U 98 % pacientů s APL je přítomna charakteristická t(15;17) vytvářející fúzní gen PML-RARα . Po zavedení kombinované indukční léčby kyselinou trans-retinovou a antracykliny se daří navodit u více jak 90 % pacientů kompletní remisi. Podání konsolidační a udržovací terapie vedlo k dosažení molekulární remise a snížení frekvence pozdního relapsu. Tímto způsobem se daří dlouhodobě vyléčit více jak 80 % pacientů s APL.
Klíčová slova
promyelocytární leukémie • DIC syndrom • trans-retinová kyselina • ATRA syndrom • PML-RARα • As2O3
Akutní promyelocytární leukémie (APL) byla poprvé popsána v roce 1957 u 3 pacientů, u kterých byl zaznamenán velmi rychlý fatální průběh akutní leukémie provázený vyplavováním atypických promyelocytů do obvodové krve a závažnou hemoragickou diatézou při trombocytopenii a fibrinolýze.(1) APL byla vyčleněna jako samostatná klinická jednotka ve skupině akutních myeloidních leukémií pro odlišný klinický průběh, charakterizovaný závažným krvácením. Později bylo zjištěno, že u 98 % pacientů s APL je přítomna chromosomální translokace t(15; 17) a jí odpovídající fúzní gen PML-RARα .
V minulosti byla považována APL za leukémii s velmi rychlým a fatálním průběhem. Příčinou úmrtí bylo krvácení na podkladě poruchy krevního srážení. Po podání antracyklinů bylo dosahováno kompletní remise u 60-68 % pacientů s mediánem trvání 13-25 měsíců.(2) V roce 1987 Huang publikoval vynikající léčebné výsledky při indukční terapii APL s trans-retinovou kyselinou(3) a později byl podobný účinek popsán u oxidu arsenitého (As2O3). Obě látky navozují apoptózu a diferenciaci leukemických buněk. Zavedení léků s diferenciačním účinkem a jejich kombinace s dosud používanými cytostatiky výrazně zlepšila léčebné výsledky a prognózu nemocných s APL.
Definice
Akutní promyelocytární leukémie je charakterizována klonální expanzí abnormálních promyelocytů. V abnormálních promyelocytech je u 98 % pacientů prokázána t(15; 17) a fúzní gen PML/RARα . V klinickém obraze dominují velmi závažné krvácivé projevy na základě získané poruchy krevní srážlivosti, výrazně aktivované fibrinolýzy a trombocytopenie.
Epidemiologie a etiologie
APL se může vyskytovat u dětí i dospělých. Nejvyšší incidence je u dospělých středního věku. Z celkového počtu nově diagnostikovaných leukémií tvoří APL 10-15 %, u dětí je výskyt nižší, přibližně 3-9 %. Výrazně vyšší výskyt je u populace španělského původu a v určitých oblastech Číny (46 % a 32 % ze všech nově diagnostikovaných leukémií).(4) Rozložení populace na základě lokalizací zlomu u PML genu je podobné u americké i evropské populace (bcr1 50-55 %, bcr2 8-20 %, brc3 2749 %), ale častější lokalizace zlomu v bcr1 u španělské populace (v 75 %) by mohla svědčit pro určitou genetickou predispozici.(4)
Etiologie onemocnění není známa. Nebyl zachycen zvýšený výskyt APL v souvislosti s vlivem okolního prostředí nebo profesionální zátěže. Ve skupině lidí, kteří prodělali chemoterapii pro jiné nádorové onemocnění (nejčastěji karcinom prsu a lymfom), je výskyt APL (v literatuře uváděno jako „therapy-related APL“) 1,7-5,8 %. Léčba předcházejícího maligního onemocnění neměla vliv na léčbu APL. Léčebné výsledky mezi de novo APL a sekundární APL byly podobné.(5)
Patogeneze APL
Cytogenetické a molekulárněgenetické změny
Pro APL je charakteristická translokace t(15;17). Při této reciproční translokaci dochází k přesunu genu pro retinový receptor alfa (RARα) ze 17. chromosomu na 15. chromosom, kde dochází ke spojení s genem promyelocytární leukémie (PML gen). Fúzní gen PML-RARα je charakteristickým nálezem u naprosté většiny pacientů s APL a jeho vznik vede ke vzniku APL.
U nevelkého počtu pacientů s APL byla dokumentována translokace genu RARα na 11. chromosom (11q23 - fúzní gen „promyelocytic leukemia zinc finger - PLZF a nebo v místě 11q13 - fúzní gen „nuclear matrix associated - NuMA“) a na 5. chromosom (5q35 - nucleolar phosphoprotein nucleophosmin - NPM) (Obr. 1).(4, 5, 6)
K čemu dochází při vzniku fúzního genu PML-RARα? Celý komplex genu RARα reguluje transkripci určitých úseků DNA, které za normálních okolností regulují diferenciaci buněk. Gen RARα je blokován korepresorovými molekulami (SMRT a N-coR) a tvoří komplex s mSin3-histon-deacetylázou (HD). Za fyziologického stavu malé množství retinové kyseliny vede k disociaci blokujícího komplexu. V případě přítomnosti fúzního genu PML-RARα tato regulace není funkční a nedochází v přítomnosti fyziologické koncentrace retinové kyseliny k odblokování a aktivaci transkripce. Tímto zůsobem je vysvětlováno zastavení diferenciace myeloidní řady na úrovni promyelocytů.
Léčba vysokými dávkami retinové kyseliny vede i u komplexu PML-RARα k disociaci blokujícího komplexu a „nastartování“ transkripce senzitivních genů. Tento efekt byl dokumentován jak u typické APL s fúzním genem PML-RARα , ale také u NPM-RARα a NuMA-RARα . Naopak k diferenciaci po léčbě retinovou kyselinou nedochází u PLZF-RARα (Obr. 2).
Na druhé straně na rozvoj leukémie a její průběh má vliv i narušená funkce genu PML, který má širší regulační vliv. Narušení funkce PML genu vede k inhibici tumor supresivního a proapoptotického vlivu PML genu.(4, 7) Důsledkem je prodloužená životnost a zvýšená proliferace leukemických buněk. FLT3/ITD (Fms-like tyrosinase kinase 3/internal tandem duplication) byla zjištěna u 35-39 % pacientů. Přítomnost FLT3/ITD byla asociována s leukocytózou a méně příznivým průběhem.(8)
Porucha krevního srážení u APL
Charakteristickým rysem APL je významné život ohrožující krvácení, které se zhoršuje po podání cytostatické terapie. K časnému úmrtí na podkladě krvácení dochází u 10-20 % pacientů s APL. Leukemická buňka u APL ovlivňuje krevní srážení na více úrovních(9):
A) Zvyšení prokoagulační aktivity prostřednictvím:- exprese tkáňového faktoru, který vytváří aktivní komplex s faktorem VII,- exprese membránového receptoru pro faktor V,- produkce nádorového prokoagulačního faktoru a cysteinových proteáz, které mohou přímo aktivovat faktor X.
B) Aktivace fibrinolýzy:- abnormální promyelocyty u APL obsahují tkáňový i urokinázový aktivátor plazminogenu (u-PA a t-PA) a abnormálně vysokou hladinu annexinu II (annexin II je zodpovědný za zvýšenou produkci t-PA),- granulocytární proteázy (elastázy) vedou k přímému štěpení fibrinogenu, lyzují dva inhibitory plazminu 2-antiplazmin a C1-esterázu.
C) Zvýšená sekrece prozánětlivých cytokinů (IL-1 a TNF- ) zasahuje do hemostázy na úrovni cévních endotelií. Vlivem IL-1 a TNFdochází k:- zvýšené expresi tkáňového faktoru na povrchu endotelií,- snížené expresi trombomodulinu,- zvýšené produkci inhibitoru plazminogenu - PAI-1.
Závažné krvácení tedy není u APL jen důsledkem trombocytopenie, ale především (nebo současně) je příčinou získaná závažná porucha krevního srážení, která je laboratorně charakterizována syndromem diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC) s různě vystupňovanou hyperfibrinolýzou.
Klinické příznaky
Nejčastějším projevem APL jsou různě závažné krvácivé projevy. Dochází ke snadné tvorbě modřin, petechií, prodlouženému krvácení po zranění kůže. Běžné jsou konjunktivální sufúze, slizniční krvácení, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního a urogenitálního traktu. V některých případech dochází k závažnému krvácení do CNS a plic. Vedle krvácivých projevů mohou být dalšími příznaky anemický syndrom a infekční komplikace.
Diagnóza
Při stanovení diagnózy APL může být zavádějícím nálezem leukopenie, která je přítomna přibližně u 80 % nově diagnostikovaných pacientů s APL. Leukocytóza bývá přítomna jen u 20 % nemocných, a to nejčastěji u mikrogranulární formy APL nebo u pokročilého (pozdě diagnostikovaného) onemocnění. Anémie a trombocytopenie je přítomna u většiny stavů, počet krevních destiček je obvykle snížen pod 50x 109/l. Laboratorně mohou být známky syndromu DIC. Výrazně zvýšená hladina D-dimerů, trombin-antitrombinových komplexů, fragmentů protrombinu 1+2 a fibrinopetidu A ukazují na zvýšenou prokoagulační aktivitu. Pro fibrinolýzu svědčí přítomnost D-dimerů, fibrin-fibrinogen degradačních produktů (FDP) a snížená hladina fibrinogenu.
Vyšetření krve a kostní dřeně: v obvodové krvi lze zachytit abnormální promyelocyty. Kostní dřeň je zvýšeně buněčná s převažující populací abnormálních promyelocytů, která tvoří obvykle více jak 20 % buněčné populace. U klasické hypergranulární formy obsahují leukemické buňky v cytoplazmě výrazná středně hrubá a hrubá azurofilní granula. Jádro leukemických buněk je obvykle oválné nebo ledvinovité, ale může být i dvojlaločnaté nebo se zářezem. V cytoplazmě některých leukemických jsou přítomny Auerovy tyče (jedná se o neobvykle spojená granula do hexagonálních tyčovitých útvarů). Počet Auerových tyčí je různý a lze pozorovat i výrazné nahromadění Auerových tyčí tvořících svazky (tyto buňky jsou nazývány „Faggot cells“) (Obr. 3 a 4). Granula v abnormálních promyelocytech jsou silně pozitivní na myeloperoxidázu.
Mikrogranulární (hypogranulární, variantní, M3v) APL je méně častá, tvoří 10-20 % nově diagnostikovaných APL. Leukemické buňky mají často jádra dvoulaločnatá nebo s výrazným zářezem. Obvykle mají leukemické buňky bazofilní cytoplazmu bez charakteristických granul při vyšetření ve světelném mikroskopu. Místy lze nalézt jen jemná azurofilní zrnka a charakteristické Auerovy tyče. Při cytochemickém vyšetření mimo silně pozitivní myeloperoxidázu mohou leukemické buňky u mikrogranulární APL vykazovat známky typické pro monocytární linii - pozitivitu α-naftol-acetátesterázy.
Přes charakteristické znaky může být morfologické zařazení blastů obtížné. Vzácněji lze prokázat u APL s prokázanou t(15;17) silně bazofilní nebo eozinofilní granula. Charakter blastických buněk může být neodlišitelný od akutní myeloidní leukémie M1 nebo M2.(10) Mikrogranulární APL může být zaměněna za akutní monocytární leukémii(11) (Obr. 5). V těchto případech průkaz fúzního genu PML-RARα umožní stanovit diagnózu APL.
Imunofenotyp: atypické promyelocyty mají charakteristický, ale ne zcela diagnostický fenotyp. Silně je exprimován znak CD33 a CD13, negativní je obvykle znak CD15 a CD34, HLA-DR chybí nebo je vyjádřen jen na části leukemických buněk.(4) U mikrogranulární formy může být zvýšená exprese CD34 a CD2.
Cytogenetika a molekulární diagnostika: při podezření na APL je nezbytný rychlý průkaz fúzního genu PML-RARα technikou RT-PCR (polymerázová řetězová reakce s využitím reverzní transkriptázy). Nález tohoto genu je diagnostický, ale současně predikuje citlivost k léčbě kyselinou retinovou (ATRA). Současně je nezbytné cytogenetické vyšetření s použitím FISH (fluorescent in situ hybridization) analýzy. Klasická cytogenetika a FISH analýza potvrdí t(15;17) a umožňují analyzovat sporné případy, přídatné chromosomální přestavby nebo méně frekventní translokace APL.
Terapie
Terapie APL je podobně jako u jiných typů akutní leukémie rozdělena na indukční, konsolidační a udržovací fázi. U APL se v indukční fázi objevují jednak velmi závažné krvácivé komplikace, jednak komplikace související s podáním kyseliny trans-retinové (ATRA). Při vyslovení podezření na APL je nezbytné okamžité zahájení indukční terapie vhodné pro APL, přestože není diagnóza APL ověřena cytogenetickým a molekulárně genetickým vyšetřením!
Indukční terapie
Podáním monoterapie s daunorubicinem bylo dosahováno vysokého procenta kompletních remisí (55-90 %), ale u 50-65 % léčených došlo do 24 měsíců k relapsu APL. Významnou změnou v léčbě APL bylo zavedení ATRA. Léčba ATRA v monoterapii vedla jednak k diferenciaci a vyzrávání myeloidní řady a jednak k navození vysokého počtu krátce trvajících kompletních remisí.(13) Současně u velkého počtu pacientů léčených ATRA v monoterapii došlo k rychlému vzestupu počtu leukocytů, který byl u části z nich asociován s ATRA syndromem.
Významným krokem, který ovlivnil výsledky léčby, byla kombinace antracyklinu a ATRA v indukční terapii. Provedené randomizované studie prokázaly výrazně lepší výsledky kombinované terapie proti monoterapii. Dále byly srovnávány režimy, kdy byl současně užit antracyklin a ATRA proti režimu sekvenčnímu, kde byla ATRA podána až po podání antracyklinu. I zde se ukázala výhodnější současná terapie než sekvenční podání.(14) Mimo vysoký počet kompletních remisí (88-95 %) došlo při této léčbě ke snížení frekvence ATRA syndromu z 25 % na 10 % a po dvou letech přežívalo bez známek nemoci 84 % léčených.(14)
Ve skupině, kde byl současně podáván antracyklin a ATRA, byla signifikantně nižší frekvence pozdního relapsu, 6 % proti 16 % u skupiny léčené antracyklinem a následně ATRA. Léčebný potenciál v indukční léčbě APL byl prokázán také u monoklonální protilátky anti-CD33 s navázaným calicheamycinem (gemtuzumab ozogamicin). Gemtuzumab byl úspěšně kombinován také s ATRA. Druhým velmi slibným lékem v léčbě APL je oxid arsenitý (As2O3, lék Trisenox), který v monoterapii navodil dlouhodobou kompletní remisi u 81 % pacientů. V současné době je oxid arsenitý používán při léčbě relapsu a rezistentních forem APL.
Za standardní postup je v indukční terapii APL považována kombinace ATRA a antracyklinu. Příkladem je léčebný protokol vycházející ze studií španělské skupiny PETHEMA - LPA 96 a 99(16) (Obr. 6). U pacientů mladších 20 let je dávka ATRA redukována na 25 mg/m2 a u pacientů starších 70 let je doporučeno snížení dávky idarubicinu o 25 %.
U pacientů se vstupním počtem leukocytů ≥ 5x 109/l je vyšší výskyt ATRA syndromu. Současné podání ATRA s idarubicinem první den terapie při profylaktickém podání kortikoidu (prednizon 0,5 mg/kg/d nebo dexametazon 2x 2,5 mg/m2/d) snižuje frekvenci ATRA syndromu.
Zvlášní doporučení pro indukční terapii
Vztah ATRA a koagulopatie: před zavedením ATRA do léčby bylo nezvladatelné krvácení jednou z hlavních příčin úmrtí pacientů s APL. ATRA významně ovlivňuje jak leukemické buňky, tak cévní endotelie. V in vitro studiích vedla ATRA ke snížené expresi tkáňového faktoru na leukemických buňkách. Jedním z klíčových vlivů ATRA, který vede ke snížení fibrinolytické aktivity, je blokování transkripce genu pro annexin II.(17) Po podání ATRA bylo pozorováno výraznější ovlivnění fibrinolýzy než prokoagulačních mechanismů. Na cévních endoteliích ATRA normalizuje expresi trombomodulinu, snižuje uvolňování tkáňového faktoru a zlepšuje fibrinolytickou funkci endotelií.(9) Po zavedení ATRA do terapie bylo v řadě studií potvrzeno zlepšení laboratorních známek koagulopatie, snížení frekvence krvácivých komplikací a snížení časné mortality na fatální krvácení.
Podpůrná terapie - poruchy krevní srážlivosti, aktivované fibrinolýzy a trombocytopenie při indukční terapii: vysoké riziko krvácení při koagulopatii a trombocytopenii vyžaduje monitorování hladiny hemoglobinu, počtu trombocytů a základních koagulačních vyšetření (fibrinogen, PT, aPTT, D-dimery, FDP) v 812hodinových intervalech. Počet trombocytů má být udržován nad 30x 109/l, u pacientů s vyšším rizikem nad 50x 109/l. Substituce fibrinogenu je nezbytná při poklesu pod 1,2 g/l. Vysoká hodnota D-dimerů svědčí pro trvající protrombotickou a fibrinolytickou aktivitu. Léčebně podáváme nízkomolekulární heparin v profylaktické dávce, v minulosti byl užíván nefrakcionovaný heparin v dávce 5000-10 000 j./d.
V protokolu LPA 99 a LPA 2005 je standardně podávána antifibrinolytická terapie kyselinou tranexamovou (Exacyl) v dávce 100 mg/kg/d v kontinuální infúzi. Antifibrinolytická terapie je jistě nezbytná tehdy, pokud jsou známky vystupňované fibrinolýzy s hypofibrinogenémií. Při hodnotách fibrinogenu nad 2 g/l, bez známek vystupňované fibrinolýzy, je antifibrinolytická terapie nevhodná. Obvykle se koagulační nález normalizuje v průběhu prvních 2-3 týdnů po zahájení terapie. Citlivým ukazatelem normalizace je pokles hladiny D-dimerů a trvalý vzestup fibrinogenu nad 2 g/l.
ATRA syndrom: vznik ATRA syndromu je charakterizován horečkou, retencí tekutin, pleurálním a perikardiálním výpotkem, dušností s obrazem intersticiálních plicních infiltrátů. V dalším průběhu dochází nejčastěji k rozvoji respirační insuficience s nutností umělé plicní ventilace, hypotenze a multiorgánového selhání. ATRA syndrom se objevuje obvykle mezi 2. a 21. dnem po nasazení ATRA. Častěji se objevuje u pacientů se vstupní hodnotou leukocytů ≥ 5x 109/l nebo pokud po podání ATRA dojde k prudkému vzestupu leukocytů.
Příčinou rozvoje ATRA syndromu je na jedné straně zvýšené vyplavení aktivovaných maturujících buněk granulocytární řady do obvodové krve a na straně druhé zvyšená exprese adhezívních molekul na leukocytech a endoteliích cév. Dochází k interakci mezi endoteliemi a leukocyty s rozvojem lokální zánětlivé reakce. Leukocyty porušují permeabilitu cévní stěny a infiltrují do intersticia (nejčastěji plic). Poškození cév a jejich devastace vede k ischemizaci a poškození tkání.
Podání kombinované indukční léčby (viz Obr. 6) s ohledem na rizika u pacientů s vyšším počtem leukocytů výrazně snížilo frekvenci ATRA syndromu. Příznivý profylaktický efekt kortikoidní profylaxe byl doložen u pacientů s vyšším počtem leukocytů. Při prvních příznacích ATRA syndromu je nutné okamžité nasazení kortikoidní terapie - např. dexametazonu 10 mg po 12 hodinách. Je-li ATRA syndrom závažný, je nutné přechodné vysazení ATRA. Po odeznění známek syndromu je vhodné ATRA opět nasadit při současné kortikoidní léčbě. Pacient s ATRA syndromem musí být léčen na oddělení intenzívní péče, kde je nutné kontinuální sledování a případně podpora vitálních funkcí.
Pseudotumor cerebri: jedná se o benigní nitrolební hypertenzi, která se objevuje v průběhu terapie ATRA. Obvykle je stav charakterizován bolestí hlavy, nauzeou a zvracením, poruchami zraku a rovnováhy. Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit intrakraniální krvácení. Léčebně je nezbytné přechodné vysazení ATRA a tlumení bolesti opiáty (fentanyl).
Konsolidační terapie APL
Podání konsolidační terapie vedlo ke snížení četnosti frekvence relapsu. Původně byly podávány cykly na bázi antracyklinu v kombinaci s cytarabinem v nízkých i vysokých dávkách. Ve studii LPA 99 byli pacienti rozděleni podle vstupního počtu trombocytů a leukocytů do 3 skupin: s nízkým rizikem (trombocyty > 40x 109/l a leukocyty ≤ 10x 109/l), středním rizikem (trombocyty ≤ 40x 109/l a leukocyty ≤ 10x 109/l) a vysokým rizikem (trombocyty
Zásadní význam udržovací terapie pro snížení frekvence pozdního relapsu byl dobře dokumentován ve více studiích.(16, 18) Nejlepší výsledky byly dokumentovány ve studii LPA 96 a LPA 99(16), kde byla udržovací terapie podávána po 2 roky (15 dnů ATRA v dávce 45 mg/m2 každé 3 měsíce, metotrexát 15 mg/m2 jednou týdně a merkaptopurin 50 mg/m2 denně). Tato léčba vedla ke snížení četnosti relapsu po 2 letech na 7,4 % a k celkovému přežití bez známek choroby 93 %.(4, 16) Podání udržovací terapie je považováno za standardní postup u pacientů s APL, kteří po konsolidační terapii dosáhli kompletní remise s negativním průkazem PML-RARα genu metodou RT-PCR.
Přibližné náklady na celkovou cytostatickou a ATRA léčbu podle protokolu LPA 99 jsou pro indukční fázi 90 000 až 100 000 Kč, 3 cykly konsolidační terapie 130 000 Kč a pro udržovací terapii 155 000 Kč. V indukční fázi léčby je obvykle nutná opakovaná substituce trombocytárních koncentrátů z aferézy, korekce anémie erytrocytárními koncentráty, podání čerstvě zmražené plazmy, koncentrátu fibrinogenu a antitrombinu III. Průběh a nutnost použití těchto preparátů je značně individuální, ale u mnoha pacientů se náklady na tuto položku pohybují v hodnotách nad 200 000 Kč, u komplikovaných pacientů je tato léčba podstatně nákladnější.
Význam sledování reziduální nemoci u APL
U APL lze využít RT-PCR techniky ke stanovení přítomnosti fúzního genu PML-RARα . Lze provést kvantifikaci exprese genu PML-RARα a v průběhu terapie hodnotit účinnost léčby. Tato technika umožňuje citlivě sledovat reziduální leukemickou populaci. Detekce reziduální choroby po skončení konsolidační terapie a její nová pozitivita predikuje zvýšené riziko relapsu APL.(18) Pokud je pozitivní nález v alespoň dvou vzorcích kostní dřeně a zvláště pokud je zvýšena exprese genu PML-RARα, je nutné zvážit zahájení nebo změnu léčby.(4, 19)
Terapie relapsu a rezistentních forem APL
Přibližně u 10-20 % pacientů dochází k relapsu onemocnění. U pozdního relapsu (více jak 12 měsíců) po ukončení terapie lze obvykle dosáhnout kompletní remise kombinací antracyklinu a ATRA. Pro léčbu rezistentních forem a relapsu, který vzniká do 6-12 měsíců po vysazení ATRA, je indikována léčba As2O3 (oxid arsenitý, Trisenox). U 85 % pacientů bylo dosaženo touto léčbou kompletní remise, u 78 % byla dokumentována molekulární remise. Trvání remise u této skupiny pacientů s APL je kratší (bez známek relapsu bylo po 2 letech 49 % pacientů).(4) U jednoho z našich nemocných s rezistentní APL byl podán režim s vysokodávkovaným cytarabinen (4x 3 g/m2), ATRA a idarubicinem, po kterém byla navozena molekulární remise.
Použití gemtuzumab ozogamicinu u této skupiny nemocných je také účinné, ale zůstává předmětem klinických studií.(4) Vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk (autoSCT) je zatížena nízkou transplantační mortalitou a vede k navození dlouhodobé kompletní remise.(20) Tyto údaje podporují indikaci a provedení autoSCT u pacientů ve druhé kompletní remisi APL. Alogenní SCT by měla být zvažována, vzhledem k vyšší transplantační mortalitě a četným potransplantačním komplikacím, jen u pacientů s vysoce nepříznivým průběhem APL, především při přetrvávající a narůstající pozitivitě fúzního genu PML-RARα.
Prognóza
Pochopení patogeneze a zavedení kombinované terapie (ATRA + antracyklin) zásadně změnilo prognózu APL. Zvládnutí indukční terapie u této leukémie považuji za jednu z nejobtížnějších situací při léčbě leukémií. Léčebné výsledky jsou u APL ovlivněny jednak rychlou diagnózou, okamžitým nasazením léčby a schopností pracoviště řešit komplikace především při indukční terapii. Komplikovaný průběh indukční terapie u nově diagnostikovaných APL je u pacientů vyššího věku (> 70 let) a se zvýšeným počtem leukocytů (> 5x 109/l).
Data ze studií APL ukázala, že nejvíce rizikovou skupinou s vyšší frekvencí relapsu jsou pacienti se zvýšenou hodnotou leukocytů (> 10x 109/l) při stanovení diagnózy APL. Naopak velmi příznivý průběh je ve skupině s hodnotou leukocytů pod 10x 109/l a trombocytů nad 40x 109/l. S nepříznivým průběhem je spojována přítomnost FLT3/ITD mutace a exprese CD56. Četnější relaps byl zaznamenán u pacientů s pomalým navozením molekulární remise a při průkazu PML-RARα pomocí RT-PCR u původně po léčbě PML-RARα negativních pacientů.(4, 19)
Zavedení ATRA vedlo ke snížení počtu časných úmrtí na neovlivnitelné krvácení na přibližně 10 %. Podání konsolidační terapie navodí u více jak 90 % pacientů molekulární remisi. Četnost pozdních relapsů (od 7,5 do 20 %) byla výrazně ovlivněna dlouhodobou udržovací terapií.(4, 16) APL je dnes chápána jako leukémie s příznivou prognózou s možností vyléčení u 75-85 % pacientů.
MUDr. Pavel Žák, Ph. D.e-mail: zakpavelHK@seznam.czUniverzita Karlova v Praze, LF UK a FN Hradec Králové, II. interní klinika
*
Literatura
1. HILLESTAD, LK. Acute promyelocytic leukemia. Acta Med Scand, 1957, 159, p. 189-194.
2. HEAD, D., KOPECKY, KJ., WEICK, J., et al. Effect of aggressive daunomycin therapy on survival in acute promyelocytic leukemia. Blood, 1995, 86, p. 1717-1728.
3. HUANG, M., YE, Y., WANG, Z., et al. Treatment of four APL patients with all-trans retinoic acid. Chin J Intern Med, 1987, 26, p. 330-332.
4. TALLMAN, MS., RARMAR, S., PETERSON, LC. Acute promyelocytic leukemia. In YOUNG, N., GERSON, SL., HIGH, K. Clinical Hematology. Elsevier, 2006, p. 389-401.
5. PULSONI, A., PAGANO, L., LO COCO, F., et al. Clinicobiological features and outcome of acute promyelocytic leukemia occurring as a second tumor: the GIMEMA experience. Blood, 2002, 100, p. 1972-1976.
6. MELNICK, A., LICHT, JD. Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood, 1999, 93, p. 3167-3215.
7. WANG, ZG., DELVA, L., GABOLI, M., et al. Role of PML in cell growth and the retinoic acid pathway. Science, 1998, 279, p. 1547-1551.
8. NOGUERA, NI., BRECCIA, M., DIVONA, M., et al. Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia, 2002, 16, p. 2185-2189.
9. BARBUI, T., FINAZZI, G., FALANGA, A. The impact of All-trans-retinoic acid on the coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Blood, 1998, 91, p. 3093-3102.
10. NEAME, PB., SOAMBOONSRUP, P., LEBER, B., et al. Morphology of acute promyelocytic leukemia with cytogenetic or molecular evidence for the diagnosis: Characterization of additional microgranular variant. Am J Haematol, 1997, 56, p. 131-137.
11. ŽÁK, P., VOGLOVÁ, J., POZNAROVÁ, A., et al. Acute promyelocytic leukemia with large splenomegaly and monocytic cytochemical marks in leukemic cells (case report). In Joint international congress on APL and differentiation therapy. Rome, Italy, 2001, p. 31.
12. GRIMWADE, D. The pathogenesis of acute promyelocytic leukaemia: evaluation of the role of molecular diagnosis and monitoring in the management of the disease. Br J Haematol, 1999, 106, p. 591-613.
13. HUANG, M., YE, Y., CHEN, S., et al. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood, 1988, 72, p. 567-572.
14. FENAUX, P., CHASTANG, C., CHEVRET, S., et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood, 1999, 94, p. 1192-1200.
15. FENAUX, P., CHEVRET, S., GUERCI, A., et al. Long-term follow-up confirms the benefit of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. European APL group. Leukemia, 2000, 14, p. 1371-1377.
16. SANZ, MA., MARTIN, G., GONZALEZ, M., et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood, 2004, 103, p. 1237-1243.
17. MENELL, JS., CESARMAN, G. M., JACOVINA, AT., et al. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med, 1999, 340, p. 994-1004.
18. TALLMAN, M., ANDERSEN, J., SCHIFFER, C., et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood, 2002, 100, p. 4298-4302.
19. AVVISATI, G., PETTI, M., LO COCO, F., et al. AIDA: The Italian way of treating acute promyelocytic leukemia (APL): the final act [abstract]. Blood, 2003, 102, p. 143.
20. ROMAN, J., MARTIN, C., TORRES, A., et al. Absence of detectable PML-RAR alpha fusion transcripts in long-term remission patients after BMT for acute promyelocytic leukemia. Bone Marrow Transplant, 1997, 19, p. 679-683.
Seznam zkratek:APL - akutní promyelocytární leukémieATRA - kyselina trans-retinováDIC - diseminovaná intravaskulární koagulopatieFDP - fibrin-fibrinogen degradační produktyFISH - fluorescent in situ hybridizationNPM - nucleolar phosphoprotein nucleophosminNuMA - nuclear matrix associatedPML gen - gen promyelocytární leukémiePLZF - promyelocytic leukemia zinc fingerRARα - retinový receptor alfaRT-PCR - polymerázová řetězová reakce s využitím reverzní transkriptázyt-PA - tkáňový aktivátor plazminogenuu-PA - urokinázový aktivátor plazminogenu
Podporováno výzkumným záměrem FN MZO 00179906.
**