Terapie osteoporózy bisfosfonáty

Existuje řada nezodpovězených otázek ohledně účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé antiporotické terapie bisfosfonáty, jakož i ohledně účinku a rizik jejího vysazení. Bisfosfonáty jsou účinné inhibitory kostní resorpce, jejich užívání zvyšuje kostní denzitu v oblasti bederní páteře i proximálního femuru a redukuje riziko osteoporotických fraktur, což bylo opakovaně prokázáno v registračních studiích, které vyhodnocovaly většinou 2–4leté podávání.

Souhrn

Bylo rovněž zjištěno, že vysazení bisfosfonátů zvyšuje kostní resorpci a snižuje kostní denzitu tak, že riziko zlomenin je sníženo během prvního roku přerušení pouze u pacientů s vysokou compliance. Potenciální rizika dlouhodobé terapie bisfosfonáty lze vidět v jejich silném antiresorpčním účinku, který může být spojený se zhoršením kostní struktury, s atypickými zlomeninami či osteonekrózou čelisti. Tyto dosud nepříliš známé jevy je však třeba studovat v kontextu benefitu léčby, který spočívá v prevenci zlomenin a udržení kostní hmoty. Dlouhodobá terapie je zvažována individuálně podle hodnocení rizika zlomeniny. Současná úroveň znalostí ukazuje, že dlouhodobý pozitivní účinek léčby bisfosfonáty převažuje nad jejími riziky i nad rizikem spojeným s ukončením léčby.

Summary

Horák, P., Skácelová, M. Treatment of osteoporosis with bisphosphonates

There are many unanswered questions regarding the efficacy and safety of long-term anti-porotic therapy in the same row with the effects or risks associated with the discontinuation of treatment. Bisphosphonates are potent inhibitors of bone resorption, their prolonged use increases bone mineral density in the lumbar spine and hip and reduces the risk of osteoporotic fractures, which was proved in registration studies lasting usually 3–5 years. Discontinuation of bisphosphonates increases bone resorption and decreased bone mineral density, the risk of fractures stays reduced maybe for one year in high compliant users only. The potential risk of long-term bisphosphonates therapy could be seen in their potent antiresorptive effect, which might be associated with deterioration of physiological structure of the bone, with atypical fractures and jaw necrosis. These up to now not very well understood events should be studied in the context of beneficial effect of drugs in prevention of fractures and maintaining the bone mass. Long-term therapy should be individually considered according to fracture risk assessment. The current level of knowledge shows, that long term therapy benefit outweighs its risk and risk associated with the therapy discontinuation.

Postmenopauzální osteoporóza spojená s nárůstem rizika osteoporotických fraktur se stává významným zdravotním i sociálním problémem. Morbidita a mortalita pacientů s osteoporotickými zlomeninami, jakož i vysoké náklady na jejich léčbu určovaly potřebu zavedení účinných postupů do terapie osteoporózy. V posledních desetiletích jsme byli svědky zavedení řady nových léků do léčby této nemoci, které jsou schopny různým mechanismem účinku potlačit kostní resorpci či posílit formaci, a tak zasáhnout do kostního metabolismu. Indikace antiporotické léčby se odvíjí od určení absolutního rizika zlomenin,(1) které bere v potaz vyhodnocení vybraných rizikových faktorů i kostní denzity. Víme tedy, proč osteoporózu léčit, víme také koho léčit a je známo, jaká léčiva máme použít – vždyť většina léků byla podrobně studována v randomizovaných, dvojitě slepých a placebem kontrolovaných klinických studiích.(2) Stále častěji jsme však konfrontováni na jedné straně s otázkou, jak dlouho je potřeba pacienty s osteoporózou léčit, jak dlouho je léčba potřebná, účinná a bezpečná; na straně druhé pak s otázkou, zda ukončení léčby zvyšuje fragilitu kosti a riziko fraktury. Na příkladu dnes nejčastěji u osteoporózy předepisovaných medikamentů, bisfosfonátů, se pokusíme tuto problematiku zmapovat.

Bisfosfonáty představují skupinu léků, která má již řadu let pevné postavení v léčbě postmenopauzální osteoporózy. Jsou to analoga pyrofosfátu (P-O-P), která se používají mimo oblast osteoporózy také v léčbě závažných kostních chorob spojených se zvýšenou kostní resorpcí a se ztrátou kostní hmoty, jakou jsou kostní metastázy, kostní postižení u mnohočetného myelomu či Pagetova choroba. Mají podobné vlastnosti zejména z hlediska farmakokinetiky. Inhibují kostní resorpci prostřednictvím svého účinku na osteoklasty a jejich prekurzory. Pevně se váží na kostní hydroxyapatit pomocí struktury, zvané pro její vysokou afinitu k hydroxyapatitu „kostní háček“, a v kostech se rovněž dlouhodobě akumulují. Na základě molekulárního mechanismu působení a chemické struktury, lze bisfosfonáty dělit do dvou skupin: aminobisfosfonáty obsahující v molekule dusík a bisfosfonáty dusík neobsahující. Aminobisfosfonáty inhibují intracelulární mevalonátovou cestu syntézy cholesterolu prostřednictvím blokace enzymu farnesyldisfosfátsyntázy,(3) zasahují do izoprenylace proteinů, což vede v konečném důsledku k zániku aktivní zóny osteoklastu, anglicky zvané „ruffled border“, a k inaktivaci a apoptóze této buňky. Bisfosfonáty neobsahující molekulu dusíku pak působí prostřednictvím cytotoxických metabolitů ATP analog. Velmi potentní aminobisfosfonáty třetí generace (kyselina zoledronová) stimulují rovněž tvorbu analoga ATP ApppI,(4) který inhibuje mitochondriální ADP/ATP translokázu a způsobuje apoptózu osteoklastů. Aminobisfosfonáty třetí generace mohou zřejmě působit jak prostřednictvím inhibice mevalonátové cesty, tak blokádou mitochondriální ADP/ATP translokázy, čímž se na apoptóze osteoklastů podílejí oba mechanismy.(4)

Dlouhodobá účinnost bisfosfonátů

Registrační studie bisfosfonátů zahrnovaly období 2–4 roků léčby kontrolované placebem. Tyto studie poskytují většinu údajů o účinnosti léčby ve snižování rizika fraktur. Extenze, které navazovaly na studie III. fáze, však bohužel postrádají dostatečnou statistickou sílu prokázat přetrvávající účinnost ve snižování incidence fraktur. Ukazují spíše na změny kostní denzity, ovlivnění biochemických parametrů kostního obratu a údaje o dlouhodobé bezpečnosti (Tab. 1, 2). Alendronát snižuje podle výsledků základních registračních placebem kontrolovaných studií (FIT1, FIT2) v trvání 3 a 4 roky riziko vertebrálních fraktur o 44–47 %, zlomenin proximálního femuru o 51 % a riziko fraktur distálního předloktí o 48 %.(5, 6, 7) Tříletá léčba alendronátem v dávce 10 mg denně vede k nárůstu BMD o 8,8 % v oblasti bederní páteře a o 5,9 % v oblasti proximálního femuru.(8) Alendronát snižuje hladinu ukazatelů kostní resorpce o 50–80 %.(9) Do extenzních studií vstupovalo 994 žen, 350 žen bylo sledováno 7 let(10) a 247 10 let.(11)

Tab. 1 Charakteristika údajů o bisfosfonátech používaných v léčbě postmenopauzální osteoporózy z pohledu délky registračních studií,
jejich extenzí, vlivu dlouhodobé léčby na kostní denzitu a na incidence

Tab. 2 Charakteristika údajů o bisfosfonátech používaných v léčbě postmenopauzální osteoporózy z pohledu reakce kostní denzity,
kostních ukazatelů obratu a incidence zlomenin na ukončení léčby

Pacientky užívaly 10 či 5 mg alendronátu denně, popřípadě 20 mg denně, následované 5 mg a pak 4 lety podávání placeba. Studie hodnotily primárně kostní denzitu, která se v oblasti bederní páteře kontinuálně zvyšuje (+13,7 % po 10 letech při podávání 10 mg denně), zatímco v oblasti proximálního femuru dosahuje po 3 letech určitého plateau. Bioindikátory kostního obratu zůstávají dlouhodobě potlačeny.(9, 11) Fracture Intervention Trial (FIT) následovala 5letá extenze (studie FLEX), do které bylo zahrnuto 1099 žen sledovaných v průměru 8,6 roku.(12) Většina žen užívala v průměru 1,9 roku (1–3 roky) nezaslepený alendronát bez ohledu na to, zda byly původně v alendronátové či aktivní skupině. Následovala randomizovaná, dvojitě slepá extenze srovnávající dvě skupiny, z nichž první pokračovala v léčbě alendronátem, ve druhé skupině byla léčba ukončena. V soustavně léčené skupině byl patrný pozitivní efekt na BMD, riziko morfometricky hodnocených vertebrálních ani nevertebrálních zlomenin nebylo ve skupině léčené 5 let s následnou přestávkou zvýšené, riziko klinicky manifestních vertebrálních zlomenin bylo sníženo v soustavně léčené skupině.(13)

Je třeba ale upozornit na omezenou výpovědní hodnotu této studie, byly zařazeny rovněž pacientky s osteopenií, řada nemocných studii nedokončila, což významně oslabuje její statistickou sílu.(13, 14) Risedronát v dávce 5 mg denně snížil v obou větvích tříleté registrační studie VERT-NA a VERT-MN (Vetebral Efficacy with Risedronate Therapy) riziko nových zlomenin obratlů o 61–65 % po prvním roce, tříleté riziko bylo snížené o 41–49 %. Riziko nevertebrálních zlomenin bylo sníženo o 39 % v jedné větvi, ve druhé nedosáhlo statistické významnosti. Studie HIP zaměřená na hodnocení rizika fraktur proximálního femuru prokázala 40% snížení jejich incidence ve skupině žen s těžkou osteoporózou v oblasti proximálního femuru ve věku 70–79 let po 2 letech léčby. Risedronát v těchto studiích rovněž zvyšoval kostní denzitu v bederní páteři o 5,4–5,9 %, u krčku femuru o 1,6–3,1 % a u trochanteru o 3,3–6,4 %.(15, 16, 17) Mezinárodní větev studie VERT (VERT-MN) následovala dvojitě slepá extenze, kdy bylo 260 žen randomizováno k podávání placeba či 5 mg risedronátu denně po další 2 roky.(18)

Na konci pětiletého období bylo všem účastnicím studie nabídnuto dvouleté otevřené podávání risedronátu. Sedmiletou účast ve studii dokončilo celkem 164 žen.
Na konci 2leté extenze (po 5 letech účasti ve studii) byla incidence vertebrálních zlomenin o 59 % nižší ve skupině léčené risedronátem proti placebu, pětiletá redukce rizika nevertebrálních zlomenin byla sice 41 %, což však nedosáhlo kvůli již redukovaným počtům zúčastněných nemocných statistické významnosti. V 6. a 7. roce trvání studie byla incidence vertebrálních fraktur 3,8 %, což se statisticky neliší od incidence v 1.–3., resp. 4. a 5. roce sledování. Počty nevertebrálních zlomenin byly nízké a srovnatelné s incidencí v letech 0–3.(19) Po 5 letech se BMD zvýšilo o 9,3 % u páteře a o 2,2 % u krčku femuru proti úvodu (v placebové větvi se BMD navýšilo o 2 % u L páteře a snížilo o 2 % u krčku femuru, p < 0,05).(19) Po 7 letech činil nárůst BMD 11,5 % u L páteře proti navýšení o 6,1 % u nemocných, kterým bylo 5 let podáváno placebo s následnou 2letou terapií risedronátem. Denzitometrie proximálního femuru při hodnocení po 7 letech nezjistila další významné zvýšení BMD.(19) Ibandronát v dávce 2,5 mg denně po třech letech podávání snižuje riziko vertebrální zlomeniny o 62 %.(20, 21)

Údaje o účinku ibandronátu na riziko zlomenin proximálního femuru chybí vzhledem k poměrně nízkému průměrnému věku účastnic studie (69 let), kdy ještě není riziko těchto fraktur podstatně zvýšeno. Posthoc analýza studie BONE prokázala významnou redukci rizika nevertebrálních zlomenin v podskupině vysoce rizikových nemocných s T < -3,0 SD v krčku stehenní kosti. Ve studii byl rovněž prokázán signifikantní nárůst BMD indexu v oblasti L páteře (+6,5 %, resp. +5,7 % pro intermitentní podávání) i proximálního femuru (+3,4 %, +2,9 % pro intermitentní podávání) proti placebu.(21) Vyšší dávky ibandronátu (150 mg měsíčně perorálně či 3 mg 1krát/3 měsíce i. v.) signifikantně snižují riziko nevertebrálních zlomenin podle metaanalýzy osmi randomizovaných studií.(22) Dvouletá studie DIVA s cílem hodnocení non-inferiority intravenózně podaného ibandronátu vzhledem k perorálnímu dennímu (2,5 mg) podávání prokázala signifikantně vyšší nárůst BMD u L páteře i kyčle u pacientek léčených intravenózním ibandronátem v dávkách 2 mg (po dvou měsících) i 3 mg (po třech měsících).(23, 24)

Pacientky, které dokončily dvouleté studie DIVA a MOBILE (non-inferiorní studie), mohly vstoupit do částečně randomizovaných, dvojitě slepých(25) i otevřených tříletých extenzí těchto studií(26) s perspektivou dalšího prodloužení sledování. Nemocní užívající 150 či 100 mg ibandronátu měsíčně nebo 3 mg za tři měsíce i. v. či 2 mg co 2 měsíce i. v. v původních studiích pokračují ve stejném dávkovacím schématu dále. Pacienti užívající ve studii MOBILE jiné dávky ibandronátu (2,5 mg denně či 50 mg + 50 mg ve dvou následujících dnech měsíčně) byli znovu randomizováni k užívání 100 či 150 mg měsíčně, pacientky ze studie DIVA užívající 2,5 mg ibandronátu denně byly rerandomizovány k užívání buď 3 mg 1krát za tři měsíce, či 2 mg 1krát za dva měsíce i. v. V případě perorálně dávkovaného ibandronátu se BMD L páteře dále zvyšovala po dalším roce trvání studie (1,5 a 1,1% ve 150- a 100mg větvích) při porovnání s výsledky po 2 letech. V posthoc analýze bylo 3leté zvýšení BMD L páteře signifikantní v obou dávkovacích režimech (7,6 %; p < 0,0001 vs. počátek, či 6,4 %; p
< 0,0001 vs. počátek studie). Obě skupiny dosáhly také nárůstu denzity v oblasti celkového proximálního femuru při srovnání s počátkem (3,4 %, 100 mg; 4,1 %, 150 mg; p
< 0,0001). Sérový C-telopeptid kolagenu-1 (CTX) byl významně snížený po celou dobu trvání studie a pohyboval se v premenopauzálním rozmezí hodnot.

Základní tříleté registrační studie kyseliny zoledronové – studie HORIZON PFT (Pivotal Fracture Trial) a HORIZON RFT (Recurrent Fracture Trial) – prokázaly 70% redukci rizika vertebrálních, 25% snížení rizika nevertebrálních zlomenin a 41% snížení rizika zlomenin proximálního femuru a snížení rizika dalších zlomenin po fraktuře krčku femuru.(27, 28) Podání tohoto léku také podle výsledků ze studie HORIZON RFT snižuje riziko úmrtí u nemocných po fraktuře krčku femuru o 28 % oproti placebu po třech letech podávání. S klinickým nálezem korelovala i zjištěná hodnota kostní denzity: ve skupině léčené zoledronátem došlo v oblasti celé kyčle po 3 letech k navýšení o 5,5 % (o 3,6 % v krčku femuru) oproti výchozím hodnotám, zatímco u placeba byl zaznamenán pokles o 0,9 % (stejně tak v krčku femuru) oproti stavu před léčbou. Srovnání rozdílů ve změně BMD mezi zoledronovou a placebovou skupinou ukázalo signifikantní změny v lokalitách (p < 0,001).

Efekt ukončení terapie bisfosfonáty na kostní denzitu a na bioindikátory kostního obratu

Při podávání placeba po dobu 2–5 let po ukončení léčby alendronátem ve studii FLEX zůstávala kostní denzita v oblasti L páteře stabilní (+8,9 % po 2 letech a +9,8 % po 5 letech podávání placeba oproti hodnotám při vstupu do studie FIT). V oblasti proximálního femuru však došlo k signifikantnímu poklesu BMD proti hodnotám při ukončení léčby alendronátem, hodnoty však byly stále signifikantně vyšší proti době před zahájením léčby. Po roce účasti v placebovém rameni dochází také k elevaci léčbou potlačených ukazatelů kostního obratu (močová hladina NTX a kostní alkalická fosfatáza), ačkoliv i zde se vyskytují hodnoty významně nižší než před vstupem do studie FIT.(11, 12) Ukončení léčby risedronátem po dvou letech léčby ve skupině mladších postmenopauzálních žen (51–52 let) vede k poměrně rychlému poklesu BMD (-3,7 %) během jednoho roku, srovnatelnému s poklesem v placebové skupině v počátečním studie.(29) Na konci této tříleté studie bylo BMD u bederní páteře žen, které dva roky užívaly risedronát a rok placebo, vyšší než ve skupině exponované placebu 3 roky, ale proti počátku studie pokleslo (-2,3 % ± 0,8 % vs. 5,6 % ± 1 %) (p < 0,05).

Podobný trend je patrný rovněž v oblasti proximálního femuru. Pokles BMD po ukončení léčby risedronátem odpovídá velmi rychlému návratu ukazatelů osteoresorpce i formace k normě (močový deoxypyridinolin a alkalická fosfatáza). Studie hodnotící změny kostní denzity a kostních markerů po vysazení roční perorální terapie ibandronátem vykázala lineární pokles BMD u L páteře i femuru asi o 2 % ročně podobný normálnímu průběhu poklesu kostní denzity v menopauze. Ukazatelé kostní resorpce v moči (CrossLaps) a celková alkalická fosfatáza se vracejí během roku k normě, zatímco hladiny osteokalcinu a specifické kostní alkalické fosfatázy byly ještě i po roce lehce suprimovány (o 10–25 %) u nemocných léčených vyššími dávkami ibandronátu.(30)

Nárůst BMD dosažený po 24 či 36 měsících terapie zoledronovou kyselinou i. v. (2, resp. 3 infúze) zůstával zachovaný po 60 měsících od zahájení a nelišil se signifikantně od nárůstu BMD po podání 5 infúzí. Ukazatele kostního obratu (CTX a specifická kostní alkalická fosfatáza) zůstávaly i po ukončení podávání léčiva snížené do oblasti premenopauzálního období s pomalým postupným trendem k nárůstu.(31) Výpovědní hodnota výsledků této studie může být negativně ovlivněna podáváním nižší dávky léku (4 mg i. v. ročně oproti 5 mg i. v.). Analogický obraz poskytuje menší studie účinnosti zoledronátu u osteoporózy při talasémii,(32) kdy byly podávány 4 mg i. v. co 6 měsíců či 4 mg i. v. co 3 měsíce po dobu jednoho roku, pak bylo podáváno placebo i. v. ve stejných intervalech po dobu dalšího roku a ve třetím roce znovu aktivní léčba či placebo. U nemocných s ročním podáváním aktivní látky dochází k nárůstu BMD i po 36 měsících od počátku studie, s čímž koresponduje přetrvávající redukce hladiny CTX i specifické kostní alkalické fosfatázy.

Efekt ukončení terapie bisfosfonáty na riziko fraktur

I při poklesu BMD a zvýšení kostního obratu měřeného kostními ukazateli zůstávalo riziko morfometricky zjištěných fraktur obratlových těl po vysazení risedronátu v prvním roce sníženo o 46 % proti skupině léčené alendronátem (RR 0,54; 95% CI, 0,34, 0,86, p = 0,009).(33) Kohortová studie založená na hodnocení velkého množství nemocných z registru zdravotních pojišťoven sledovala riziko zlomenin proximálního femuru po ukončení léčby bisfosfonáty (alendronát, risedronát) u 9,063 žen. U žen, které ukončily po dvou letech terapii bisfosfonáty, byla incidence těchto fraktur 8,43/1000 pacientoroků, u žen pokračujících v léčbě 4,67/1000 pacientoroků (p = 0,016). Adjustované riziko zlomeniny je během devadesáti dnů po ukončení léčby 1,2 (1,1–1,3) a po devadesáti dnech se dále zvyšuje. Nicméně riziko zlomenin kyčle není statisticky zvýšeno u žen, které vykazovaly po dva či tři roky vysokou compliance (nad 80 %) s léčbou. Jinými slovy, čím vyšší byla compliance s léčbou bisfosfonáty během dvou či tří let, tím nižší bylo riziko fraktury kyčle po jejím ukončení v průběhu prvního roku.(34) Chybí však zcela údaje o delším než ročním intervalu sledování incidence fraktur od ukončení terapie bisfosfonáty. Lze předpokládat, že riziko zlomenin sleduje trend naznačený denzitou a reakcí bioindikátorů kostního obratu a začne se zvyšovat.

Bezpečnost dlouhodobé léčby bisfosfonáty

Celková bezpečnost

Dlouhodobá léčba bisfosfonáty je všeobecně dobře tolerovaná. Incidence závažných vedlejších účinků léčby se s časem podání nezvyšuje. V extenzích klinických studií, kdy rozsáhlejšími údaji disponují alendronát i risedronát, vyplývá, že incidence gastrointestinálních vedlejších účinků či dalších reakcí je podobná placebové skupině(10, 12, 19, 29) a intenzita a frekvence postinfúzních reakcí akutní fáze po nitrožilně podávaných bisfosfonátech se snižuje. Závažnější otázky ohledně bezpečnosti se však paradoxně objevují v oblasti samotné kosti.

Bezpečnost pro kost

Farmakokinetika bisfosfonátů po vazbě na hydroxyapatit je charakterizovaná velmi dlouhým poločasem, který se však mezi jednotlivými preparáty liší. Ve zvířecích modelech je inhibice osteoresorpce indukovaná bisfosfonáty spojena s nárůstem kostní mineralizace normálními krystaly.(35, 36, 37) Nicméně poprvé v případě psů, kteří dostávali farmakologické dávky alendronátu, zachytily histologické studie vyšší incidenci mikrofraktur v oblasti žeber. Dlouhodobé potlačení kostního obratu vede v kostní tkáni k nárůstu denzity minerálu a homogenity, což napomáhá vzniku a šíření mikrofraktur. Kolagen je změněn produkty pokročilé neenzymatické glykosylace, což zvyšuje jeho tuhost.(38, 39) Je obtížné interpretovat tento nález, psí skelet se podstatně liší od lidského a klinický význam nálezu zůstává nejasný zejména z toho důvodu, že i přes přítomnost mikrofraktur zůstávala mechanická odolnost kostí zvýšená,(13, 40, 41) ovšem s důležitou výjimkou schopnosti kosti absorbovat energii bez prasknutí.

U lidí však léčba alendronátem vedla k zvýšené pevnosti v důsledku zlepšené kostní mineralizace také ve skupině 231 žen s osteoporózou léčených po 2–3 roky.(42) Trabekulární architektura zůstává také normální při roční terapii risedronátem u postmenopauzálních žen s osteopenií.(43) Párové biopsie v oblasti kyčelní kosti byly prováděny také u 19 nemocných ve studii VERT-NA a prokázaly zvýšenou mineralizaci kosti jak po třech, tak po pěti letech terapie risedronátem bez zvýšené incidence mikrofraktur.(44) Incidence mikrofraktur byla nízká a nelišila se od kontrol rovněž ve studii u 50 žen léčených perorálním alendronátem, risedronátem či intravenózním pamidronátem. Nálezy byly srovnávány s kadaverózními biopsiemi. Mikrofraktury se vůbec nevyskytly u 54 % léčených žen a u 58 % kontrol. Studie rovněž neprokázala vztah mezi incidencí mikrofraktur a délkou terapie bisfosfonáty či věkem zařazených nemocných.(44) Některé studie ale určité důkazy o zvýšení incidence mikrofraktur při léčbě bisfosfonáty přinášejí.(45)

Vztah mezi mikrofrakturami a klinickými zlomeninami je nejasný. Přítomnost mikrofraktur nelze vysvětlit zvýšenou mineralizací, jelikož ta dosahuje premenopauzální úrovně.(46) Odvina et al. popisuje přítomnost fraktur v nezvyklých lokalizacích (pánevní kosti, diafýza kosti stehenní, křížová kost, žebra) ve skupině 9 žen léčených 3–8 let alendronátem.(47) Kostní biopsie ukázala přítomnost významného snížení kostní formace pomocí labellingu tetracyklinem. Souvislost tohoto nálezu a terapie alendronátem je však nejasná, protože neexistuje longitudinální sledování těchto nemocných a klinické rysy osteoporózy se v této skupině devíti žen podstatně lišily. Je však třeba v této souvislosti zmínit rostoucí výskyt spontánních subtrochanterických zlomenin u osob mladších 75 let léčených bisfosfonáty po dobu delší 6 let,(48, 49, 50, 51) kde není vyloučen příčinný vztah. Byť jsou tyto nálezy velmi vzácné, je jim třeba věnovat pozornost.

Osteonekróza čelisti komplikující dlouhodobou terapii bisfosfonáty(52) se vyskytuje v naprosté většině případů při vysokodávkované intravenózně podávané terapii bisfosfonáty v léčbě kostního metastatického postižení či u mnohočetného myelomu. V pětileté extenzi studií s intravenózní zoledronovou kyselinu v léčbě postmenopauzální osteoporózy zaznamenána nebyla.(28) Rozsáhlá populační analýza, publikovaná v roce 2007(53) a hodnotící frekvenci osteonekrózy u nemocných léčených bisfosfonáty, nachází tuto komplikaci v 72 % ve spojitosti s malignitou a v 73 % s extrakcí zubu. Frekvence osteonekrózy čelisti u nemocných léčených pro postmenopauzální osteoporózu především týdenním alendronátem byla jeden případ na 2260 až 8470 (0,01–0,04 %) léčených pacientů. Po extrakci zubu se frekvence zvyšuje na jeden případ na 296 až 1130 léčených nemocných (0,09–0,34 %). Medián nástupu osteonekrózy čelisti byl v tomto sledování 12 měsíců pro zoledronát a 24 měsíců pro pamidronát a alendronát.(53) Na základě těchto dat se doporučuje provést sanaci chrupu před počátkostní kem dlouhodobé terapie bisfosfonáty k minimalizaci potřeby provádění extrakcí v průběhu léčby. V souvislosti s léčbou bisfosfonáty bylo popsáno také výjimečně zhoršení hojení zlomenin(47) či vznik osteosklerózy kosti;(54) jednalo se však o natolik vzácná pozorování, že je nebylo možno zachytit v klinických studiích.(2)

Závěr

Údaje prokazující účinnost bisfosfonátů v prevenci zlomeniny pokrývají období 2–4 let. Pro delší dobu podávání neexistuje dostatek údajů, které by snížené riziko prokazovaly zejména v nevertebrálních oblastech. V případě dlouhodobé terapie neexistují žádná přímá srovnání účinku jednotlivých bisfosfonátů. Údaje z dostupných studií nelze vzhledem k rozdílům v populacích pacientek i ve vstupních kritériích spolehlivě porovnávat, ačkoliv někteří autoři upozorňují například na soustavnější účinek ibandronátu v registračních studiích na snížení rizika vertebrálních zlomenin, než je tomu v případě alendronátu či risedronátu.(55) Na druhou stranu je však třeba zmínit fakt, že údaje o dlouhodobém vlivu ibandronátu na parametry kostního metabolismu vycházející z extenzí registračních studií zatím publikovány nebyly.

Při dlouhodobé terapii alendronátem či risedronátem narůstá kostní denzita bederní páteře rovnoměrně, zatímco v oblasti proximálního femuru dosahuje po třech letech určitého plateau.
Přerušení terapie bisfosfonáty vede k postupnému nárůstu kostní resorpce, rychlost nárůstu se liší podle jednotlivých typů preparátů. Přerušení terapie vede k poklesu kostní denzity, i zde se však situace liší mezi jednotlivými preparáty. Riziko zlomenin zůstává v průběhu prvního vysazení snížené, a to zejména u pacientek s vysokou compliance a těch, které dosáhly T skóre nad -2,5 SD.(56) Bezpečnost dlouhodobé terapie bisfosfonáty je poměrně dobrá – případy popisující výrazné snížení kostní formace vedoucí ke zhoršení mechanických vlastností kostí jsou spíše kazuistické, je jim však třeba věnovat pozornost. Vzácně jsou popsány v souvislosti s dlouhodobou léčbou bisfosfonáty fraktury neobvyklých lokalit skeletu, což je skutečnost povinně zmiňovaná v příbalových informacích v USA.(57) Jedná se zřejmě o vzácné jevy ve srovnání s velkými počty nemocných vystavených dlouhodobé terapii těmito přípravky, jakož fraktur, kterým je použitím bisfosfonátů zabráněno. Riziko osteonekrózy čelisti je v případě postmenopauzální osteoporózy poměrně nízké, avšak i zde je třeba při plánování dlouhodobé terapie bisfosfonáty doporučit sanaci chrupu.

Dlouhodobá terapie musí být zvažována individuálně na konci 3–5leté periody úvodní léčby při zvážení všech případných rizik a benefitů. Je třeba zvažovat fakt nárůstu absolutního i relativního rizika zlomeniny v závislosti na věku při dané denzitě, jak prokazují výsledky studie NORA,(58) a to i v případě hodnot osteopenických. Je třeba hodnotit nejen kostní denzitu, ale také stupeň suprese bioindikátorů kostního obratu. Ukazuje se, že u značné části pacientů přerušení antiporotické terapie představuje větší riziko než pokračování v léčbě.(2) Je však třeba zdůraznit, že zásadním předpokladem úspěšnosti i bezpečnosti dlouhodobé terapie bisfosfonáty je compliance pacienta nejen s vlastním léčebným režimem, ale také se substitucí vápníku a vitamínu D a ostatními doporučeními ohledně životosprávy a opatřeními ke snížení rizika pádu.


O autorovi: Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., MUDr. Martina Skácelová
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní nefrologická, revmatologická a endokrinologická klinika

e-mail: horakp@fnol.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Terapie osteoporózy bisfosfonáty
Ohodnoťte tento článek!
2 (40%) 1 hlas/ů