Terapeutické možnosti u polycystické choroby ledvin

Souhrn

Polycystická choroba ledvin autosomálně dominantního typu je nejčastější dědičné onemocnění ledvin. Pacienti jsou často dispenzarizováni již od dětského věku, kdy je důležitá především striktní kontrola krevního tlaku s pravidelným 24hodinovým monitoringem. Část pacientů je léčena inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu již od dětského věku. Nyní jsou pacientům doporučována symptomatická opatření – dostatečný příjem tekutiny, omezení nápojů s kofeinem a theinem, omezení příjmu soli a zdravý životní styl. Nejdůležitější již pro mladé pacienty s polycystickou chorobou ledvin autosomálně dominantního typu s normální renální funkcí je přísná kontrola krevního tlaku (podle poslední studie hodnoty do 110/75 mmHg). Z klinických studií jsou nadějné tolvaptan (blokátor vazopresinových V2-receptorů) a deriváty somatostatinu. U dětských pacientů vyšla pozitivně i studie s pravastatinem. Imunosupresiva sirolimus a everolimus vykazovaly u pacientů s polycystickou chorobou ledvin autosomálně dominantního typu řadu nežádoucích účinků bez jasného pozitivního působení.

Klíčová slova kontrola krevního tlaku • symptomatická opatření • tolvaptan • deriváty somatostatinu

Summary

Reiterova, J. Therapeutic options in polycystic kidney disease Polycystic kidney disease of autosomal dominant type is the most common hereditary kidney disease. Patients are often monitored from childhood, because it is necessary to strictly control their blood pressure, with 24 hour monitoring. Some of the patients are treated with inhibitors of angiotensin-converting enzymes from childhood already. Nowadays, patients are primarily recommended to follow symptomatic measures – sufficient hydration, reduced intake of beverages containing caffeine or thein, reduced salt intake and a generally healthy lifestyle. The most important thing for young patients with autosomal dominant polycystic kidney disease with normal renal function is strict blood pressure control (according to latest studies, it should be below 110/75 mmHg). From clinical studies, tolvapatan (vasopressin V2-receptor blocker) and somatostatin derivatives are showing promise. In child patients, a study with pravastatin showed positive results as well. The immunosuppressives sirolimus and everolismus had many adverse effects and no clear positive influence in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease.

Key words blood pressure control • symptomatic measures • tolvaptan

Výskyt onemocnění

Polycystická choroba ledvin autosomálně dominantního typu (PCHLAD) je nejčastější dědičné onemocnění ledvin vyskytující se v populaci s frekvencí 1 : 400–1 : 1000 živě narozených dětí. Celosvětově PCHLAD postihuje asi 12 miliónů pacientů. U 50 % pacientů s PCHLAD dochází k selhání ledvin v 6. dekádě života, což má mnoho ekonomických a sociálních konsekvencí. Pacienti s PCHLAD představují 8–10 % dialyzované populace v Evropě. PCHLAD je čtvrtou nejčastější příčinou chronického selhání ledvin u dospělých pacientů. Roční incidence renálního selhání u pacientů s PCHLAD je pro muže 7,8/milión a u žen 6/milión obyvatel Evropy. Obdobná je i v USA, v Asii je nižší (5,6 u mužů a 4 u žen).

Patogeneze onemocnění

Množství cyst je pravděpodobně dáno již po narození, i když ještě nejsou běžnými metodami detekovatelné. Počet založených cyst je větší u pacientů s PKD1 mutacemi (udává se až dvojnásobně). Ledviny s cystami se zvětšují v průměru o 5,3 % ročně (0–15 %), a to u pacientů s PKD1 i PKD2 mutacemi stejně rychle. Rychlost růstu pak koreluje s prognózou onemocnění. V posledních letech umožnila metoda MR sledování změn objemu cyst a ledvin v krátkém časovém horizontu (šest měsíců). Objem polycystických ledvin negativně koreluje s renální funkcí. Desetiletí mají pacienti renální insuficienci stadia (CHRI) 1 a 2, přesto je parenchym ledvin ničen zvětšujícími se cystami. Hyperfiltrace ve zbylých hypertrofických nefronech dlouho udržuje prakticky normální renální funkci. Pacienti s objemem polycystických ledvin nad 600 ml na 1 m výšky dospějí do stadia 3 chronické renální insuficience v průměru během osmi let. Tomuto objemu odpovídá na ultrazvuku ledvina s délkou asi 18 cm.
Z buněčných a animálních modelů vyplývá, že cysty se začínají vyvíjet při snížené expresi funkčního polycystinu. Cysty v časném stadiu vývoje vznikají dilatací jakékoliv části nefronu (neporušených tubulů i sběrných kanálků). Zpočátku se cysty plní glomerulární filtrací, později ztrácí napojení na nefron další růst cyst je způsoben sekrecí tekutiny hyperplastickou epiteliální výstelkou cyst. Zásadní roli v sekreci tekutiny do cyst hraje stimulovaná sekrece cyklickým adenozin monofosfátem (cAMP) a snížení koncentrace kalcia, které je snaha ovlivnit terapeuticky (Obr.).

Symptomatická opatření

Rodičům by mělo být zdůrazněno dodržování zdravého životního stylu už u dětí s PCHLAD, pravidelná aerobní aktivita, průběžný příjem tekutin hlavně v teplém počasí při pohybu, omezení příjmu soli (méně než 5 g soli denně) a lehké omezení příjmu bílkovin (okolo 1 g/kg/den).
Příjem tekutin u dospělých se doporučuje okolo 3–4 litrů denně do stadia 3 CHRI. Orientačně je možno změřit osmolaritu moči, která by měla poklesnout pod 300 mosm/kg, aby došlo k útlumu sekrece vazopresinu. U pacientů s PCHLAD je již ve stadiu normální renální funkce snížená koncentrační schopnost ledvin a byla zjištěna i porucha centrální sekrece vazopresinu. Je otázkou, zda se nejedná o určitý kompenzační mechanismus. Na druhou stranu byla letos publikována jediná malá studie u 34 PCHLAD pacientů s příjmem vody, kdy u 18 pacientů s příjmem vody 50 ml/kg/den došlo během roku k rychlejšímu poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR), což by mohlo být vysvětleno poklesem hyperfiltrace v přetížených glomerulech. Současně byl ale i na magnetické rezonanci větší nárůst objemu polycystických ledvin.(1) Určitě by měly následovat další, větší a delší studie s příjmem tekutin, který zatím všem pacientům s PCHLAD doporučujeme.
Výrazně omezeny by měly také být tekutiny obsahující kofein a metylxantiny, protože blokádou fosfodiesterázy přispívají ke zvýšení cAMP. V jediné větší brazilské studii se však objem ledvin orientačně zjištěný při sonografickém vyšetření u 34 pacientů

s PCHLAD požívajících nejvíce kofeinu nelišil od 34 pacientů požívajících kofein minimálně.(2)

Terapie hypertenze

Hypertenze je časným projevem PCHLAD, vyskytuje se v 50–70 % případů před výraznějším poklesem glomerulární filtrace. U 30 % pacientů je hypertenze prvním projevem PCHLAD. Průměrný věk nástupu hypertenze je 32 let u mužů a 34 let u žen. Až u 20 % pacientů s PCHLAD se rozvine arteriální hypertenze do 20 let.
Expanze cyst vede k intrarenální ischémii, aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron a vzniku a udržování hypertenze u PCHLAD. Zvětšování cyst je u dospělých pacientů spojeno s aktivací cirkulujícího i intrarenálního systému renin-angioa tenzin-aldosteron. Dále jsou popisovány vlivy aktivace endotelinového systému, sympatického nervového systému a zvýšené hladiny atriálního natriuretického hormonu. Polycystiny jsou exprimovány přímo v hladkých svalech cév a v endoteliálních buňkách.
Na prvním místě se v léčbě hypertenze u PCHLAD používají inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI), ev. blokátory AT1-receptorů pro angiotenzion II (ARB). U méně než 5 % pacientů s PCHLAD dochází k přechodnému poklesu GF se vzestupem kreatininu, zvláště při současné terapii diuretiky. Tento jev je způsoben vaskulární intrarenální sklerózou. Z uvedených důvodů je nutná pečlivá monitorace renálních funkcí po zahájení terapie ACEI, ale i po krvácení do cyst nebo jiné ztrátě tekutin u pacientů již ACEI léčených. Při srovnání antihypertenzní terapie ACEI s blokátorem kalciového kanálu došlo pouze při terapii ACEI k poklesu proteinurie a výraznější regresi hypertrofie levé komory během pětiletého sledování. Pokles GF nebyl ovlivněn ani jedním antihyperten zívem a oba léky vedly k uspokojivému krevnímu tlaku. Při sedmiletém sledování 75 pacientů s PCHLAD, hypertenzí a hypertrofií levé komory byla zjištěna statisticky významná regrese hypertrofie levé komory (35 % vs. 21 %) při přísné antihypertenzní terapii (krevní tlak pod 120/70 mmHg) ve srovnání se standardní kontrolou krevního tlaku (krevní tlak pod 130/85 mmHg). Dvě prospektivní studie porovnávaly vliv ACEI a betablokátoru. Nejdůležitější vliv na rychlost poklesu GF měla přísná kontrola krevního tlaku (průměrný krevní tlak nižší než 97 mmHg). Při porovnání diuretik s ACEI byl v pětileté prospektivní studii zjištěn významně nižší pokles GF a významně vyšší pokles proteinurie/mikroalbuminurie při podávání ACEI .
V letech 2006–2009 proběhla randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná mezinárodní studie (HALT PKD), která srovnávala kombinaci ACEI (lisinopril) s ARB (telmisartan) vs. ACEI s placebem.(3) Byl hodnocen vliv dalšího snížení krevního tlaku (cílová hodnota je 95–110/65–75) po 4–8 letech sledování u 558 pacientů s eGFR > 60 ml/min/1,76 m2. Bylo randomizováno 284 pacientů do skupiny se standardní kontrolou krevního tlaku (140 pacientů užívalo lisinopril + telmisartan, 144 pacientů

lisinopril + placebo), 274 pacientů do skupiny se striktní kontrolou krevního tlaku (133 pacientů užívalo lisinopril + telmisartan, 141 pacientů lisinopril + placebo). TK si pacienti měřili v domácích podmínkách. U skupiny se striktní kontrolou TK si pacienti častěji stěžovali na vertigo a mírnou bolest hlavy. Výskyt závažných nežádoucích účinků (jako hyperkalémie, akutního renálního selhání, úmrtí) se ve skupinách nelišil. Po pěti letech studie byl v průměru objem ledvin ve skupině se striktně kontrolovaným TK 1636 ml (1489–1782 ml) a ve skupině se standardní kontrolou TK 1788 ml (1639–1938 ml). Roční procentuální nárůst objemu ledvin byl 5,6 % u striktní kontroly TK ve srovnání s 6,6 % u standardní kontroly TK (p = 0,006). Nebyl rozdíl, zda pacienti užívali lisinopril + telmisartan nebo lisinopril + placebo. Největší byl vliv striktní kontroly TK u mužů mladších 30 let, s objemem ledvin nad 75. percentil věkové skupiny. Celkové změny v eGFR mezi skupinami nebyly statisticky významně odlišné. Duální blokáda RAAS je u PCHLAD pacientů v CKD1 a 2 bezpečná, ale neovlivňuje nárůst objemu polycystických ledvin, ani pokles eGFR. Striktní kontrola TK (do 110/70 mmHg) je u těchto pacientů bezpečná, vede ke zpomalení nárůstu objemu polycystických ledvin a ke zlepšení rizikových faktorů kardiovaskulární mortality (mikroalbuminurie, masy levé komory). Jednoznačně pozitivní vliv na pokles eGFR v pětileté studii prokázán nebyl.
ACEI jsou tedy u hypertenzních pacientů s PCHLAD lékem volby. ACEI je vhodné podávat již u dětí s hraničním krevním tlakem podle 24hodinové monitorace a glomerulární hyperfiltrací. Podávání ACEI je doporučováno dětem starším šesti let. Cílový krevní tlak je u pacientů s PCHLAD nyní doporučován do 110/70 mmHg v CKD1 a 2.
Obtížnější je doporučení, které další antihypertenzívum má být k ACEI přidáno, pokud není kontrola krevního tlaku při monoterapii ACEI dostatečná. Vzhledem k nepříznivým hemodynamickým účinkům dihydropyridinových antagonistů kalcia (zvyšují glomerulární tlak) doporučují někteří autoři betablokátory. Vzhledem k aktivaci sympatického nervového systému jsou do kombinace jistě vhodná i centrální antihypertenzíva ze skupiny agonistů imidazolinových receptorů. Diuretika jsou indikována zejména u pacientů se známkami volumové expanze, nejčastěji ale přítomné až ve fázi pokročilé CHRI.

Kauzální terapeutické možnosti

Probíhá řada klinických studií s léky, které by mohly zpomalit progresi cystogeneze, zvláště pokud jsou podávány již mladým pacientům s PCHLAD. V klinických studiích byly zkoušeny blokátory vazopresinových V2-receptorů (především tolvaptan) snižující sekreci cAMP do cyst, somatostatin inhibující také cAMP akumulaci a antiproliferativní preparáty typu sirolimu.

TOLVAPTAN

Vazopresin po vazbě na V2-receptory ve sběrných kanálcích a ve vzestupné části Henleovy kličky je silným aktivátorem cAMP sekrece. Tolvaptan blokuje V2-receptory pro vazopresin. Tolvaptan a jeho deriváty zpomalují cystogenezi u myších modelů. Myší modely autosomálně recesivní polycystózy, pokud mají mutované obě alely pro tvorbu vazopresinu, vůbec cysty nevyvinou. Ke zmenšení objemu polycystických ledvin dochází již za několik týdnů, což je dáno nižší sekrecí tekutiny do cyst (3–4% redukce objemu je patrna již za 1–3 týdny). Dále vede tolvaptan k inhibici proliferace buněk v cystách, a tím ke zpomalení poklesu glomerulární filtrace dochází až po delším čase. Již dříve proběhla tříletá studie s tolvaptanem u pacientů s PCHLAD.(4) V této studii došlo ve skupině léčené tolvaptanem k významnému poklesu nárůstu objemu polycystických ledvin a zpomalení poklesu GF. Této studie se však zúčastnilo pouze 63 pacientů s PCHLAD a jako kontrolní skupina byla použita skupina historických PCHLAD pacientů.
Následovala velká klinická studie s tolvaptanem na 1445 pacientech, ve věku 18–50 let, kteří měli PCHLAD a objem ledvin hodnocený MR více než 750 ml TEMPO 3 : 4.(5) Odhadovaná clearance kreatininu musela být nad 60 ml/min. Nábor pacientů probíhal v letech 2007–2009 ve 129 různých centrech po celém světě. Pacienti byli náhodně randomizováni k tolvaptanu nebo placebu v poměru 2 : 1 (961 pacientů na tolvaptanu, 484 pacientů na placebu). Tolvaptan užívali 2krát denně v postupně rostoucích dávkách (po týdnu) podle tolerance (ráno 45–90 mg, odpoledne 15–30 mg). Nejvyšší dávku dle tolerance pak užívali 36 měsíců. MR ledvin byla provedena na začátku, a poté á 12 měsíců. Jako primární cíl bylo stanovení změn objemu ledvin, jako sekundární cíle se hodnotily renální funkce, výskyt bolestí beder, hypertenze, albuminurie. Studii dokončilo 1157 pacientů, 77 % pacientů na tolvaptanu a 86,2 % pacientů na placebu, 120 mg tolvaptanu užívalo 55 % pacientů, 21 % užívalo 90 mg a 24 % 60 mg. U pacientů došlo k významnému zpomalení nárůstu objemu polycystických ledvin (2,8 % na tolvaptanu vs. 5,5 % na placebu) a zpomalení poklesu glomerulární filtrace (-2,72 ml/min/1,73 m2/rok vs. -3,7 ml/min/1,73 m2/rok u kontrol). Největší efekt byl zjištěn po prvním roce užívání tolvaptanu. Dále u pacientů líčených tolvaptanem se významně méně často vyskytovaly komplikace vázané na výskyt PCHLAD (tj. bolesti v bedrech, hematurie, infekce, nefrolitiáza). Vliv na hypertenzi a albuminurii zjištěn nebyl. Výskyt nežádoucích účinků byl obdobný v obou větvích (97,9 % na tolvaptanu a 97,1 % na placebu). Pacienti léčení tolvaptanem si častěji stěžovali na žízeň, polyurii, nykturii a polydypsii (u 4 % pacientů se vyskytla hypernatrémie nad 150 mmol/l). U několika pacientů na tolvaptanu došlo ke zvýšení jaterních testů (u 4,9 % vzestup ALT více než 2,5krát) a k významné hyperurikémii (dna u 2,9 % na tolvaptanu vs. 1,4 % na placebu).
Nejvíce z terapie profitovali muži do 35 let s velkým objemem ledvin (nad 1000 ml hodnoceno magnetickou rezonancí) a pacienti, u kterých došlo k výraznému poklesu osmolality moči po nasazení tolvaptanu. Tento lék zatím čeká na schválení pravděpodobně u vybrané skupiny pacientů s PCHLAD v Evropě, které by mělo proběhnout do konce roku 2015. V USA tento lék zatím schválen nebyl, probíhá studie na dalších pacientech i na pacientech s již přítomnou střední a pokročilou renální insuficiencí. U pacientů s renální insuficiencí se předpokládá, že nedojde k tak velké polyurii jako u pacientů s normální renální funkcí. Dále probíhá sledování jaterních funkcí u pacientů dlouhodobě užívajících tolvaptan. V Japonsku již byl tolvaptan v indikaci léčby polycystózy ledvin schválen k použití. Tento lék nepůsobí na jaterní polycystózu, protože zde nejsou V2-receptory.

DERIVÁTY SOMATOSTATINU

Dále proběhly menší studie s oktreotidem a lantreotidem. Jedná se o metabolicky stabilní analoga somatostatinu, které inhibují po vazbě na SSTR2-receptory expanzi cyst nejen v ledvinách, ale i v játrech. První studie s oktreotidem trvala šest měsíců, druhá dva roky.(6, 7) Až 40 mg oktreotidu bylo aplikováno intramuskulárně jedenkrát za 28 dnů. Dále u pacientů s polycystickou chorobou jater proběhla šestiměsíční studie s dalším derivátem somatostatinu, s lanreotidem. U pacientů došlo ke zmenšení objemu cyst v játrech i ledvinách, v průměru došlo k redukci objemu jater o 4–8 %. Při tomto krátkém sledování však nedošlo ke zpomalení poklesu GF. Počáteční studie byly zaměřeny především na sledování změn objemu jater. Největší zmenšení objemu polycystických jater bylo pozorováno po 1. roce sledování, ve 2. roce sledování již nebyl rozdíl oproti placebu statisticky významný. Při následném srovnání studií byl popsán nejvýznamnější efekt oktreotidu u mladších žen (pod 48 let) ve srovnání se staršími ženami s polycystózou jater (8 % redukce objemu jater vs. 4,1 %).(8) Koncem minulého roku byly publikovány výsledky italské studie ALADIN s oktreotidem, která byla primárně zaměřená na sledování objemu a funkce polycystických ledvin.(9) Funkce ledvin byla měřena dynamickou scintigrafií. Studie proběhla v Itálii na 79 pacientech. K významnému zpomalení nárůstu objemu polycystických ledvin došlo po 1. roce sledování – třikrát pomalejší nárůst objemu v aktivní větvi oproti placebu (46,2 ml vs. 143,7 ml). I po třech letech byl nárůst objemu ledvin v aktivní větvi poloviční oproti placebu, i když rozdíl nebyl statisticky významný (220 ml versus 454 ml). Při sledování GF došlo u pacientů na oktreotidu k 50% zpomalení poklesu GF ve srovnání s pacienty na placebu po třech letech (2,28 vs. 4,32 ml/min/1,73 m2/rok). Naopak po 1. roce byl pokles GF větší u pacientů užívajících oktreotid, což je možné vysvětlit poklesem malfunkční hyperfiltrace ve zbylých přetížených glomerulech. Pravidelně musí být sledovány protrombinový čas, glykémie, kalium – hlavně u pacientů s pokročilou renální insuficiencí – a možný rozvoj cholecystolitiázy. Nyní je tato léčba doporučována u symptomatických pacientů s těžkou formou jaterní polycystózy (objem jater dle MR většinou nad 4000 ml). Z nežádoucích účinků se mohou projevit nauzea, zvracení, průjem, hypoglykémie. Nyní probíhá rozsáhlejší studie s deriváty oktreotidu.
Další derivát somatostatinu pasireotid působí na SSTR2- i SSTR1receptory. Zatím na myších modelech snižuje proliferaci buněk a cAMP koncentraci významně více než oktreotid.

SIROLIMUS A EVEROLIMUS

Sirolimus je lék s antiproliferativním působením blokující mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR je aktivován i v renálních epiteliálních buňkách s mutovanými PKD geny, a tím může přispívat k proliferaci tubulárních buněk a expanzi cyst. Sirolimus snižuje objem cyst u zvířecích modelů s PCHLAD. Byl popsán vliv sirolimu na zmenšení objemu cystických ledvin u PCHLAD pacientů po transplantaci štěpu a ještě výraznější efekt na zmenšení objemu cystických jater. Čtyři dokončené studie se sirolimem a jedna studie s everolimem však nevedly k předpokládanému zpomalení poklesu GF. Navíc byly spojeny s častými nežádoucími účinky (mukozitida, akné, průjem, otoky, hyperlipidémie) a s nárůstem proteinurie. Studie s everolimem sice vedla ke zpomalení nárůstu objemu polycystických ledvin, byla však spojena s rychlejším poklesem odhadované GF ve srovnání s placebem.
V poslední studii se sirolimem byly nižší koncentrace léku spojeny nejen s nižším počtem nežádoucích účinků, ale i s pomalejším poklesem renálních funkcí.(10) GF byla měřena scintigraficky. Koncentrace rapamycinu 2–5 ng/ml byly spojeny s poklesem glomerulární filtrace 7,75 ml/min/1,73 m2 za rok, zatímco na placebu byl pokles 11,2 ± 9,1 ml/min/1,73 m2. Změny v objemu ledvin zjištěny nebyly. Vzhledem k výsledkům této studie a opakovanému zjištění, že není možné použít odhadovanou GF, budou i se sirolimem probíhat další studie.
U jaterní polycystózy byla zkoušena i kombinovaná terapie everolimus a oktreotid, která však nevedla k významnějšímu zmenšení objemu polycystických jater ve srovnání s monoterapií. Na buněčných modelech byly podávány sirolimus a metformin současně, což umožnilo působení sirolimu na inhibici mTOR aktivaci již při nízkých dávkách sirolimu. Dále byla zahájena studie s pulsním podáváním sirolimu, 3 mg jednou týdně. Při kontinuálním podávání sirolimu docházi totiž ke ztrátě jeho antiproliferačního efektu.

STATINY

Statiny zlepšují endoteliální dysfunkci, která je přítomna u pacientů s PCHLAD. Renoprotektivní účinek statinů je pravděpodobně zprostředkován inhibicí G-proteinů.
U 110 dětí a dospělých do 22 let proběhla studie s pravastatinem.(11) Pacienti s vyšším krevním tlakem podle 24hodinového sledování současně užívali lisinopril. Byly hodnoceny renální funkce, mikroalbuminurie, objem polycystických ledvin byl zjišťován MR. Dále bylo prováděno echokardiografické sledování na začátku studie, za 18 měsíců a po třech letech. Po třech letech byl prokázán statisticky významný vliv na objem ledvin (nárůst objemu o 20 % byl významně častější u pacientů na placebu). Nárůst masy levé komory a mikroalbuminurie byly ovlivněny statisticky nevýznamně. Studii dokončilo 83 % pacientů, tři pacientky otěhotněly. U žádného pacienta nebyly zjištěny klinicky ani laboratorně významné nežádoucí účinky (vzestup jaterních testů, kreatinkinázy).
Pokud pacienti s PCHLAD statin dobře tolerují, je určitě vhodné začít s jeho podáváním již u mladých pacientů, ev. i u dětí. Určitě budou následovat další studie se statiny.

DALŠÍ PREPARÁTY

Dále nyní probíhají klinické studie s bosutinibem (inhibitor src kinázy, která je součástí signalizace EGF (epidermal growth factor) receptoru), dalším proteinkinázovým inhibitorem KD019, triptolidem, spironolaktonem (antifibrotický a natriuretický efekt) a modifikacemi tolvaptanu. Triptolid je malá molekula s protizánětlivými a protinádorovými účinky. Jedná se vlastně o aktivní diterpen (v tradiční čínské medicině Lei Gong Teng). Aktivátor AMP (adenozinmonofosfát) aktivované kinázy metformin používaný v léčbě u diabetes mellitus bude testován i u pacientů s PCHLAD. U zvířat byly nadějně testovány i PPAR agonisté (agonisté receptorů pro proliferátoy peroxisomů) užívané v léčbě diabetes mellitus 2. typu. Probíhá i studie s radiofrekvenční ablací a jejím vlivem na renální funkce u polycystických ledvin.

Závěr

Co bychom tedy doporučili našim pacientům s PCHLAD? Pacienti by se měli vyhnout situacím, kde může dojít k úrazu břicha, měli by se snažit dodržovat zásady zdravého životního stylu, omezit příjem soli. Krevní tlak by měl být do 125/75 mmHg, u pacientů s normální renální funkcí i nižší (ideální do 110/70 mmHg). Preferovanými antihypertenzívy jsou ACEI (event. s ARB). Doporučovaný příjem tekutin (nejlépe voda) je okolo 3–4 litrů denně, pacienti by měli omezit příjem tekutin s kofeinem a theinem. Měli bychom zvážit časné nasazení statinů.
Velmi nadějně vypadá preparát tolvaptan, zvláště u rizikových pacientů s PCHLAD. V některých evropských zemích bude pravděpodobně schválen v indikaci léčby PCHLAD již tento rok. U nás bude určitě dlouho limitací jeho používání vysoká cena. Deriváty somatostatinu jsou velmi dobře tolerovány, ale určitě před jejich nasazením do praxe jsou nutné ještě rozsáhlejší studie.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracovala v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura:

1. HIGASHIHARA, E., NUTAHARA, K., TANBO, M., et al. Does increased water intake prevent disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease? Nephrol Dial Transplant, 2014, 29, p. 1710–1719.
2. VENDRAMINI, LC., NISHIURA, JL., BAXMANN, AC., et al. Caffeine intake by patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Braz J Med Biol Res, 2012, 45, p. 834–840.
3. SCHRIER, RW., ABEBE, KZ., PERRONE, RD., TORRES, VE., BRAUN, WE., STEINMAN, TI., WINKLHOFER, FT., BROSNAHAN, G., CZARNECKI, PG., HOGAN, MC., MISKULIN, DC., RAHBARI-OSKOUI, FF., GRANTHAM, JJ., HARRIS, PC., FLESSNER, MF., BAE, KT., MOORE, CG., CHAPMAN, AB.; HALT-PKD trial Investigators. Blood pressure in early autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med, 2014, 371, p. 2255–2266.
4. HIGASHIHARA, E., TORRES, VE., CHAPMAN, AB., et al. Tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: three years experience. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6, p. 2499–2507.
5. TORRES, VE., CHAPMAN, AB., DEVUYST, O., et al. TEMPO 3:4 Trial Investigators. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med, 2012, 367, p. 2407–2418.
6. RUGGENENTI, P., REMUZZI, A., ONDEI, P., et al. Safety and efficacy of long-acting somatostatin treatment in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int, 2005, 68, p. 206–216.
7. HOGAN, CM., MASYUK, TV., PAGE, L., et al. Somatostatin analog therapy for severe polycystic liver disease: results after 2 years. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27, p. 3532–3539.
8. GEVERS, TJ., INTHOUT, J., CAROLI, A., et al. Young women with polycystic liver disease respond best to somatostatin analogues: a pooled analysis of individual patient data. Gastroenterology, 2013, 145, p. 357–365.
9. CAROLI, A., PERICO, N., PERNA, A., et al. Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, 2013, 382, p. 1485–1495.
10. BRAUN, WE., SCHOLD, JD., STEPHANY, B., et al. Low-dose rapamycin effects in autosomal dominant polycystic kidney disease: an open-label randomized controlled pilot study. Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9, p. 881–888.
11. CADNAPAPHORNCHAI, MA., GEORGE, DM., MCFANN, K., et al. Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9, p. 889–896.

e-mail: JReiterova@seznam.cz

O autorovi| Doc. MUDr. Jana Reiterová, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

Obr. Hlavní buňka sběracího kanálku a funkce polycystinů – dysregulace mezi tvorbou cAMP a Ca2+ vede k zvýšené proliferaci buněk, sekreci tekutiny do cyst, poruše adherence buněk k bazální membráně a porušené tubulogenezi SST – somatostatin, PKA – proteinkináza A, PC1 – polycystin 1, PC2 – polycystin 2, AQP – akvaporin, ER – endoplazmatické retikulum Převzato z Harris, PC., Torres, VE. J Clin Invest 2014.

Ohodnoťte tento článek!