Klíčová slova
metabolický syndrom • hypertenze • diabetes mellitus • léčba
Hypertenze je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů aterosklerózy. U metabolického syndromu se hypertenze vyskytuje spolu s dalšími abnormalitami (obezita či diabetes mellitus), které dále mohou krevní tlak zvyšovat, a tak potencovat nejen kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitu a morbiditu. Prevalence metabolického syndromu je ve všech vyspělých zemích velmi vysoká. V našich zemích se odhaduje, že diabetem a hypertenzí trpí v současné době nejméně 5 % dospělé populace(1). Vezmeme-li do úvahy prevalenci hypertenze (cca 30 % u dospělých osob) a obezity s vysokou pravděpodobností porušené glukózové tolerance, budou skutečná čísla prevalence metabolického syndromu ještě výrazně vyšší než 5 %.
Příčiny hypertenze u obezity
Přírůstek hmotnosti zvyšuje incidenci hypertenze. Podle populačních studií jedinci, kteří mají v 18 letech alespoň 5 kg nad normální hmotnost, mají 60% riziko vzniku hypertenze v porovnání s jedinci, kteří mají jen 2 kg navíc(2).
Obézní jedinci mají často zvýšený minutový srdeční výdej, celkový a intravaskulární volum. Snížení hmotnosti vede současně k poklesu krevního tlaku a normalizaci těchto hemodynamických odchylek.
U obezity jsou registrovány i humorální změny, z nichž každá sama o sobě může vést ke vzniku hypertenze(3). Nejvýznamnější z těchto alterací je zvýšení aktivity sympatického nervového systému. Toto zvýšení může být způsobeno jak hyperinzulinémií/inzulinorezistencí, tak i přímým působením přívodu kalorií. Obézní osoby mají rovněž vyšší svalovou sympatickou nervovou aktivitu. Je popisována i aktivace systému renin-angiotenzin, která může mít původ v tkáňovém renin-angiotenzinovém systému tukové tkáně. Podle posledních zpráv se zdá, že obézní jedinci mají i zhoršenou schopnost vazodilatace. Příčinou může být snížená vazodilatační reaktivita zprostředkovaná oxidem dusnatým(4). Za normálních okolností inzulín navozuje vazodilataci v příčně pruhovaném svalstvu. U obezity se však neobjevuje vzestup svalového průtoku po aplikaci inzulínu, pravděpodobně v důsledku zvýšené senzitivity stěny cévní na norepinefrin(5). Hypertenze a obezita bývají asociovány s poruchami glukózové tolerance v důsledku inzulinorezistence, která je orgánově a substrátově specifická. Týká se především postreceptorového účinku inzulínu v hladkém svalstvu. Důsledkem je hyperinzulinémie, která vede svým komplexním působením ke zvýšení TK (viz Tab. 1).
Snížení tělesné hmotnosti a dostatek fyzické aktivity u hypertoniků vedou ke snížení inzulinorezistence i poklesu TK. Avšak s inzulinorezistencí se setkáváme i u neobézních hypertoniků. Zde jde pravděpodobně o vrozené či získané odchylky v citlivosti receptorů k inzulínu.
Dalším faktorem, přispívajícím potenciálně ke zvýšení krevního tlaku u obezity/metabolického syndromu, je zvýšení hladin leptinu, hormonu uvolňovaného tukovou tkání. U hypertoniků s inzulínovou rezistencí byly nalezeny zvýšené plazmatické hladiny leptinu v porovnání s hypertoniky bez inzulínové rezistence(6). Leptin stimuluje jak sympatický nervový systém, tak i osu renin-angiotenzin. Současně však leptin aktivuje i natriurézu, a tak je možné, že tkáňová rezistence na leptin může predisponovat ke vzniku hypertenze. Podle některých názorů by hypertenze u obezity mohla být vysvětlena rezistencí na leptinem indukovanou natriurézu při zachovaném stimulujícím působení leptinu na sympatický nervový systém a renin-angiotenzin(3).
Příčiny hypertenze u diabetes mellitus
Výskyt hypertenze u osob s diabetes mellitus je 2–3krát vyšší než u osob bez diabetu. Prevalence hypertenze u diabetes mellitus stoupá s věkem a pohybuje se kolem 70 %, zatímco v případě vzniku mikroalbuminurie stoupá až na 90 %.
Zatímco u diabetes mellitus 1. typu převládá v etiopatogenezi diabetická nefropatie a teprve na druhém místě jde o esenciální hypertenzi (EH), u diabetes mellitus 2. typu je častější EH. Současný výskyt hypertenze a diabetu zvyšuje prevalenci aterosklerózy a urychluje také její vývoj, zvláště tam, kde se k těmto chorobám přidává ještě další metabolická odchylka – hyperlipoproteinémie.
Hyperinzulinémie je přítomná u diabetes mellitus obou typů. U diabetes mellitus typu 1 je důsledkem podávání exogenního inzulínu v množství přesahujícím normální endogenní hladiny. U diabetes mellitus typu 2 jsou zvýšené hladiny inzulínu v důsledku inzulínové rezistence, indukované přítomnou obezitou. Nejčastější patogenetické faktory vzniku hypertenze u diabetes mellitus jsou shrnuty v Tab. 2.
Metabolické změny u diabetes mellitus vedou v důsledku hyperglykémie a zvýšení osmolality k expanzi extracelulárního volumu, a tak ke zvýšené pohotovosti k vazokonstrikci. Svou úlohu mohou hrát i pozdní produkty glykace, vedoucí k endoteliální dysfunkci a k vazokonstrikci(7). Hyperglykémie sama o sobě inhibuje relaxaci cévní stěny závislou na endotelu(8) a stimuluje transkripci genů pro růstové faktory působící na buňky hladkého svalstva.
Naopak hypertenze má význam pro vznik a průběh diabetické nefropatie a retinopatie u diabetes mellitus 1 a 2. typu(9, 10). Hypertenze nebo zvyšování krevního tlaku v rámci normálního rozmezí ve srovnání s dřívějšími hodnotami je běžným projevem časných stadií diabetické nefropatie(7). Komplexní interakce mezi diabetes mellitus a hypertenzí na renální úrovni může vést ke vzniku jak renoparenchymové, tak i renovaskulární hypertenze v důsledku akcelerace cévních změn(11).
Léčba hypertenze u metabolického syndromu
Význam a principy léčby
Léčba hypertenze u metabolického syndromu musí být komplexní a zahrnovat i současné ovlivnění dalších poruch, jako je diabetes mellitus/porušená glukózová tolerance, obezita a hyperlipidémie. S ohledem na častější výskyt orgánových komplikací a přidružených dalších onemocnění musí být léčba hypertenze v těchto případech individualizována (šitá na míru, tzv. „tailored therapy“). Dosažené hladiny krevního tlaku výrazně determinují celkovou prognózu nemocných s metabolickým syndromem. Celkové kardiovaskulární riziko je u diabetika s hypertenzí stejně vysoké jako u hypertonika po prodělaném infarktu myokardu (IM). Hypertenze navíc u diabetiků výrazně urychluje rozvoj renálního selhání. Rozhodnutí o typu léčby musí vycházet ze stratifikace kardiovaskulárního rizika podle nových doporučení léčby hypertenze(12). Nemocní s metabolickým syndromem spadají velmi často do pásma vysokého a velmi vysokého rizika, a proto je u nich indikována farmakoterapie často již v pásmu normotenze (zejména u tzv. vysokého normálního tlaku, tj. systolický TK 130–139/diastolický TK 85–89 mmHg)(12).
Zlepšením kompenzace diabetu, snížením tělesné hmotnosti a úpravou dyslipidémie se sníží i výskyt mikrovaskulárních komplikací diabetu. Naproti tomu makrovaskulární komplikace více ovlivňuje radikální léčba hypertenze.
Již i výskyt mikroalbuminurie u diabetiků je spojen s vyšší kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbiditou a mortalitou a vyžaduje účinnou antihypertenzní léčbu. Účinná léčba hypertenze u diabetes mellitus vede ke zpomalení vývoje makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací se snížením mikroalbuminurie (definované jako 30–300 mg/den) a zpomalením progrese renální insuficience. U pacientů s diabetickou nefropatií je progrese renální insuficience přímo závislá na výši krevního tlaku již od úrovně systolického TK 130 mmHg a diastolického TK 70 mmHg(12).
Snížení nadměrné tělesné hmotnosti u obézních hypertoniků vede k poklesu krevního tlaku a až u 20 % mírné hypertenze k jeho normalizaci(13). Proto redukce kalorického příjmu a zvýšená fyzická aktivita vedoucí ke zmenšení tělesné hmotnosti patří mezi nejúčinnější nefarmakologické postupy. Restrikce kalorií musí být doprovázena i snížením příjmu sodíku, protože existuje přímý vztah mezi obezitou, hypertenzí, sodíkovou senzitivitou a inzulínovou rezistencí(14).
Benefit léčby hypertenze u metabolického syndromu
Benefit dlouhodobé antihypertenzní léčby u hypertenze byl ověřen v mnoha studiích. Překvapivě však nemáme k dispozici žádnou multicentrickou mortalitní studii zabývající se léčbou hypertenze specificky u metabolického syndromu. Nejvíce údajů je k dispozici u populace nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus typu 2. Studie U. K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) je dosud největší provedenou klinickou studií u pacientů s diabetes mellitus typu 2. V této studii intenzívnější léčba hypertenze (dosažený TK 144/82 mmHg) vedla k významnějšímu ovlivnění rizika kardiovaskulárních příhod včetně redukce výskytu makroi mikrovaskulárních komplikací ve srovnání s méně razantní léčbou (dosažený TK 154/87 mmHg)(15).
Snížení diastolického krevního tlaku z 90 na 80 mmHg ve studii Hypertension Optimal Treatment (HOT) redukovalo incidenci hlavních kardiovaskulárních příhod (infarkty myokardu, cévní mozkové příhody) o 50 %(16).
Zdá se, že podávání AT1-blokátorů vede u diabetes mellitus typu 2 k signifikantnímu snížení kardiovaskulárních a renálních komplikací. Ve studii LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) vedlo podávání AT1-blokátoru losartanu ve srovnání s beta-blokátorem atenololem k významnému poklesu kardiovaskulárních příhod, celkové i kardiovaskulární mortality u hypertenzních diabetiků se současnou hypertrofií levé komory srdeční (LKS)(17). Podávání stejného léku (losartan) ve studii RENAAL(18) vedlo u diabetiků typu 2 s hypertenzí a diabetickou nefropatií k signifikantnímu snížení rizika renální dysfunkce. Podobné výsledky byly dosaženy ve studii Irbesartan Diabetes Nephropathy Trial (IDNT), kde dlouhodobá léčba AT1-blokátorem irbesartanem vedla (u stejné populace jako ve studii RENAAL) ve srovnání s blokátorem kalciového kanálu amlodipinem k signifikantnímu snížení progrese deteriorace renálních funkcí a snížení rizika vzniku renálního selhání(19).
Trochu překvapivě máme k dispozici méně dat týkajících se benefitu podávání ACE-inhibitorů u hypertenze doprovázené diabetes mellitus typu 2. Ve dvou menších studiích (FACET a ABCD) bylo nalezeno snížení kardiovaskulárních příhod po podávání ACE-inhibitorů ve srovnání s blokátory kalciového kanálu. Obě tyto menší studie měly však jiné primární cíle (přehled viz(1)). Cílové hodnoty krevního tlaku u metabolického syndromu jsou přehledně v Tab. 3.
Farmakoterapie hypertenze u metabolického syndromu
Volba antihypertenzních látek by měla zohledňovat průkazné ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity klinickými studiemi (evidence-based medicine) a přítomné rizikové faktory, orgánové komplikace a přidružená onemocnění (podrobně viz(12)). U metabolického syndromu nebo obezity doprovázené hypertenzí nemáme však překvapivě prakticky žádná specifická doporučení, což je velmi zarážející s přihlédnutím k vysoké prevalenci těchto onemocnění ve všech vyspělých zemích. Dostupná data se opírají o doporučení léčby hypertenze u diabetes mellitus 2. typu.
Léčba hypertenze u diabetes mellitus 2. typu
Všech pět základních tříd antihypertenziv (diuretika, beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory, AT1-blokátory) je účinných. V klinické praxi jen v menšině případů (cca u 20 %) vystačíme s monoterapií hypertenze, a proto je mnohdy nezbytné zahájit kombinační léčbu. V monoterapii podle současných názorů dáváme přednost látkám interferujícím se systémem renin-angiotenzin (viz Tab. 4).
Základní principy léčby hypertenze u diabetes mellitus 2. typu podle evropských doporučení(12) shrnuje Tab. 4.
Další třídy antihypertenziv
Beta-blokátory
Beta-blokátory jsou podle posledních evropských doporučení(12) kontraindikovány u porušené glukózové tolerance kvůli potenciálnímu zhoršení inzulínové senzitivity a zvýšenému riziku vzniku diabetes mellitus(20). Jsou však výhodné u nemocných se současnou ischemickou chorobou srdeční, kde naopak mohou příznivě ovlivňovat kardiovaskulární riziko. Beta-blokátory (BB) s vyšším indexem kardioselektivity nebo vazodilatačně působící BB nenavozují zhoršení inzulínové senzitivity a jejich kardioprotektivní potenciál je zřejmý. Klinicky významná hyperglykémie po BB je sporná, protože ve studii UKPDS(15) nebyl rozdíl v hladinách HBA1C mezi atenolovou a kaptoprilovou větví ani po devíti letech sledování. BB byly navíc v této studii stejně účinné jako ACE-inhibitory. Je prokázáno, že diabetici mají v sekundární prevenci po infarktu myokardu prospěch z léčby BB větší než nediabetici.
Diuretika
Diuretika v malých dávkách mají minimální vedlejší metabolické účinky, navíc výrazně potencují antihypertenzní efekt ACE-inhibitorů. Vazodilatačně působící diuretika typu indapamidu neovlivňují negativně ani glycidový, ani lipidový metabolismus.
Blokátory kalciového kanálu
Výhodná je jejich metabolická neutralita. V kombinaci s ACE-inhibitory mají aditivní antihypertenzní efekt a zlepšují inzulínovou senzitivitu.
Centrálně působící látky
Podávání těchto látek v kombinaci může být u diabetes mellitus s metabolickým syndromem výhodné s ohledem na předpokládanou aktivaci centrálního sympatického nervového systému.
Výhodný je i jejich neutrální metabolický efekt (týká se zejména II. generace). V terapii hypertenze dáváme přednost látkám II. generace (rilmenidin, moxonidin), které mají nižší výskyt vedlejších účinků.
Alfa-blokátory
Jsou rovněž metabolicky neutrální nebo je jejich účinek dokonce pozitivní. Jsou vhodnými léky pro kombinaci. Otázka jejich podávání v monoterapii hypertenze u benigní hyperplazie prostaty se v současnosti diskutuje.
Při volbě konkrétního preparátu je vhodné přihlížet k přítomnosti inzulínové rezistence, která může být negativně ovlivněna podáváním diuretik a beta-blokátorů (neselektivních, v menší míře kardioselektivních). Kalciové blokátory inzulínovou rezistenci neovlivňují. Naopak inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE-inhibitory) a blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 (AT1-blokátory) mohou inzulínovou senzitivitu zlepšovat.
V kombinační léčbě hypertenze se opíráme o doporučené dvojkombinace antihypertenziv(12) (Tab. 5).
Pro léčbu hypertenze u diabetes mellitus 2. typu je výhodná kombinace uvedená na prvém místě, tj. AT1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu.
Riziko nově vzniklého diabetes mellitus a antihypertenzní léčba
Zdá se, že látky interferující s renin-angiotenzinovým systémem (ACE-inhibitory a AT1-blokátory) mohou snižovat riziko nově vzniklého diabetes mellitus, což by mohlo být výhodné u nemocných s metabolickým syndromem a s porušenou glukózovou tolerancí. Ve studii Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) vedlo podávání ACE-inhibitoru ramiprilu ve srovnání s placebem k 34% snížení rizika nově vzniklého diabetes mellitus(21). Studie Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) ukázala, že podávání AT1-blokátoru losartanu ve srovnání s beta-blokátorem atenololem u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční redukuje riziko nově vzniklého diabetes mellitus o 25 %(22). Podobných výsledků bylo dosaženo v další studii SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in Elderly hypertensives), kde léčba AT1-blokátorem candesartanem vedla oproti léčbě založené hlavně na diuretiku hydrochlorothiazidu ke snížení nově vzniklého diabetes mellitus o 20 %(23).
Podle prospektivní studie ARIC je dlouhodobé podávání beta-blokátorů spojeno s vyšším rizikem vzniku diabetes mellitus (+28 %)(20). Klinický význam tohoto závěru je však diskutabilní (viz výše).
Léčba hypertenze u obezity
Jak uvedeno výše, nemáme k dispozici žádné dlouhodobé multicentrické studie srovnávající různé třídy antihypertenziv, a proto chybějí i specifická doporučení. Při výběru jednotlivých antihypertenzních látek je třeba přihlédnout k existujícímu průkazu snížení kardiovaskulární mortality a morbidity a rovněž i k dalším klinickým faktorům(24), které jsou sumarizovány v Tab. 6.
V posledních letech byla vyvinuta nová anorektika vedoucí i při dlouhodobém podávání k významnému váhovému poklesu(24). Mezi tyto léky patří orlistat a sibutramin. Orlistat je inhibitorem gastrointestinální lipázy a nemá nežádoucí kardiovaskulární
účinky(24). Jeho prolongované podávání vede nejen ke snížení tělesné hmotnosti, ale i k poklesu krevního tlaku, který je markantnější ve srovnání s nefarmakologickou léčbou(25). Sibutramin je centrálně působícím inhibitorem reuptaku serotoninu a noradrenalinu. Při jeho dlouhodobém podávání dochází k významnému poklesu hmotnosti, který je doprovázen jen minimálním vzestupem krevního tlaku a srdeční frekvence v důsledku mírné aktivace sympatického nervového systému(24).
Závěry
Léčba hypertenze u metabolického syndromu je komplexní a zahrnuje jak nefarmakologická opatření, tak i farmakologickou léčbu. Farmakologická léčba je mnohdy indikována již u vysokého normálního tlaku s přihlédnutím k existujícím rizikovým faktorům včetně diabetes mellitus, k potenciálním známkám orgánového poškození nebo k doprovodným onemocněním. Cílové hodnoty krevního tlaku jsou při diabetes mellitus 2. typu nebo při nefropatii pod 130/80 mmHg, resp. pod 125/75 mmHg. Tato skutečnost dále v drtivé většině případů podtrhuje nutnost kombinační terapie hypertenze. Základem léčby jsou látky interferující se systémem renin-angiotenzin.
*
Literatura
1. CÍFKOVÁ, R. Hypertenze a diabetes mellitus. In WIDIMSKÝ, J. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, s. 291–301.
2. HUANG, Z., WILLETT., WC., MANSON, JE., et al. Body weight, weight change, and risk of hypertension in women.Ann Intern Med, 1998, 128, p. 81–88.
3. KAPLAN, N. Clinical Hypertension. Pathogenesis of hypertension.Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002, p. 56–135.
4. HIGASHI,Y., SASAKI, S., NAKAGAWA, K., et al. Effect of obesity on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilatation in normotensive individuals and patients with hypertension.Am J Hypertens, 2001, 14, p. 1038–1045.
5. BARON, AD., BRECHTEL, G., JOHNSON, A., et al. Interactions between insulin and norepinephrine on blood pressure and insulin sensitivity. J Clin Invest, 1994, 93, p. 2453–2462.
6. GALDERISI, M.,TAGLIAMONTE, MR., et al. Independent association of plasma leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomlicated hypertension.Am J Hypertens, 2001, 14, p. 1019–1024.
7. BARTOŠ,V. Diabetes a hypertenze.Interna, 2002, s. 10–12.
8. WILLIAMS, SB., GOLDFINE, AB., TIMIMI, FK., et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilatation in humans in vivo.Circulation, 1998, 97, p. 1695–1701.
9. ROSSING, P. Promotion, prediction and prevention of progression of nephropathy in type 1 diabetes mellitus.Diab Med, 1998, 15, p. 910–919.
10. MARSHALL, SM. Blood pressure control, microalbuminuria and cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Diab Med, 1999, 16, p. 358–272.
11. MONHART,V. Hypertenze a ledviny.Postgraduální medicína, 1999, 1, s. 16–19.
12. GUIDELINES COMMITTEE . 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003, 21, p. 1011–1053.
13. HORKÝ, K. Patogeneze arteriální hypetenze. In WIDIMSKÝ, J. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, s. 57–70.
14. ROCCHINI AP. Obesity, hypertension, salt sensitivity and insulin resistance. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2000, p. 287–294.
15. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J, 1998, 317, p. 703–713.
16. HANSSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, SG., et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low dose of aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1998, 351, p. 1755–1762.
17. LINDHOLM, LH., IBSEN, H., DAHLHOF, B., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.Lancet, 2002, 359, p. 1004–1010.
18. BRENNER, BM., COOPER, ME., DEZEEUW, D., et al., for the RENAAL Study. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type-2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345, p. 861–869.
19. LEWIS, EJ., HUNSICKER, LG., CLARKE, WR., et al., for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med, 2001, 345, p. 851–860.
20. GRESS,TW., JAVIER, N., SHAHAR, E., et al. Hypetension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus.New Engl J Med, 2000, 342, p. 905–913.
21. YUSUF, S., SLEIGHT, P., POGUE, J., et al., for The Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators. Effects of an angiotensin converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med, 2000, 342, p. 145–153.
22. DAHLHOF, B., DEVEREUX, RB., KJELDSEN, SE., et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 995–1003.
23. HANSSON, L., LITHELL, H. The study on cognition and prognosis in elderly hypertensives (SCOPE), 2003, 21, p. 875–886.
24. SHARMA, AM., PISCHON, T., ENGELI, S., et al. Choice of drug treatment for obesity – related hypertension: where is the evidence? J Hypertens, 2001, 19, p. 667–674.
25. BLOCH, KV., SALLES, GF., MUXFELDT, ES., et al. Orlistat in hypertensive overweight/obese patients: results of a randomised clinical trial.J Hypertens, 2003, 21, p. 2159–2165.
Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika endokrinologie a metabolismu
e-mail: jiri.widimsky@lf1.cuni.cz
**
