Trombofilní stavy v porodnictví

Na vzniku trombofilie se podílí vlivy dědičné nebo získané. Předchází vlastnímu procesu trombogeneze, který je pak vyvolán některým ze spouštěcích podnětů. V těhotenství trombofilie nezvyšuje pouze riziko vzniku žilní tromboembolické příhody, ale také riziko vzniku dalších chorobných stavů spojených s nitrocévní trombogenezí.

Summary

Kvasnicka, J. Thrombophiliac conditions in obstetrics

The occurrence of thrombophilia can be influenced by both genetic and acquired factors. It precedes the process of thrombogenesis itself, which is latter set in motion by one of the possible triggers. During pregnancy, thrombophilia does not only heighten the risk of venous thromboembolism, but also the risk of developing other conditions associated with deep vein thrombosis.

Trombofilí nazýváme stav zvýšené dispozice jedince ke vzniku trombózy.(1) Na jejím vzniku se podílí vlivy dědičné nebo získané. Předchází vlastnímu procesu trombogeneze, který je pak vyvolán některým ze spouštěcích podnětů – uvolněním tkáňového faktoru po poranění, zvýšenou vizkozitou krve při dehydrataci, zvýšenou hladinou estrogenů vedoucí k dilataci cév spojené se stázou krve a k těhotenské hyperkoagulaci, infekcí, letem > 4 h, nádorovým bujením aj. V těhotenství trombofilie nezvyšuje pouze riziko vzniku žilní tromboembolické příhody (TEN), ale zvyšuje také riziko vzniku dalších chorobných stavů spojených s nitrocévní trombogenezí, jako jsou preeklampsie, HELLP syndrom aj. Může být spojena i s poruchou placentace, s retardací plodu nebo s potraty.

Patogeneze

Podle vyvolávající příčiny dělíme klinicky významné těhotenské trombofilie na dědičné a získané.

Dědičné trombofilie

Dědičné trombofilie při zvýšené koncentraci koagulačních faktorů

Zvýšení hladiny FII protrombinu (>130 %) při mutaci genu FII 20210G > A (statistické vyjádření výše rizika TEN podle poměru šancí, angl. odds ratio, dále OR, je pro homozygoty 23,89; pro heterozygoty 6,8). Frekvence této dědičné trombofilie v ČR je 2,5 % heterozygotů bez rozdílů dle pohlaví.(2)

Dědičné trombofilie při porušené regulaci hemokoagulace

• Při nedostatku inhibitorů koagulace: deficit antitrombinu (<80 % aktivity, OR 4,76) nebo deficit proteinu C (<70 % aktivity, OR 4,69) a deficit proteinu S (<55 % hladiny, OR 3,19). Prevalence výskytu těchto trombofilních stavů je však v obyvatelstvu nízká, celkem se vyskytují jen asi v 1 %.
• Při mutace genu FV Leiden (1691G > A), která vede k rezistenci aktivovaného koagulačního faktoru V vůči účinku aktivovaného inhibitoru koagulace PC (homozygoti OR 34,4; heterozygoti OR 8,32). Frekvence heterozygotů s touto dědičnou mutací je v ČR 8,8 % a homozygotů 0,7 %, opět bez rozdílu dle pohlaví.(2)

Jiné dědičné trombofilie

Zařazeny sem jsou například dysfibrinogenémie.

Získané trombofilie

• Zvýšení koagulačních faktorů: FVIII, fibrinogenu, inhibitoru PAI-1 a snížení inhibitoru koagulace PS, které je fyziologické při postupně narůstající hladině estrogenů v II. a zejména III. trimestru, nebo vyvolané po podání gonadotropinů při asistované reprodukci.
• Autoimunitní proces s tvorbou protilátek vůči fosfolipidům – antifosfolipidový syndrom.

Laboratorní diagnostika trombofilií

Laboratorní vyšetření k zjištění trombofilie(3, 4) je doporučeno indikovat pouze selektivně: a) u žen po opakovaných 3 potratech v I. trimestru gravidity nebo u každé ztráty plodu po tomto období gravidity; b) u těhotných žen: s pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézou prodělané TEN, nebo s těmito komplikacemi v graviditě: při těžkých formách preeklampsie, retardaci plodu (IUGR) nebo po abrupci placenty. K laboratornímu průkazu těhotenské trombofilie jsou doporučena tato vyšetření: aktivita antitrombinu, aktivita proteinu C, hladina proteinu S, hladina fibrinogenu podle Clause (detekce dysfibrinogenémií), koncentrace D-dimeru (je zvýšen) a stanovení antifosfolipidového syndromu (lupus antikoagulans, protilátky proti kardiolipinům IgG a IgM, protilátky proti ß2-glykoproteinu 1) v krevní plazmě (náběr krve do citrátu). Dále se provádějí molekulárněgenetická vyšetření mutace FV Leiden a mutace genu protrombinu FII 20210G > A (po informovaném souhlasu vyšetřované ženy s vyšetřením DNA s odběrem krve do náběrovky s K2EDTA). Další laboratorní vyšetření se pak ve vybraných případech provádějí již jen ve specializovaných laboratořích trombotických center.

Pozn. U těhotných žen je dále možno ještě indikovat vyšetření mutace MTHFR C677T a hladiny homocysteinu v případě preeklampsie (OR 1,32; resp. OR 3,49), abrupce placenty (OR 1,47; resp. OR 4,26) nebo potratů v graviditě (před 24. týdnem OR 1,4; resp. 6.25, po 24.týdnu OR 1,31). Vyšetření MTHFR ke zjištění rizika vzniku žilní trombózy však nemá smysl ani v graviditě, zjištěný OR je 0,75!

Profylaxe TEN v graviditě

Podle konsenzu 8. ACCP z roku 2008 je indikován postup,(5) který má v graviditě zabránit: 1. opakování již dříve prodělané TEN nebo 2. vzniku TEN při zjištěné trombofilii. V obou případech je při rozhodování o způsobu profylaxe doporučeno zvážit vliv dalších individuálních rizik, ale také přínos pro těhotnou ženu, který musí převážit rizika z podání antitrombotik. V tomto případě buď nefrakcionovaného heparinu, nebo nízkomolekulárního heparinu (dále LMWH, z anglického low molecular heparin). V této části dále uvádíme i doporučení ad 3. k prevenci trombogeneze u dalších těhotenských patologií, včetně opakované potratovosti, v jejichž etiopatogenezi se uplatńuje dědičná trombofilie nebo antifosfolipidový syndrom, dále 4. specifický antitrombotický režim v případě prevence trombotické embolizace u těhotných žen s implantovanou mechanickou srdeční chlopní, 5. obecný postup při zábraně pooperační TEN po provedeném císařském řezu.

1. Profylaxe opakování TEN v t těhotenství

• U těhotných žen bez zjištěné trombofilie, ale s anamnézou jedné dříve prodělané TEN spojené s příčinou, která již pominula (např. sádrová fixace), se antepertálně doporučuje klinické sledování a v šestinedělí LMWH.
• U těhotných žen s anamnézou dříve prodělané TEN, kdy její vyvolávající příčinou bylo předchozí těhotenství nebo léčba přípravky s estrogeny, se antepartálně doporučuje buď klinické sledování, nebo farmakologická profylaxe s LMWH, ale v šestinedělí v obou případech LMWH.
• U těhotných žen bez zjištěné trombofilie, ale po 1krát prodělané idiopatické TEN s dlouhodobou léčbou antikoagulancii ukončenou již delší dobu před graviditou, se antepartálně doporučuje buď klinické pozorování, nebo profylaxe s LMWH. V šestinedělí pak v obou případech LMWH.
• U těhotných žen s laboratorně potvrzenou trombofilií, které 1krát prodělaly TEN s dlouhodobou léčbou antikoagulancii ukončenou až před graviditou, je antepartálně doporučeno buď klinické pozorování, nebo profylaxe s LMWH. V šestinedělí pak v obou případech LMWH.
• U těhotných žen s laboratorně potvrzenou trombofilií s „vysokým rizikem TEN“ (deficit antitrombinu, trvalá pozitivita antifosfolipidových protilátek, kombinovaná heterozygotní mutace FV Leiden i FII-protrombinu nebo homozygotní mutace FV Leiden nebo FII-protrombinu), které prodělaly 1krát TEN s dlouhodobou léčbou antikoagulancii ukončenou již delší dobu před graviditou, se prepartálně i v šestinedělí doporučují buď profylaktické, nebo terapeutické dávky LMWH.
• Po opakovaných TEN (? 2) v anamnéze se antepartálně i v šestinedělí doporučují buď profylaktické, nebo terapeutické dávky LMWH.
• U těhotných žen léčených warfarinem pro TEN až do otěhotnění se doporučuje změnit tuto léčbu ihned za léčbu LMWH v terapeutických dávkách kontrolovaných po 14 dnech. V této léčbě pokračovat po celou dobu těhotenství. Postpartálně opět přechod na léčbu warfarinem s přechodnou souběžnou léčbou s LMWH v terapeutických dávkách, pokud není dosaženo INR ? 2,0.
• U všech těhotných žen se po prodělané TEN doporučuje během gravidity a v šestinedělí používat kompresivní punčochy.

2. Profylaxe TEN u těhotných žen s dědičnou trombofilií

• Pokud byla u těhotné ženy při laboratorním vyšetření zjištěna trombofilie, je u ní nejprve třeba vyhodnotit výši možného rizika TEN na základě zjištění dalších rizikových faktorů (viz dále).
• U těhotných žen s nálezem deficitu antitrombinu je v graviditě a v šestinedělí doporučena profylaxe TEN, i když ji ještě neprodělaly.
• Pokud je u těhotné ženy, která neprodělala TEN, zjištěna mutace FV Leiden nebo mutace genu protrombinu FII 20210G > A, je na základě vyhodnocení dalších rizik rozhodnuto, zda antepartálně bude pouze kontrolována, nebo jí bude poskytnuta profylaxe s LMWH. V šestinedělí je v obou případech doporučena profylaxe antitrombotiky.

3. D Doporučené postupy při profylaxi patologických stavů v graviditě spojovaných s t trombogenezí

• U žen s opakovaným časným spontánním potratem (3 a více) nebo s nevysvětlenou pozdější ztrátou plodu je doporučeno vyloučit antifosfolipidový syndrom.
• U žen s těžkou nebo opakovanou preeklampsií či při retardaci plodu (IUGR) je doporučeno vyloučit antifosfolipidový syndrom nebo jinou trombofilii.
• Při průkazu antifosfolipidového syndromu a opakovaných potratů (3 a více) nebo ztráty plodu i bez anamnézy TEN je antepartálně doporučena profylaxe s LMWH spolu s aspirinem 100 mg denně.
• U těhotných žen s vysokým rizikem vzniku preeklampsie je doporučeno podávání aspirinu 100 mg denně po celé těhotenství.
• U těhotných ženy s anamnézou dříve prodělané preeklampsie se však profylaxe s LMWH rutinně neprovádí. Pozn. Doporučení ad 1., 2. a 3. je možné použít i pro ženy během stimulace ovariální produkce estrogenů vysokými dávkami gonadotropinů v rámci programu asistované reprodukce a poté v době gravidity.(6)

4. Speciální antitrombotický režim u těhotných žen s implantovanou mechanickou srdeční chlopní

• Pokud otěhotní ženy s implantovanou mechanickou srdeční chlopní, které byly dosud léčeny warfarinem, zamění se toto antitrombotikum za kontrolované terapeutické dávky LMWH (100 jednotek anti FXa/kg hmotnosti po 12 h s. c.). Kontrola anti FXa je zde po 1 týdnu. V období, kdy jsou toxické vlivy warfarinu na vývoj plodu již minimální, to je většinou po 13. gestačním týdnu, přecházíme opět na warfarin spolu s LMWH, pokud není dosaženo INR 2,0. Pak pokračujeme i v graviditě v léčbě s warfarinem při kontrole koagulace (INR lépe vyšší 2,5–3,0 ) a hemogramu po 2–3 týdnech až do doby 1 týdne před plánovaným porodem císařským řezem. V tuto dobu se opět warfarin zamění za terapeutické dávky LMWH po 12 h s. c. nebo za infúzní pumpou prováděnou heparinizaci s UFH při dosažení 2krát prodlouženého APTT (kontrola každých 6 h). V prvém případě je možné provést císařský řez za l2 hodin po podání poslední terapeutické dávky LMWH, v druhém případě za 4–6 hodin po zastavení infúze UFH a normalizaci APTT. Po provedení císařského řezu se ihned opět zahájí antitrombotická profylaxe terapeutickou dávkou LMWH po 12 h s. c. při kontrole anti FXa a koagulace. Po zástavě poporodního krvácení z rodidel převádíme opět na warfarin (udržovat INR 2,5–3,5), zpočátku opět spolu s LMWH do dosažení INR > 2,0. Pozor, tuto léčbu doporučujeme z důvodu vysokého rizika tromboembolických komplikací nebo krvácení po zahájení, po dobu záměny antitrombotik z warfarinu na LMWH a na konci těhotenství provádět pouze při hospitalizaci v zařízení s 24h dostupnou laboratorní kontrolou a se zkušenostmi s touto prevencí.

5. Profylaxe TEN po císařském řezu

• Před plánovaným císařským řezem je nutno opět zjistit níže uvedená rizika TEN. V pozitivním případě je doporučena profylaxe LMWH s. c. v délce 10 dní jako po provedení jiné operace. Jinak postačí časná mobilita(5) a kompresivní punčochy o definovaném svěru. O provedeném vyšetření a rozvaze o indikaci je nutno vést záznam!

Rizikové faktory vzniku TEN, které zvažujeme při volbě profylaxe antitrombotiky

Při zvažování, zda volit observaci nebo profylaxi s LMWH, či jejich profylaktickou nebo terapeutickou dávku (podle bodů 1, 2, 3 a 5) vycházíme mimo zjištění trombofilie a osobní anamnézy prodělané TEN i ze zhodnocení dalších rizikových faktorů TEN, které se u těhotné ženy vyskytují:(7, 8) obezita (BMI

30), rozsáhlé varixy, dehydratace, aktivní Ca, péče na jednotce intenzívní péče, další komorbidity, pro které je léčena – onemocnění srdce, plic, nespecifická střevní zánětlivá onemocnění, revmatické choroby, diabetes mellitus, hypertenze, hypotyreóza aj., dále imobilita, věk > 35 let, mnohočetné těhotenství, hyperemesis gravidarum, předchozí těhotenské komplikace – preeklampsie, opakované potraty (? 3), krevní transfúze, akutní závažné infekce a anamnéza TEN u příbuzných v 1. linii.

Antitrombotika používaná k profylaxi TEN v těhotenství a jejich aplikace

Antitrombotika

Warfarin, který prochází placentou, je v graviditě kontraindikován (výjimkou je profylaxe u těhotných žen s mechanickou chlopenní náhradou). Lze používat pouze nefrakcionovaný heparin s. c. (3x 5000 j s. c.), nebo LMWH, kde lze předpokládat lépe definovanou účinnost. Subkutánně podávaný nefrakcionovaný heparin v dávce 2–3x 5000 j s. c. se pak většinou používá jen v případě závažné renální insuficience, kdy je použití LMWH nevhodné.

Dávkování antitrombotik

Výše profylaktické nebo terapeutické dávky jednotlivých přípravků LMWH je uvedena výrobcem v SPC přípravku. Jsou k dispozici na www.sukl.cz. K profylaxi TEN u gravidních žen jsou doporučeny jen tyto LMWH: dalteparin, enoxaparin nebo nadroparin. Obvyklé profylaktické dávky: dalteparin 5000 j s. c. 1x denně, enoxaparin 0,4 ml (40 mg) s. c. 1x denně, nadroparin se indikuje podle váhy pacienta, většinou opět 0,4 ml s. c. 1x denně. Terapeutické dávky jsou vyšší, např. enoxaparin po 12 hodinách s. c. 1 mg/kg váhy.

Laboratorní kontrola antitrombotické léčby

Účinek léčby s LMWH se u těhotných laboratorně monitoruje podle hladiny inhibice FXa (náběr za 4 h po s. c. aplikaci LMWH). Po profylaktické dávce LMWH má být mezi 0,2–0,4 IU/ml anti FXa, po terapeutických dávkách LMWH se má docílit hodnot anti FXa 0,6–1,0 IU/ml (v případě vyššího rizika tromboembolické příhody u gravidních žen s implantovanou mechanickou srdeční chlopní volíme dávky s inhibicí v horní polovině tohoto rozmezí). Důvodem k monitoraci je fyziologická změna hmotnosti a hemostázy, ke kterým dochází v průběhu gravidity. Spolu s tím se kontrolují: hemogram, základní koagulace (AT, fibrinogen, APTT, PT, D-dimer) a stav těhotné ženy, zaměřený na projevy hemoragické diatézy nebo TEN.

Je také nutné zajistit možnost telefonického spojení. Intervaly uvedených vyšetření: před podáním LMWH a pak každých 4–6 týdnů po celou dobu léčby. K vyloučení HIT vyvolaného LMWH je vhodné vyšetřit ještě počet trombocytů za 7 a 14 dní po první injekci LMWH. Z těchto důvodů je třeba, aby profylaxe, včetně observace sledovaných žen bez heparinizace, byla ve spolupráci s porodníky prováděna ve specializovaných zařízeních trombotických center. Injekce LMWH s. c. si pak těhotné ženy aplikují samy doma po poučení a zacvičení. Většinou je však léčba s LMWH v graviditě při dodržování uvedených postupů bezpečná a bez vedlejších účinků.( 9–11)

Vypracováno za podpory VZ MZOVFN2005.

O autorovi: Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, Trombotické centrum a Centrální hematologické laboratoře

e-mail: kvasnicka.jan@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!