Klíčová slova
metabolický syndrom • hypertenze • diabetes mellitus • léčba
Hypertenze je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů aterosklerózy. U metabolického syndromu se hypertenze vyskytuje spolu s dalšími abnormalitami (obezita či diabetes mellitus), které dále mohou krevní tlak zvyšovat, a tak potencovat nejen kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitu a morbiditu. Prevalence metabolického syndromu je ve všech vyspělých zemích velmi vysoká. V našich zemích se odhaduje, že diabetem a hypertenzí trpí v současné době nejméně 5 % dospělé populace(1). Vezmeme-li do úvahy prevalenci hypertenze (cca 30 % u dospělých osob) a obezity s vysokou pravděpodobností porušené glukózové tolerance, budou skutečná čísla prevalence metabolického syndromu ještě výrazně vyšší než 5 %.
Příčiny hypertenze u obezity
Přírůstek hmotnosti zvyšuje incidenci hypertenze. Podle populačních studií jedinci, kteří mají v 18 letech alespoň 5 kg nad normální hmotnost, mají 60% riziko vzniku hypertenze v porovnání s jedinci, kteří mají jen 2 kg navíc(2).
Obézní jedinci mají často zvýšený minutový srdeční výdej, celkový a intravaskulární volum. Snížení hmotnosti vede současně k poklesu krevního tlaku a normalizaci těchto hemodynamických odchylek.
U obezity jsou registrovány i humorální změny, z nichž každá sama o sobě může vést ke vzniku hypertenze(3). Nejvýznamnější z těchto alterací je zvýšení aktivity sympatického nervového systému. Toto zvýšení může být způsobeno jak hyperinzulinémií/inzulinorezistencí, tak i přímým působením přívodu kalorií. Obézní osoby mají rovněž vyšší svalovou sympatickou nervovou aktivitu. Je popisována i aktivace systému renin-angiotenzin, která může mít původ v tkáňovém renin-angiotenzinovém systému tukové tkáně. Podle posledních zpráv se zdá, že obézní jedinci mají i zhoršenou schopnost vazodilatace. Příčinou může být snížená vazodilatační reaktivita zprostředkovaná oxidem dusnatým(4). Za normálních okolností inzulín navozuje vazodilataci v příčně pruhovaném svalstvu. U obezity se však neobjevuje vzestup svalového průtoku po aplikaci inzulínu, pravděpodobně v důsledku zvýšené senzitivity stěny cévní na norepinefrin(5). Hypertenze a obezita bývají asociovány s poruchami glukózové tolerance v důsledku inzulinorezistence, která je orgánově a substrátově specifická. Týká se především postreceptorového účinku inzulínu v hladkém svalstvu. Důsledkem je hyperinzulinémie, která vede svým komplexním působením ke zvýšení TK (viz Tab. 1).
Snížení tělesné hmotnosti a dostatek fyzické aktivity u hypertoniků vedou ke snížení inzulinorezistence i poklesu TK. Avšak s inzulinorezistencí se setkáváme i u neobézních hypertoniků. Zde jde pravděpodobně o vrozené či získané odchylky v citlivosti receptorů k inzulínu.
Dalším faktorem, přispívajícím potenciálně ke zvýšení krevního tlaku u obezity/metabolického syndromu, je zvýšení hladin leptinu, hormonu uvolňovaného tukovou tkání. U hypertoniků s inzulínovou rezistencí byly nalezeny zvýšené plazmatické hladiny leptinu v porovnání s hypertoniky bez inzulínové rezistence(6). Leptin stimuluje jak sympatický nervový systém, tak i osu renin-angiotenzin. Současně však leptin aktivuje i natriurézu, a tak je možné, že tkáňová rezistence na leptin může predisponovat ke vzniku hypertenze. Podle některých názorů by hypertenze u obezity mohla být vysvětlena rezistencí na leptinem indukovanou natriurézu při zachovaném stimulujícím působení leptinu na sympatický nervový systém a renin-angiotenzin(3).
Příčiny hypertenze u diabetes mellitus
Výskyt hypertenze u osob s diabetes mellitus je 2-3krát vyšší než u osob bez diabetu. Prevalence hypertenze u diabetes mellitus stoupá s věkem a pohybuje se kolem 70 %, zatímco v případě vzniku mikroalbuminurie stoupá až na 90 %.
Zatímco u diabetes mellitus 1. typu převládá v etiopatogenezi diabetická nefropatie a teprve na druhém místě jde o esenciální hypertenzi (EH), u diabetes mellitus 2. typu je častější EH. Současný výskyt hypertenze a diabetu zvyšuje prevalenci aterosklerózy a urychluje také její vývoj, zvláště tam, kde se k těmto chorobám přidává ještě další metabolická odchylka - hyperlipoproteinémie.
Hyperinzulinémie je přítomná u diabetes mellitus obou typů. U diabetes mellitus typu 1 je důsledkem podávání exogenního inzulínu v množství přesahujícím normální endogenní hladiny. U diabetes mellitus typu 2 jsou zvýšené hladiny inzulínu v důsledku inzulínové rezistence, indukované přítomnou obezitou. Nejčastější patogenetické faktory vzniku hypertenze u diabetes mellitus jsou shrnuty v Tab. 2.
Metabolické změny u diabetes mellitus vedou v důsledku hyperglykémie a zvýšení osmolality k expanzi extracelulárního volumu, a tak ke zvýšené pohotovosti k vazokonstrikci. Svou úlohu mohou hrát i pozdní produkty glykace, vedoucí k endoteliální dysfunkci a k vazokonstrikci(7). Hyperglykémie sama o sobě inhibuje relaxaci cévní stěny závislou na endotelu(8) a stimuluje transkripci genů pro růstové faktory působící na buňky hladkého svalstva.
Naopak hypertenze má význam pro vznik a průběh diabetické nefropatie a retinopatie u diabetes mellitus 1 a 2. typu(9, 10). Hypertenze nebo zvyšování krevního tlaku v rámci normálního rozmezí ve srovnání s dřívějšími hodnotami je běžným projevem časných stadií diabetické nefropatie(7). Komplexní interakce mezi diabetes mellitus a hypertenzí na renální úrovni může vést ke vzniku jak renoparenchymové, tak i renovaskulární hypertenze v důsledku akcelerace cévních změn(11).
Léčba hypertenze u metabolického syndromu
Význam a principy léčby
Léčba hypertenze u metabolického syndromu musí být komplexní a zahrnovat i současné ovlivnění dalších poruch, jako je diabetes mellitus/porušená glukózová tolerance, obezita a hyperlipidémie. S ohledem na častější výskyt orgánových komplikací a přidružených dalších onemocnění musí být léčba hypertenze v těchto případech individualizována (šitá na míru, tzv. „tailored therapy“). Dosažené hladiny krevního tlaku výrazně determinují celkovou prognózu nemocných s metabolickým syndromem. Celkové kardiovaskulární riziko je u diabetika s hypertenzí stejně vysoké jako u hypertonika po prodělaném infarktu myokardu (IM). Hypertenze navíc u diabetiků výrazně urychluje rozvoj renálního selhání. Rozhodnutí o typu léčby musí vycházet ze stratifikace kardiovaskulárního rizika podle nových doporučení léčby hypertenze(12). Nemocní s metabolickým syndromem spadají velmi často do pásma vysokého a velmi vysokého rizika, a proto je u nich indikována farmakoterapie často již v pásmu normotenze (zejména u tzv. vysokého normálního tlaku, tj. systolický TK 130-139/diastolický TK 85-89 mmHg)(12).
Zlepšením kompenzace diabetu, snížením tělesné hmotnosti a úpravou dyslipidémie se sníží i výskyt mikrovaskulárních komplikací diabetu. Naproti tomu makrovaskulární komplikace více ovlivňuje radikální léčba hypertenze.
Již i výskyt mikroalbuminurie u diabetiků je spojen s vyšší kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbiditou a mortalitou a vyžaduje účinnou antihypertenzní léčbu. Účinná léčba hypertenze u diabetes mellitus vede ke zpomalení vývoje makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací se snížením mikroalbuminurie (definované jako 30-300 mg/den) a zpomalením progrese renální insuficience. U pacientů s diabetickou nefropatií je progrese renální insuficience přímo závislá na výši krevního tlaku již od úrovně systolického TK 130 mmHg a diastolického TK 70 mmHg(12).
Snížení nadměrné tělesné hmotnosti u obézních hypertoniků vede k poklesu krevního tlaku a až u 20 % mírné hypertenze k jeho normalizaci(13). Proto redukce kalorického příjmu a zvýšená fyzická aktivita vedoucí ke zmenšení tělesné hmotnosti patří mezi nejúčinnější nefarmakologické postupy. Restrikce kalorií musí být doprovázena i snížením příjmu sodíku, protože existuje přímý vztah mezi obezitou, hypertenzí, sodíkovou senzitivitou a inzulínovou rezistencí(14).
Benefit léčby hypertenze u metabolického syndromu
Benefit dlouhodobé antihypertenzní léčby u hypertenze byl ověřen v mnoha studiích. Překvapivě však nemáme k dispozici žádnou multicentrickou mortalitní studii zabývající se léčbou hypertenze specificky u metabolického syndromu. Nejvíce údajů je k dispozici u populace nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus typu 2. Studie U. K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) je dosud největší provedenou klinickou studií u pacientů s diabetes mellitus typu 2. V této studii intenzívnější léčba hypertenze (dosažený TK 144/82 mmHg) vedla k významnějšímu ovlivnění rizika kardiovaskulárních příhod včetně redukce výskytu makroi mikrovaskulárních komplikací ve srovnání s méně razantní léčbou (dosažený TK 154/87 mmHg)(15).
Snížení diastolického krevního tlaku z 90 na 80 mmHg ve studii Hypertension Optimal Treatment (HOT) redukovalo incidenci hlavních kardiovaskulárních příhod (infarkty myokardu, cévní mozkové příhody) o 50 %(16).
Zdá se, že podávání AT1-blokátorů vede u diabetes mellitus typu 2 k signifikantnímu snížení kardiovaskulárních a renálních komplikací. Ve studii LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) vedlo podávání AT1-blokátoru losartanu ve srovnání s beta-blokátorem atenololem k významnému poklesu kardiovaskulárních příhod, celkové i kardiovaskulární mortality u hypertenzních diabetiků se současnou hypertrofií levé komory srdeční (LKS)(17). Podávání stejného léku (losartan) ve studii RENAAL(18) vedlo u diabetiků typu 2 s hypertenzí a diabetickou nefropatií k signifikantnímu snížení rizika renální dysfunkce. Podobné výsledky byly dosaženy ve studii Irbesartan Diabetes Nephropathy Trial (IDNT), kde dlouhodobá léčba AT1-blokátorem irbesartanem vedla (u stejné populace jako ve studii RENAAL) ve srovnání s blokátorem kalciového kanálu amlodipinem k signifikantnímu snížení progrese deteriorace renálních funkcí a snížení rizika vzniku renálního selhání(19).
Trochu překvapivě máme k dispozici méně dat týkajících se benefitu podávání ACE-inhibitorů u hypertenze doprovázené diabetes mellitus typu 2. Ve dvou menších studiích (FACET a ABCD) bylo nalezeno snížení kardiovaskulárních příhod po podávání ACE-inhibitorů ve srovnání s blokátory kalciového kanálu. Obě tyto menší studie měly však jiné primární cíle (přehled viz(1)). Cílové hodnoty krevního tlaku u metabolického syndromu jsou přehledně v Tab. 3.
Farmakoterapie hypertenze u metabolického syndromu
Volba antihypertenzních látek by měla zohledňovat průkazné ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity klinickými studiemi (evidence-based medicine) a přítomné rizikové faktory, orgánové komplikace a přidružená onemocnění (podrobně viz(12)). U metabolického syndromu nebo obezity doprovázené hypertenzí nemáme však překvapivě prakticky žádná specifická doporučení, což je velmi zarážející s přihlédnutím k vysoké prevalenci těchto onemocnění ve všech vyspělých zemích. Dostupná data se opírají o doporučení léčby hypertenze u diabetes mellitus 2. typu.
Léčba hypertenze u diabetes mellitus 2. typu
Všech pět základních tříd antihypertenziv (diuretika, beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory, AT1-blokátory) je účinných. V klinické praxi jen v menšině případů (cca u 20 %) vystačíme s monoterapií hypertenze, a proto je mnohdy nezbytné zahájit kombinační léčbu. V monoterapii podle současných názorů dáváme přednost látkám interferujícím se systémem renin-angiotenzin (viz Tab. 4).
Základní principy léčby hypertenze u diabetes mellitus 2. typu podle evropských doporučení(12) shrnuje Tab. 4.
Další třídy antihypertenziv
Beta-blokátory
Beta-blokátory jsou podle posledních evropských doporučení(12) kontraindikovány u porušené glukózové tolerance kvůli potenciálnímu zhoršení inzulínové senzitivity a zvýšenému riziku vzniku diabetes mellitus(20). Jsou však výhodné u nemocných se současnou ischemickou chorobou srdeční, kde naopak mohou příznivě ovlivňovat kardiovaskulární riziko. Beta-blokátory (BB) s vyšším indexem kardioselektivity nebo vazodilatačně působící BB nenavozují zhoršení inzulínové senzitivity a jejich kardioprotektivní potenciál je zřejmý. Klinicky významná hyperglykémie po BB je sporná, protože ve studii UKPDS(15) nebyl rozdíl v hladinách HBA1C mezi atenolovou a kaptoprilovou větví ani po devíti letech sledování. BB byly navíc v této studii stejně účinné jako ACE-inhibitory. Je prokázáno, že diabetici mají v sekundární prevenci po infarktu myokardu prospěch z léčby BB větší než nediabetici.
Diuretika
Diuretika v malých dávkách mají minimální vedlejší metabolické účinky, navíc výrazně potencují antihypertenzní efekt ACE-inhibitorů. Vazodilatačně působící diuretika typu indapamidu neovlivňují negativně ani glycidový, ani lipidový metabolismus.
Blokátory kalciového kanálu
Výhodná je jejich metabolická neutralita. V kombinaci s ACE-inhibitory mají aditivní antihypertenzní efekt a zlepšují inzulínovou senzitivitu.
Centrálně působící látky
Podávání těchto látek v kombinaci může být u diabetes mellitus s metabolickým syndromem výhodné s ohledem na předpokládanou aktivaci centrálního sympatického nervového systému.
Výhodný je i jejich neutrální metabolický efekt (týká se zejména II. generace). V terapii hypertenze dáváme přednost látkám II. generace (rilmenidin, moxonidin), které mají nižší výskyt vedlejších účinků.
Alfa-blokátory
Jsou rovněž metabolicky neutrální nebo je jejich účinek dokonce pozitivní. Jsou vhodnými léky pro kombinaci. Otázka jejich podávání v monoterapii hypertenze u benigní hyperplazie prostaty se v současnosti diskutuje.
Při volbě konkrétního preparátu je vhodné přihlížet k přítomnosti inzulínové rezistence, která může být negativně ovlivněna podáváním diuretik a beta-blokátorů (neselektivních, v menší míře kardioselektivních). Kalciové blokátory inzulínovou rezistenci neovlivňují. Naopak inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE-inhibitory) a blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 (AT1-blokátory) mohou inzulínovou senzitivitu zlepšovat.
V kombinační léčbě hypertenze se opíráme o doporučené dvojkombinace antihypertenziv(12) (Tab. 5).
Pro léčbu hypertenze u diabetes mellitus 2. typu je výhodná kombinace uvedená na prvém místě, tj. AT1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu.
Riziko nově vzniklého diabetes mellitus a antihypertenzní léčba
Zdá se, že látky interferující s renin-angiotenzinovým systémem (ACE-inhibitory a AT1-blokátory) mohou snižovat riziko nově vzniklého diabetes mellitus, což by mohlo být výhodné u nemocných s metabolickým syndromem a s porušenou glukózovou tolerancí. Ve studii Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) vedlo podávání ACE-inhibitoru ramiprilu ve srovnání s placebem k 34% snížení rizika nově vzniklého diabetes mellitus(21). Studie Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) ukázala, že podávání AT1-blokátoru losartanu ve srovnání s beta-blokátorem atenololem u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční redukuje riziko nově vzniklého diabetes mellitus o 25 %(22). Podobných výsledků bylo dosaženo v další studii SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in Elderly hypertensives), kde léčba AT1-blokátorem candesartanem vedla oproti léčbě založené hlavně na diuretiku hydrochlorothiazidu ke snížení nově vzniklého diabetes mellitus o 20 %(23).
Podle prospektivní studie ARIC je dlouhodobé podávání beta-blokátorů spojeno s vyšším rizikem vzniku diabetes mellitus (+28 %)(20). Klinický význam tohoto závěru je však diskutabilní (viz výše).
Léčba hypertenze u obezity
Jak uvedeno výše, nemáme k dispozici žádné dlouhodobé multicentrické studie srovnávající různé třídy antihypertenziv, a proto chybějí i specifická doporučení. Při výběru jednotlivých antihypertenzních látek je třeba přihlédnout k existujícímu průkazu snížení kardiovaskulární mortality a morbidity a rovněž i k dalším klinickým faktorům(24), které jsou sumarizovány v Tab. 6.
V posledních letech byla vyvinuta nová anorektika vedoucí i při dlouhodobém podávání k významnému váhovému poklesu(24). Mezi tyto léky patří orlistat a sibutramin. Orlistat je inhibitorem gastrointestinální lipázy a nemá nežádoucí kardiovaskulární
účinky(24). Jeho prolongované podávání vede nejen ke snížení tělesné hmotnosti, ale i k poklesu krevního tlaku, který je markantnější ve srovnání s nefarmakologickou léčbou(25). Sibutramin je centrálně působícím inhibitorem reuptaku serotoninu a noradrenalinu. Při jeho dlouhodobém podávání dochází k významnému poklesu hmotnosti, který je doprovázen jen minimálním vzestupem krevního tlaku a srdeční frekvence v důsledku mírné aktivace sympatického nervového systému(24).
Závěry
Léčba hypertenze u metabolického syndromu je komplexní a zahrnuje jak nefarmakologická opatření, tak i farmakologickou léčbu. Farmakologická léčba je mnohdy indikována již u vysokého normálního tlaku s přihlédnutím k existujícím rizikovým faktorům včetně diabetes mellitus, k potenciálním známkám orgánového poškození nebo k doprovodným onemocněním. Cílové hodnoty krevního tlaku jsou při diabetes mellitus 2. typu nebo při nefropatii pod 130/80 mmHg, resp. pod 125/75 mmHg. Tato skutečnost dále v drtivé většině případů podtrhuje nutnost kombinační terapie hypertenze. Základem léčby jsou látky interferující se systémem renin-angiotenzin.
*
Literatura
1. CÍFKOVÁ, R. Hypertenze a diabetes mellitus. In WIDIMSKÝ, J. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, s. 291-301.
2. HUANG, Z., WILLETT., WC., MANSON, JE., et al. Body weight, weight change, and risk of hypertension in women.Ann Intern Med, 1998, 128, p. 81-88.
3. KAPLAN, N. Clinical Hypertension. Pathogenesis of hypertension.Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002, p. 56-135.
4. HIGASHI,Y., SASAKI, S., NAKAGAWA, K., et al. Effect of obesity on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilatation in normotensive individuals and patients with hypertension.Am J Hypertens, 2001, 14, p. 1038-1045.
5. BARON, AD., BRECHTEL, G., JOHNSON, A., et al. Interactions between insulin and norepinephrine on blood pressure and insulin sensitivity. J Clin Invest, 1994, 93, p. 2453-2462.
6. GALDERISI, M.,TAGLIAMONTE, MR., et al. Independent association of plasma leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomlicated hypertension.Am J Hypertens, 2001, 14, p. 1019-1024.
7. BARTOŠ,V. Diabetes a hypertenze.Interna, 2002, s. 10-12.
8. WILLIAMS, SB., GOLDFINE, AB., TIMIMI, FK., et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilatation in humans in vivo.Circulation, 1998, 97, p. 1695-1701.
9. ROSSING, P. Promotion, prediction and prevention of progression of nephropathy in type 1 diabetes mellitus.Diab Med, 1998, 15, p. 910-919.
10. MARSHALL, SM. Blood pressure control, microalbuminuria and cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Diab Med, 1999, 16, p. 358-272.
11. MONHART,V. Hypertenze a ledviny.Postgraduální medicína, 1999, 1, s. 16-19.
12. GUIDELINES COMMITTEE . 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003, 21, p. 1011-1053.
13. HORKÝ, K. Patogeneze arteriální hypetenze. In WIDIMSKÝ, J. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, s. 57-70.
14. ROCCHINI AP. Obesity, hypertension, salt sensitivity and insulin resistance. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2000, p. 287-294.
15. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J, 1998, 317, p. 703-713.
16. HANSSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, SG., et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low dose of aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1998, 351, p. 1755-1762.
17. LINDHOLM, LH., IBSEN, H., DAHLHOF, B., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.Lancet, 2002, 359, p. 1004-1010.
18. BRENNER, BM., COOPER, ME., DEZEEUW, D., et al., for the RENAAL Study. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type-2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345, p. 861-869.
19. LEWIS, EJ., HUNSICKER, LG., CLARKE, WR., et al., for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med, 2001, 345, p. 851-860.
20. GRESS,TW., JAVIER, N., SHAHAR, E., et al. Hypetension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus.New Engl J Med, 2000, 342, p. 905-913.
21. YUSUF, S., SLEIGHT, P., POGUE, J., et al., for The Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators. Effects of an angiotensin converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med, 2000, 342, p. 145-153.
22. DAHLHOF, B., DEVEREUX, RB., KJELDSEN, SE., et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 995-1003.
23. HANSSON, L., LITHELL, H. The study on cognition and prognosis in elderly hypertensives (SCOPE), 2003, 21, p. 875-886.
24. SHARMA, AM., PISCHON, T., ENGELI, S., et al. Choice of drug treatment for obesity - related hypertension: where is the evidence? J Hypertens, 2001, 19, p. 667-674.
25. BLOCH, KV., SALLES, GF., MUXFELDT, ES., et al. Orlistat in hypertensive overweight/obese patients: results of a randomised clinical trial.J Hypertens, 2003, 21, p. 2159-2165.
Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika endokrinologie a metabolismu
e-mail: jiri.widimsky@lf1.cuni.cz
**