do alveolů. Jejich projevem je náhlá a těžká respirační insuficience, která nemocného ohrožuje na životě. Druhou formou je chronická difúzní intersticiální pneumonitida, která se postupně vyvíjí a omezuje výkonnost nemocného chronickou dušností. Není dosud vyjasněno, zda je následkem akutní pneumonitidy nebo nezávislým projevem základního onemocnění. Vážnou komplikací je postupně vznikající plicní hypertenze, pravděpodobně na základě cévních okluzí různého původu, jako jsou vaskulitida či vaskulopatie, trombóza či intersticiální pneumonitida.(17, 18)

Neuropsychiatrický SLE (NPSLE)

Postižení CNS se projevuje velmi proměnlivými příznaky, jejichž přesný popis, hlavně v počátcích, může někdy být značně obtížný. Systematicky jsou tyto příznaky sledovány teprve v posledních letech. Je to převážně postižení mozku, případně míchy, jehož podstata však není dosud zcela vyjasněna. Podkladem těchto změn je nezánětlivé postižení cév – vaskulopatie – s následnou tvorbou trombů a mikroinfarktových ložisek v mozkové tkáni. Předpokládá se přímý vliv tzv. antifosfolipidových autoprotilátek. Jen vzácně se při autopsiích objeví projevy vaskulitidy.

Postupně se zjišťuje, že postižení mozku je daleko častější, a to až u 60 % nemocných, a představuje jednu z předních příčin úmrtí u tohoto onemocnění. NPSLE se dělí na dvě formy: postižení neurologické a psychiatrické. K neurologickým projevům patří epiparoxyzmy různého typu, mozkové příhody, pohybové poruchy, bolesti hlavy nemigrenózního typu, transverzální myelitida a centrální a periferní neuropatie. Mezi projevy psychiatrického SLE je řazen organický mozkový syndrom se změnami chování až vývojem progresivní demence, dále pak psychózy, psychoneurózy a neurokognitivní dysfunkce.(18, 19, 20)

Renální projevy

Onemocnění ledvin je u SLE vždy vážným projevem imunopatologického procesu a ještě v nedávné minulosti patřilo k jedné z nejčastějších příčin úmrtí. Moderní způsoby léčení už výrazně zvýšily pravděpodobnost přežití těchto nemocných z původních 5 let až na 15 let pro 90 % nemocných. Glomerulonefritida může být až v 10 % úplně prvním příznakem onemocnění SLE. Výsledky renálních biopsií ukázaly, že každý nemocný se SLE má určité glomerulární abnormality, jež však nemusí progredovat. Poměr ledvinového postižení mezi oběma pohlavími je podobný jako u celé nemoci, tj. 10-12 žen k 1 muži. Nejčastěji se objevuje ve 2.-3. dekádě života.

Podle WHO se morfologický obraz dělí na 6 tříd (hodnocení na základě světelné mikroskopie, imunofluorescenčního vyšetření a elektronové mikroskopie):
I: Normální nebo minimální chorobné změny (1-4 %); v bioptickém vzorku nejsou žádné nebo jen velmi malé změny.
II: Mezangiální glomerulonefritida (20 %). III: Fokální proliferativní glomerulonefritida (25 %).
IV: Difúzní proliferativní glomerulonefritida (37 %).
V: Membranózní glomerulonefritida (13 %)
VI: Pokročilá sklerotizující glomerulonefritida.

Klinicky je diagnóza ledvinového poškození vázána na vývoj tzv. aktivního močového syndromu, který spočívá v přítomnosti proteinurie a výskytu nadměrného množství erytrocytů a převážně granulárních válců v močovém sedimentu. Za hranici patologických hodnot je pokládána proteinurie v množství 0,5 g/24 hodin trvající alespoň 3-6 měsíců. Dosud není objasněno, kteří nemocní přecházejí ze stadia klinicky němého postižení ledvin do stadia aktivního, projevujícího se proteinurií.

K základním příznakům ledvinového postižení tedy patří proteinurie, tzv. aktivní močový sediment (nález erytrocytů nebo válců) a hypertenze, dále známky selhávající funkce ledvin se zvýšenými hodnotami urey a kreatininu v séru a s poklesem glomerulární filtrace. Pro hodnocení prognózy ledvinového poškození někdy stačí opírat se o míru funkčního postižení v závislosti na stupni aktivity, tj. močového syndromu, velikosti proteinurie a rozsahu ztrát plazmatických bílkovin i dalších ukazatelů. Jednotlivé typy ledvinového postižení podle WHO mají pak různé klinické známky a prognózu vývoje až do konečného stadia nevratného ledvinového selhání.(21, 22)

Hematologické projevy

Často je u SLE přítomna anémie – buď následkem snížené tvorby, nebo imunopatologické hemolýzy. Mezi hematologické projevy patří rovněž leukopenie, lymfopenie a trombocytopenie, jež se rozvíjejí v aktivní fázi onemocnění vlivem protilátek. Zajímavou hematologickou abnormalitou je přítomnost autoprotilátky zvané lupusové antikoagulans, která je jednou z tzv. antifosfolipidových protilátek. Její přítomnost se mimo jiných speciálních testů projevuje i prodloužením aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT). Dalším typem antifosfolipidových autoprotilátek jsou protilátky proti antikardiolipinům (aCL) a protilátky proti beta2-glykoproteinu.(1)

Další laboratorní projevy

Pro hodnocení laboratorních znaků lze volit následující členění: 1. nespecifické laboratorní příznaky zánětu, tj. FW, anémie, zvýšený CRP, fibrinogen a alfa1-antitrypsin a snížení ceruloplazminu; 2. laboratorní příznaky související s orgánovým postižením, např. ledvin, plic, srdce atd.; 3. specifické laboratorní příznaky, jež zahrnují imunologické abnormality, přítomné u tohoto onemocnění. Na prvním místě to jsou cirkulující antinukleární autoprotilátky (ANA), dále jejich specifické podtypy, tedy protilátka proti nativní (dvojvláknové) jaderné deoxyribonukleové kyselině (DNA), anti-C1q protilátky a protilátky proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA) s příslušnými podtypy, jako jsou protilátky anti-Ro, anti-La, protilátky proti histonům, proti ribosomálnímu P-proteinu.

Největší diagnostický význam má přítomnost protilátky proti nativní DNA (anti-ds-DNA), zvláště pro poškození ledvin. Podobný význam je nutno přičíst též specifické autoprotilátce ze skupiny ENA, označované jako anti-Sm (Tab. 1).(1, 2, 3) Nedílnou součástí laboratorního průkazu onemocnění a jeho aktivity je stanovení komplementu, a to jak jeho celkového množství (CH50), tak jeho některých významných složek – zvláště C3 a C4, které jsou v aktivním stadiu významně sníženy. Součástí laboratorního vyšetření je pak i stanovení koncentrace imunoglobulinů podle jednotlivých tříd a koncentrace imunitních cirkulujících komplexů. Na základě souboru těchto testů lze pak předpovědět hrozící nebo stávající exacerbaci onemocnění.

Tab. 1 – Autoprotilátky a jejich asociace s klinickými příznaky u SLE

Léky indukovaný lupus erythematodes

Jedná se o klinický syndrom, který klinicky i laboratorně imituje idiopatický SLE. Je známo více než 30 léků, které mohou toto onemocnění vyvolat. Nejčastěji mezi ně patří antiarytmika (prokainamid), antihypertenzíva (hydralazin, metyldopa), dále chlorpromazin, penicilamin, izoniazid, z přípravků využívaných v samotné revmatologii pak sulfasalazin a z novějších léků blokátory TNF alfa. Léky indukovaný SLE postihuje ve stejném poměru ženy i muže, čímž se liší od samotného SLE, a jeho projevy postupně regredují od okamžiku, kdy je ukončena expozice vyvolávajícímu přípravku. V etiopatogenezi tohoto syndromu hraje roli mimo jiné i určitá genetická dispozice mající vztah k rychlosti acetylace, a tím i odbourávání rizikových látek v játrech.(1)

Průběh onemocnění SLE

Průběh lupusového onemocnění lze podle klinických zkušeností rozdělit do dvou období. Předně se jedná o „časný průběh“, který je ohraničen trváním od začátku onemocnění do konce 5letého trvání, a „pozdní průběh“, jehož časové ohraničení se s postupem poznání a zvláště možností léčení neustále prodlužuje a již přesahuje postupně 20leté přežívání.

V časném období choroby se nejčastěji objevují komplikace, které jsou důsledkem závažnosti a rozsahu příslušného orgánového postižení. Týká se to hlavně postižení ledvin, a to jejich předčasným akutním selháním, nebo postižení mozku ve formě akutní psychózy, akutní cévní mozkové příhody či epileptických křečí nebo postižení plic ve formě akutní pneumonitidy či krvácení do plicních alveolů. V popředí je i autoprotilátková aktivita. V pozdním období je pak charakterizováno na jedné straně dlouhodobými důsledky orgánových postižení, jako je konečné selhávání ledvin až do ztráty funkce a následné dialýzy a transplantace, nebo poškození mozku pod obrazem neuropsychických poruch (organického mozkového syndromu) či progresivní demence.

Zvláštní formou pozdního postižení je obraz osteonekrózy nejčastěji hlavice kosti stehenní (kyčelní kloub), která se vyvíjí postupně a je urychlována současnou kortikoidní dlouhodobou léčbou podobně, jako dochází pod vlivem těchto léků k rozvoji různě těžké osteoporózy. S touto léčbou pravděpodobně souvisí předčasný vývoj tzv. akcelerované aterosklerózy s následnou pružníkovou hypertenzí. Podobně, jako důsledek dlouhodobé imunosupresivní léčby, se v tomto období často objevují těžké septické stavy, vyvolané též infekcemi, které nejsou u zdravých lidí patogenní a které se v posledních letech stávají dokonce nejčastější příčinou úmrtí. Za stejných podmínek se může též vyvinout maligní nádorové onemocnění – nejčastěji formou některé hemoblastózy.(1, 3, 5)

Diagnostika

Ke stanovení diagnózy se ustálilo používání tzv. klasifikačních kritérií podle Americké revmatologické asociace z r. 1982 (Tab. 2). Předložená klasifikace je založena na přítomnosti jedenácti kritérií. Diagnóza SLE je potvrzena tehdy, jsou-li přítomny alespoň čtyři a více z těchto kritérií buď současně, nebo postupně prokazatelně v době pozorování nemocného.

Tab. 2 – Klasifikační kritéria SLE, revidovaná v roce 1982 (podle Arthr Rheum, 1982, 25, p. 1271–1277) a doplněná v roce 1997

Diferenciální diagnóza

Diagnostika SLE je někdy velmi obtížná, neboť klinická symptomatologie je často velice rozmanitá. Nemoc obvykle začíná nespecifickými celkovými příznaky choroby, jako je přetrvávající zvýšená teplota nebo vysoká horečka bez zřejmých infekčních příčin, spojená se značnou celkovou zchváceností a velkou únavou. Tehdy je stav příčinou výrazných diagnostických rozpaků, které může odstranit jen rozvíjející se postižení kůže nebo přítomnost specifických imunologických abnormalit, zvláště autoprotilátek, či již různě rozvinuté orgánové postižení.

Diferenciálnědiagnosticky je nejčastěji nezbytné vyloučit jiná horečnatá celková onemocnění, počínaje bakteriální endokarditidou či miliární plicní TBC až po sepsi neznámé etiologie či systémové nádorové onemocnění, neboť se převážně jedná o mladé ženy (Tab. 3).

Tab. 3 – Diferenciální diagnostika SLE

Prognóza SLE

Dlouhodobé přežívání nemocného s SLE je závislé především na rozsahu a závažnosti specifického postižení některého pro život nezbytného orgánu, jako jsou ledviny, mozek, plíce či srdce. V posledních 15-20 letech došlo k významnému prodloužení přežívání nemocných s lupusovým onemocněním, na čemž se podílí na jedné straně výrazný posun v poznání imunopatologických mechanismů onemocnění, na druhé straně zlepšení léčebných možTab. ností, daných zvláště renální dialýzou a transplantací ledvin.(1, 2)

SLE a těhotenství

SLE je onemocnění, jež postihuje mladé ženy ve fertilním věku. Pokud tato žena otěhotní, děje se to obyčejně v období nízké aktivity základního onemocnění, kdy není fertilita poškozena. Nicméně těhotenství je nutno pokládat za rizikové, protože na jedné straně těhotenství ovlivňuje průběh základního onemocnění, např. nebezpečím vyvolání exacerbace SLE, a onemocnění samo ovlivňuje průběh těhotenství. Tyto ženy totiž nejsou často schopny plod donosit a ztrácí jej opakovaným potrácením ve druhém nebo na začátku třetího trimestru.

Za příčinu tohoto jevu se pokládá přítomnost a působení antifosfolipidových autoprotilátek, a to jak lupusového antikoagulans, tak antikardiolipidových protilátek. Předpokládá se, že tyto protilátky vyvolávají trombózu cév placenty a tím negativně ovlivňují přívod kyslíku a výživy k plodu, což vede k jeho předčasnému zániku. Tomu lze předcházet včasně nasazenou antiagregační a antikoagulační léčbou, která je u rizikových žen podávána po celou dobu gravidity.

Dalším rizikem pro plod je přítomnost cirkulujících autoprotilátek typu anti-Ro a anti-La v organismu matky, které mohou vyvolat u plodu vznik lupus neonatorum, jehož nejzávažnějším, i když vzácným projevem je kompletní srdeční A-V blok. Na rozdíl od relativně nedávných let není v dnešní době již důvod provádět přerušení těhotenství z lékařských důvodů, ale po pečlivém zvážení a za příslušného léčení lze ženu dovést k porodu zdravého dítěte. Podmínkou je úzká spolupráce jednotlivých příslušných specialistů.(11, 23, 24)

O autorovi: Prof. MUDr. Ctibor Dostál, DrSc., MUDr. Dana Tegzová
Revmatologický ústav, Praha

e-mail: tegz@revma.cz

Systémový lupus erythematodes
Ohodnoťte tento článek!