Je nepřípustné těhotným ženám v indikovaných případech odepřít léčbu antibiotiky
S nutností farmakoterapie v průběhu gravidity se setkáváme stále častěji. Je to ovlivněno celou řadou faktorů, mezi které řadíme především zvyšující se věk rodiček a stále se snižující fertilitu našich žen (počet těhotenství připadajících na jednu ženu). Stoupá tak absolutně počet těhotenství, která jsou z nějakého ohledu riziková. Zvyšuje se počet gravidních žen z tzv. programu asistované reprodukce a s tím souvisí stoupající počet vícečetných těhotenství. Neustále se rozšiřují možnosti fetální diagnostiky a snaha léčit plod in utero. Všechny tyto faktory se přímo i nepřímo odrážejí v potřebě farmakoterapie k zajištění úspěšného průběhu gravidity. Farmakoterapie však nesmí představovat zvýšené riziko pro vývoj plodu in utero. S ohledem na plod proto stále u většiny léků platí co nejvyšší obezřetnost a zdrženlivost při jejich podávání v průběhu gravidity.
Těhotné ženy pochopitelně nejsou imunní vůči infekcím, a tak antibiotika (ATB) patří mezi léky často podávané v průběhu gravidity. Indikaci k jejich podání a výběru by tedy s ohledem na plod měla být věnována patřičná pozornost.
Specifika těhotenství
Pro vývoj plodu a jeho možné ohrožení léky nejsou jednotlivá období těhotenství rovnocenná. V období početí a v prvních zhruba 14 dnech platí pravidlo „všechno, anebo nic“, což znamená, že dojde-li k poškození rýhujícího se vajíčka, buď zanikne, nebo se dále vyvíjí nerušeně. Jen málokterá žena plánuje těhotenství natolik, aby se vyvarovala všech škodlivin v době početí. Z hlediska možného výskytu vrozených vývojových vad je rozhodující období organogeneze, tj. doba od poloviny prvního do ukončení třetího měsíce intrauterinního života. Z hlediska farmakoterapie je pro plod „nejbezpečnější“ druhý trimestr a třetí trimestr zhruba do tří až čtyř týdnů před termínem porodu. Funkční placenta do značné míry umožňuje vyloučit metabolity léků, a zabránit tak jejich hromadění v tkáních plodu a amniální tekutině. Poslední týdny před porodem je už třeba zvýšené opatrnosti, zvláště u dlouhodobě působících léků. Po porodu v období laktace musíme mít na mysli, že léky přecházejí do mateřského mléka a mohou ovlivnit zdraví novorozence.
Obecná pravidla podávání antibiotik v průběhu gravidity
První trimestr
Řada žen otěhotní neplánovaně, a tak se často stane, že některé z nich, než se těhotenství potvrdí, užívají nejrůznější léky, včetně antibiotik. Naštěstí v tomto koncepčním období platí, že oplodněné vajíčko zanikne, nebo se dále vyvíjí zcela nerušeně. Stupeň rizika podle délky expozice, dávky a typu antibiotika musí určit klinický genetik. Definitivní rozhodnutí o přerušení nebo pokračování gravidity je však na těhotné ženě. Genetik většinou doporučí častější a podrobnější ultrazvukové (UZ) vyšetření plodu. Tento tzv. genetický ultrazvuk odhalí hrubé morfologické odchylky vývoje plodu. Odběr plodové vody a stanovení karyotypu plodu není v těchto případech indikované.
V období organogeneze (do ukončeného 12. gestačního týdne) je lidský zárodek na exogenní noxy nejcitlivější, a proto s podáváním ATB musíme být obezřetní. Jelikož datum koncepce bývá jen orientační podle data posledních menses, prodloužíme toto období empiricky cca o dva týdny, nebo stáří plodu korigujeme UZ vyšetřením. Bezpečná z hlediska plodu jsou i v tomto období antibiotika penicilinové řady. U nich je teratogenní účinek na plod vyloučen. Obdobně nebyl teratogenní účinek na plod prokázán u oxacilinů, cefalosporinů a linkosamidových ATB. Naopak podávání antibiotik tetracyklinové řady je v průběhu těhotenství kontraindikované, protože prokazatelně způsobují poruchy tvorby zubní a kostní hmoty.
Druhý a třetí trimestr
Pokud nehrozí nebezpečí z prodlení, podáváme ATB podle citlivosti na vyvolávající agens. Jsme-li nuceni je nasadit ihned, řídíme se empirií. Lékem první volby zůstávají antibiotika penicilinové řady. Alternativně, stejně jako v průběhu prvního trimestru, můžeme použít oxaciliny, cefalosporiny a linkosamidová ATB. Od druhého trimestru můžeme podávat makrolidy, pokud možno vyšších generací, které jsou těhotnou lépe tolerovány (absence nežádoucích gastrointestinálních příznaků). Glykosamidová ATB (gentamycin) podáváme jen v kombinaci u závažných stavů. Metronidazol v průběhu gravidity podáváme jen vaginálně. Sulfonamidová chemoterapeutika můžeme bezpečně podávat v průběhu druhého a do poloviny třetího trimestru.
Vybrané indikace podávání antibiotik v průběhu gravidity
Onemocnění ledvin
Zatížení ledvin matky je v průběhu těhotenství pochopitelně zvýšené. Anatomie ženského uropoetického ústrojí, tlak rostoucí dělohy a vliv placentárního hormonu progesteronu způsobují, že infekce močových vývodných cest jsou v těhotenství poměrně časté. Záněty uropoetického aparátu vedou ke zvýšenému riziku předčasného porodu, proto je nezbytné jim věnovat patřičnou pozornost a adekvátně je léčit. Nejčastější diagnózou je cystopyelitida, méně často pyelonefritida. Onemocnění je provázeno vysokými horečkami a vyžaduje vždy hospitalizaci. Lékem první volby je ampicilin. Většina agens je na toto ATB poměrně dobře citlivá. Alternativně je možné použít augmentin. Terapii korigujeme následně podle kultivace a citlivosti. Léčbu zahajujeme vždy parenterálním podáváním ATB v dostatečné dávce (ampicilin 4 x l g i.v.), a to i v případech tzv. asymptomatické bakteriurie (více než 105). Zde nehrozí nebezpečí z prodlení, a proto vyčkáme výsledku kultivace a citlivosti.
n Intraovulární infekce
Cesty infekce k plodovému vejci jsou nejčastěji hematogenní cestou transplacentárně a ascendentním šířením z pochvy a hrdla děložního. Možné jsou i další cesty jako per continuitatem nebo lymfogenně. Infekce může postihnout plodové obaly, placentu i samotný plod nebo je omezena na hrdlo děložní, případně na samotnou dělohu. Rovněž infekční proces v okolí (infekce močových cest, appendicitida) může zásadním způsobem ovlivnit osud těhotenství. Velmi důležité je, ve které fázi těhotenství, tedy i vývoje plodu k infekci došlo. Plod se může nakazit i během samotného porodu při průchodu měkkými porodními cestami.
Hrozící předčasný porod
Klinicky se zánět může projevit příznaky hrozícího předčasného porodu, jako jsou předčasné děložní kontrakce a progrese vaginálního nálezu (zkracováním a otevíráním děložního hrdla). Vyvolávajícím impulsem je většinou ascendentní infekce, kdy infekční agens z horních partií pochvy nebo přímo z děložního hrdla přestoupí na dolní pól plodového vejce a napadne plodové obaly. Výsledkem je chorioamnionitida, jejíž komplikací může být předčasný odtok plodové vody. Vyvolávajícím agens jsou nejčastěji kmeny Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis a Ureaplasma urealyticum, které mohou způsobovat do té doby klinicky němou infekci. Závažná může být v době těhotenství bakteriální vaginóza. Tato dysmikrobie, jejímž typickým reprezentantem je Gardnerella vaginalis, hraje významnou roli v etiologii předčasného porodu. Právě v absenci klinických projevů poševního zánětu ve formě fluoru spočívá jejich zákeřnost. Promořenost těmito mikroorganismy v populaci je značná a dosahuje až 70 procent. Není tedy možné, ani ekonomicky únosné preventivně léčit všechny těhotné. Léčbu zahajujeme jen u těhotných s příznaky hrozícího předčasného porodu nebo u žen se zatíženou porodnickou anamnézou, ale celosvětový konsensus v přístupu k těhotným ženám s pozitivní kultivací na výše popsaná agens není. V léčbě se uplatní makrolidy, klindamycin a ampicilin.
U většiny nositelek proběhne těhotenství bez komplikací až do termínu porodu. Intraovulární infekci pochopitelně mohou způsobit všechny ostatní známé patogeny. U projevů předčasného porodu způsobeného zánětem selhává tokolytická léčba. ATB tak v některých případech eradikací infekčního agens působí nepřímo tokolyticky. Velmi důležitá je lokální ATB léčba, která se zdá stejně úspěšná jako léčba celková. Z jednotlivých preparátů se osvědčilo podávání furantoinu (vag. tabl), framykoinu (vag. glob.) a hlavně klindamycinu ve formě vaginálního krému (Dalacin). V těhotenství velmi častá kvasinková vulvovaginita je jistě velmi nepříjemné onemocnění obtěžující svými projevy těhotnou, a tudíž je nezbytné ji léčit (lokální antimykotika), ale na průběh a délku těhotenství nemá vliv.
Předčasný odtok plodové vody (PROM)
Mnozí autoři považují odtok plodové vody za začátek porodu. V řadě případů předčasného odtoku plodové vody však nenásleduje nástup děložní činnosti, která vede k vypuzení plodu. Svědčí to o lokálním postižení dolního pólu plodového vejce, kdy samotný plod nemusí být infekcí zasažen. Diagnostické možnosti postižení plodu infekcí jsou v současnosti dosti omezené. Řídíme se jen nepřímými laboratorními známkami zánětu ze séra matky (vzestup CRP a počtu leukocytů). Tyto markery infekce vyhodnocujeme u matky denně. Při jejich posuzování musíme vzít v úvahu, že podání kortikoidů k urychlení maturace plicní tkáně nezralého plodu vede k přechodné elevaci počtu leukocytů. ATB aplikujeme ihned po prokázaném odtoku plodové vody. Podáváme kombinaci ampicilinu a makrolidových ATB. V některých schématech se makrolidy nahrazují krátkodobým (pět dnů) podáváním gentamycinu. Průnik ATB placentou je značně ovlivněn a řada autorů je velmi skeptických v posuzování prospěšnosti celkově podávaných ATB, co se týče možného profitu plodu. V současné době se doporučuje ATB léčbu po sedmi dnech ukončit, dále pokračovat v monitorování laboratorních i klinických projevů zánětu. Při vzestupu markerů nebo celkových projevech infekce matky je nutné těhotenství ihned ukončit. Dlouhodobá antibiotická léčba ve většině případů nezabrání infekci plodu a po porodu může u novorozence častěji vést k rezistenci na další antibiotickou léčbu.
Pro ovlivnění plodu a novorozence jsou důležité:
- dávka léku,
- délka expozice,
- placentární průnik,
- vylučování léku samotným plodem,
- koncentrace léku v plodové vodě, stejně jako průnik do mateřského mléka.
Existuje řada schémat, která kategorizují léky z hlediska jejich bezpečnosti, mezi nejuznávanější patří kategorizace amerického Food and Drug Administration (FDA).
Kategorizace léků podle FDA:
A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození plodu
B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie na těhotných nebyly provedeny
C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní efekt u zvířat, studie na těhotných nebyly provedeny nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u těhotných
D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodů nenahraditelnosti v kritických situacích může být lék podán
X - riziko podání léku jednoznačně převažuje nad prospěchem
Většina běžně používaných léků, a to platí i pro antibiotika, je možné zařadit do kategorie B. Za všech okolností platí, že profit léčby musí mnohonásobně převyšovat možná rizika.
MUDr. Tomáš Binder, CSc.,
vedoucí lékař porodnického úseku, gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol