Souhrn
Za této situace může dojít k rozvoji závažného funkčního postižení hormonální dráhy označovaného jako adrenokortikální nedostatečnost. Typické projevy po přerušení kortikoterapie zahrnují svalovou slabost, únavu, hmotnostní úbytek a nechutenství. Tato kazuistika popisuje případ muže s mnohočetným myelomem, u kterého se po několika cyklech chemoterapie s dexametasonem a bortezomibem objevuje soubor nekonzistentních příznaků, kterým dominuje hypersomnie, automatické pohyby ve spánku a nárůst hmotnosti.
Po absolvování mnoha vyšetření, včetně CT mozku, lumbální punkce a vyšetření ve spánkové laboratoři, byla porucha uzavřena jako hypopituitarismus s deficitem adrenokortikotropní a gonadotropní osy. Rovněž bylo učiněno překvapivé zjištění, že původní převažující klinická symptomatologie ve formě nadměrné spavosti vůbec spánkem nebyla, ale jednalo se zřejmě o projev extrémní únavy při těžkém hypokortizolismu. U pacienta byla nastavena substituční kortikoidní terapie a asi po půl roce této léčby je podle výsledků krevních odběrů patrná postupná restituce funkce hypotalamo-pituitoadrenální osy.
Summary
Szturz, P., Starý, K., Moráň, M., Kalvodová, L., Šmardová, L., Mayer, J. Atypical manifestation of adrenal insufficiency in a multiple myeloma patient treated with bortezomib and dexamethasone
Glucocorticoids make standard part of many therapeutic regimens used in treating lymphoproliferative diseases. Their administration is performed within the framework of a specific chemotherapy cycle, usually in a series of pulses lasting several days, when a patient is exposed to many times higher glucocorticoid levels than is their average daily production. In this situation the development of a serious functional lesion in hormone axis indicated as adrenocortical insufficiency with its typical manifestations seen after the corticoid therapy interruption, including muscular weakness, fatigue, loss of weight and anorexia, can take place.
The case report given here describes the case of a man with multiple myeloma showing after several chemotherapeutical cycles with dexamethasone and bortezomib a set of inconsistent symptoms which are dominated by hypersomnia, autonomic movements in sleep and weight growth. After many medical examinations, including cerebral CT, lumbar puncture and examination in a sleep laboratory, the disorder was diagnostically closed as hypopituitarism with impaired adrenocorticotropic and gonadotropic axes, including growth hormone deficit. Furthermore, a surprising finding was also made, namely that the original predominant clinical symptomatology in the form of excessive sleepiness had not been sleep at all and, apparently, manifestation of extreme fatigue in deep hypocortisolism had been the case. The patient has been given corticoid replacement therapy and, based on the results blood exams, after approximately half a year of such therapy gradual restitution of the hypothalamus-pituitaryadrenal axis is quite apparent.
Glukokortikoidy představují jeden z účinných léků mnohočetného myelomu. Jejich podávání probíhá standardně v několikadenních pulsech, kdy jednotlivé denní dávky mnohonásobně převyšují průměrnou endogenní produkci kortizolu.(1) K nežádoucímu útlumu osy hypotalamus-hypofýzakůra nadledvin (osa HPA, hypothalamicpituitary-adrenal) může dojít již po 5 dnech užívání těchto farmakologických dávek (tj. nad 7,5 mg prednisonu či jeho ekvivalentu denně),(2, 3) proto je vždy snaha tento interval nepřekročit a v terapii mnohočetného myelomu jsou tyto pulsy maximálně čtyřdenní.
S prolongováním kortikoterapie pak narůstá riziko hormonálního útlumu a po přerušení glukokortikoidní léčby se tato sekundární nadledvinová nedostatečnost nejčastěji projeví astenií, svalovou slabostí, únavností a úbytkem hmotnosti, často se setkáváme s gastrointestinálními obtížemi (nechutenství, nauzea, zvracení), hypotenzí (pod 110/70 mmHg) a sklonem k hyponatrémii, neléčena vede až ke kómatu. Při nadměrném stresovém působení na takto oslabený organismus probíhá pod obrazem akutní dekompenzace nadledvinové nedostatečnosti tzv. addisonská krize. Jde o život ohrožující stav, vyžadující neprodleně parenterální podání vysokých dávek kortikoidů (opakovaně intravenózní bolus 100 mg hydrokortisonu) a nemocniční péči.
Diagnostika této hormonální patologie se opírá o nález nízké sérové koncentrace kortisolu a adrenokortikotropního hormonu, příp. doplněné o funkční hormonální testy.(4, 5) Centrální iatrogenní nadledvinová nedostatečnost po kortikoterapii je potenciálně reverzibilní stav, při kterém se pacientovi do nástupu restituce hormonální funkce podává udržovací substituční léčba hydrokortisonem. Podání takovéto kortikoidní substituce mezi jednotlivými pulsy však u hematoonkologických pacientů indikováno není, a to s ohledem na krátké časové vymezení pulsů s velmi nízkou pravděpodobností indukce hormonálního útlumu.
Tato kazuistika popisuje případ nově zachycené centrální nadledvinové nedostatečnosti s neobvyklým průběhem, jemuž dominovala klinická manifestace zpočátku hodnocená jako nadměrný spánek, při postupném došetřování však bylo zjištěno, že se o spánek zřejmě vůbec nejednalo. Zároveň byly přítomny další příznaky, které u pacienta s kardiálními komorbiditami a opakovanými zásahy do medikace představovaly nelehký diferenciálně diagnostický úkol s nutností využít různé vyšetřovací modality.
Popis případu
Šedesátišestiletý muž s anamnézou mnohočetného myelomu, po šesti cyklech chemoterapie (3 CTD senior - cyklofosfamid, talidomid, dexametason - a 3 CVD senior - cyklofosfamid, bortezomib, dexametason) s efektem parciální remise, byl na našem oddělení dovyšetřen pro nadměrnou spavost, automatické pohyby ve spánku a nevysvětlený nárůst hmotnosti. U pacienta bylo toto lymfoproliferativní onemocnění diagnostikováno v roce 2006 jako asymptomatický nález z vyšetření periferní krve a kostní dřeně. Ke specifické antimyelomové léčbě se přistoupilo v roce 2009, kdy se u pacienta začala choroba manifestovat zhoršením renálních funkcí a vzestupem proteinémie.
Terapie byla zahájena v březnu 2009 režimem CTD senior. Kortikoterapie probíhala standardně v dávce 20 mg dexametasonu denně 1.-4. a 15.-18. den v tomto 28denním cyklu (celkem 2krát 4 dny). Při pravidelných kontrolách udával pacient narůstající námahovou dušnost, únavu a třes rukou, tedy možné nežádoucí účinky talidomidu.
V červnu 2009, po 3 cyklech CTD senior, byl proto talidomid nahrazen bortezomibem v režimu CVD senior, v rámci něhož bylo 20 mg dexametasonu opět podáváno 1.-4. a 15.-18. den v 28denním cyklu. Pacient na tuto změnu reagoval subjektivně mírným zlepšením celkového stavu. Ve druhém cyklu CVD však začal nově vztahovat své potíže k užívání dexametasonu, kdy popisoval výraznou únavu a slabost čtvrtý den užívání dexametasonu (časově rovněž koincidovalo s aplikací bortezomibu podávaného 1., 8. a 15. den cyklu). Dávky kortikoidů byly při zachování hlavní účinné látky, bortezomibu, redukovány a v posledním, šestém, cyklu byla kortikoterapie omezena na 1. a 2. a 15. a 16. den. Celkem byl tedy pacient vystaven terapeutickým dávkám kortikosteroidů vždy ve čtyřdenních (naposledy dvoudenních) pulsech s dvoutýdenními odstupy po dobu šesti měsíců (tj. 44 dnů).
Na naše oddělení byl pacient přijat v den plánovaného zahájení čtvrtého cyklu CVD senior (tedy již sedmého cyklu celkem), který však byl pro výrazné obtíže pacienta odložen. Anamnéze nynějšího onemocnění dominovala hypersomnie, kdy pacient poslední měsíc prospal až 20 hodin denně, 4 hodiny byl vzhůru a jedl, dále pak abnormální chování ve spánku se samomluvou a trháním okolních textilií a nárůst tělesné hmotnosti (12 kg za 3 měsíce). Pacient rovněž udával zhoršení dušnosti, která se začala objevovat i v klidu, občasné bušení srdce, závratě, otoky nohou, záchvatovité zarudnutí obličeje a přetrvávající třes rukou. Objektivně byl pacient při příjmu somnolentní, bradypsychický, nadměrné výživy, z významných komorbidit byly přítomny polyartróza, hypertenze a stav po hemodynamicky významné aortální insuficienci v roce 1995 s implantací umělé chlopně při trvalé warfarinizaci.
Ze vstupních krevních odběrů jsme vyloučili jak často se vyskytující abnormity krevního obrazu a biochemických vyšetření, které by uvedené příznaky mohly vysvětlovat, tak případnou progresi mnohočetného myelomu, hyperamonémii (možnost hyperamonemické gamapatie) či hypotyreózu. Ani neurologičtí konziliáři příčinu stavu blíže neobjasnili a indikovali provedení CT mozku a lumbální punkce, která by nám zároveň umožnila zjistit možnou infiltraci centrální nervové soustavy myelomovými buňkami. CT mozku intrakraniální expanzi neukázalo, oblast tureckého sedla byla popsána bez abnormálního nálezu a ani výsledky vyšetření likvoru pro žádnou patologii nesvědčily. Přínosnější magnetickou rezonanci mozku nebylo možné pro přítomnost MR-inkompatibilní umělé aortální chlopně realizovat.
Zároveň byla, vzhledem k preexistující srdeční vadě s umělou chlopní a subjektivně udávané únavě, dušnosti, závratím, bušení srdce a otokům dolních končetin, zvažována kardiální etiologie s eventuální mikroembolizací do centrální nervové soustavy. Závěry echokardiografie a výše uvedeného zobrazovacího vyšetření mozku však tento zdroj obtíží vyvrátily. Při dobré funkci aortální protézy byla nalezena pouze lehká systolická dysfunkce (ejekční frakce odhadována na 40 %), která se částečně na únavovém syndromu podílet mohla, mikroembolizace z umělé chlopně se však zdála nepravděpodobná.
Organická příčina nebyla, v souladu s vyjádřením psychiatra, zatím z diferenciálně diagnostických rozvah vyloučena a k objektivizaciaberantního chování ve spánku, kdy družka pacienta udávala přítomnost samomluvy a trhavých pohybů končetin u muže (částečně je pacient sám vnímal), bylo domluveno vyšetření ve spánkové laboratoři, které nám posléze poskytlo velice překvapivé výsledky. Epileptické projevy ani jiná podstatná patologie sice prokázány nebyly, nález na EEG však usnutí neodpovídal, ačkoliv pacient vypověděl, že celou noc tvrdě spal. Toto potvrdili i pracovníci spánkové laboratoře, kteří uvedli, že pacientovo chování navenek skutečně jako spánek působilo. Elektroencefalograficky pacient ale neusnul.
Celková doba pobytu pacienta na lůžku činila 6 hodin a 24 minut, v den vyšetření užil pacient pouze svoji pravidelnou medikaci (antihypertenzíva, antikoagulancia, analgetika). Antimyelomová léčba byla při přijetí k hospitalizaci přerušena. V rámci diagnostického algoritmu bylo rovněž požádáno o odborné vyšetření na endokrinologii. Na základě klinického stavu, hladin hormonů štítnice (TSH = 2,76 mIU/l, FT4 = 16,9 pmol/l) a mineralogramu jasná manifestace defektu hormonální osy prokázána nebyla. I přes chybějící typické projevy adrenokortikální nedostatečnosti však bylo doporučeno doplnění hladiny sérového kortisolu.
Sérový kortisol byl hluboce pod normou (nižší než 22,1 nmol/l) a podle podrobného stanovení hypofyzární funkce byla porucha uzavřena jako hypopituitarismus s deficitem adrenokortikální (ACTH nižší než 5 pg/ml) a gonadotropní (FSH = 4,8 U/l, LH = 0,4 U/l, testosteron = 0,56 nmol/l) osy. Pacientovi byla nastavena medikace hydrokortisonem v postupně klesajících dávkách tak, aby se během čtyř týdnů vyrovnala předpokládané endogenní produkci kortisolu a aby byl tedy pacient na zavedené substituční kortikoterapii prost nežádoucích účinků dlouhodobého užívání kortikoidů.
Při kontrole v mezidobí udával pacient výrazné zlepšení celkového stavu, přes den již nespí, je tělesně aktivní a jezdí na kole. Za 2 měsíce od zahájení léčby s nastavenou, dobře tolerovanou substituční dávkou hydrokortisonu (30 mg denně) byly z ranních krevních odběrů naměřeny následující hodnoty: kortisol = 47 nmol/l, FSH = 11,8 U/l, LH = 1,3 U/l, testosteron = 2,17 nmol/l. Po 6 měsících kortikoidní substituční léčby, v březnu 2010, dosáhla ranní hodnota sérového kortizolu 179,1 nmol/l a kortikotropního hormonu (ACTH) 20,1 pg/ml. Patrná je tedy postupná restituce funkce HPA osy.
Pacient pohledem endokrinologa
Po zjištění centrální formy adrenální insuficience nebylo zcela jasné, zda se jedná o standardní přechodný útlum HPA osy po terapii dexametasonem, nebo zda se jedná o náhodně zjištěnou hypofyzární komorbiditu. Vyšetření všech hypofyzárních hormonů ukázalo, že se jedná o hypopituitarismus s deficitem adrenokortikotropní, gonadotropní a somatotropní produkce. Tyreotropní buňky hypofýzy se popisují jako nejodolnější (například po úrazu mozku), jako nejnáchylnější naopak jsou popsány buňky somatotropní, gonadotropní a pak hned adrenokortikotropní. Obdobný nález se vyskytuje u nemocných po kraniotraumatech.(6) Nic takového pacient ovšem neměl.
Etiologie hypopituitarismu zůstává nadále nejasná. CT vyšetření popsalo hypofýzu bez nálezu abnormalit. I s vědomím, že CT není metodou volby při vyšetření hypofýzy, zcela jistě není přítomna například expanze, která by působila tlak na tkáň hypofýzy, infiltrující tumor apod. CT se již nemůže spolehlivě vyjádřit k útlaku, infiltraci či deviaci stopky hypofýzy, která by mohla zabránit toku dopaminu a jeho inhibujícímu vlivu na činnost laktotropních buněk. Hladina prolaktinu je zvýšena ovšem nevýznamně (715 mIU/l) a příčinu této elevace lze spíše hledat v nežádoucích účincích pacientovy medikace, tedy metoklopramidu či transdermálně aplikovaného buprenorfinu (75 mcg každé 3 dny), který pacient dlouhodobě užívá na léčbu chronické bolesti zad při mnohočetném myelomu.(7, 8)
Můžeme si nyní položit otázky: Jedná se o nežádoucí vliv pulsní terapie dexametasonem s útlumem všech zmíněných os, nebo proběhla hypofyzitida s následným hypopituitarismem? Na základě CT vyšetření totiž nelze hypofyzitidu spolehlivě z diferenciální diagnostiky vyloučit. Nebo je lépe zatím zařadit hypopituitarismus do kolonky „idiopatický“? K diagnóze by nám možná pomohla magnetická rezonance, kdyby ji bylo možno provést. Pacient je nyní stále v androgenním deficitu, takže mu nyní nabídneme substituci testosteronu (3krát denně 40 mg testosteron undekanoátu) alespoň tak, aby jeho hladina byla na dolní hranici normy. Substituce hydrokortisonem je nyní optimálně zavedena a pacient se cítí výrazně lépe. Kontrolní laboratorní testování po 6 měsících ukázalo počínající restituci funkce HPA osy.
Pacient pohledem neurologa
Pacient byl vyšetřen neurologickým konziliářem, shledána jen lehká polyneuropatie na dolních končetinách a stav psychiky (bradypsychismus, adynamie) mohl odpovídat encefalopatii obecně. Vzhledem k dominující hypersomnii a netypickému neklidu s nekonstantními motorickými projevy na končetinách podle okolí byla provedena kompletní celonoční polysomnografie, kdy klinicky pacient celou dobu registrace proležel klidně, bez jakýchkoliv motorických projevů, sám měl pocit spánku, ale bez ranního pocitu vyspání. V elektroencefalogramu nebyly zjištěny jakékoliv epileptiformní projevy, EKG bylo bez arytmií s průměrnou frekvencí 60-75/ min, dechová aktivita klidná, pravidelná, bez chrápání, s normální saturací krve kyslíkem v průběhu celé noci. Co je ale nejvíce překvapující, v průběhu celé noci měla mozková aktivita charakter relaxované bdělosti zcela bez spánkových tranzientů, bez spánkových projevů, základní alfa aktivita byla v dolním frekvenčním pásmu (což by mohlo korelovat s klinicky zvažovanou encefalopatií).
Tento relaxovaný bdělý stav bez spánku byl příčinou ranního a celodenního pocitu spavosti a únavy, jeho vysvětlení ale není jasné. Mohlo dojít díky závažnému hypopituitarismu i ke kompletní poruše regulace spánku včetně funkce melatoninu. Abnormální pohyby či abnormální chování jsme v průběhu noci neregistrovali, nicméně by mohly být vysvětlitelné ve smyslu sekundárního syndromu neklidných nohou nebo periodických pohybů končetinami při toxometabolické polyneuropatii a encefalopatii, které se následně po kortikoterapii upravily. Po zlepšení klinického stavu provedené nativní denní EEG prokazuje lepší záznam, rychlejší dobře reaktivní základní aktivitu, nadále bez epileptiformní patologie.
Pacient pohledem psychologa
Pacient prvně kontaktován klinickou psycholožkou při své hospitalizaci v době, kdy již několik měsíců probíhala ambulantní léčba jeho základního onemocnění, mnohočetného myelomu. U lůžka pacienta přítomna též pacientova manželka. Pacient je kontaktní, ochotný spolupracovat, ovšem poněkud namáhavě mluví o tom, jak mu byla náhodně objevena nemoc. Vzpomíná, jak byl nějakou dobu paralyzován šokem, v němž dominovala výrazně prožívaná úzkost a strach ze smrti, nicméně pokud nemusel být léčen, uklidnil se a v mezidobí kontrol na myelomové ambulanci si udržoval dobrou kvalitu života, věnoval se velmi aktivně svým koníčkům, nevyhýbal se fyzické zátěži i přes své srdeční onemocnění. Se začátkem léčby v březnu 2009 se začal jeho psychický stav zhoršovat, pociťoval úzkost, strach o život, stával se apatickým, negativní emoce se prohlubovaly s úbytkem fyzických sil. Pro stav imponující jako úzkostně depresivní syndrom byl po konzultaci v ambulanci medikován antidepresivní terapií citalopramem v obvyklé denní dávce 20 mg.
Pacient i jeho manželka shodně uvádějí, že po počáteční úlevě se začal zhoršovat třes rukou, narůstala únava, apatie, postupné zanechávání všech aktivit od četby po práce v domě a třeba jízdu na kole, až došlo k tomu, že doslova propadl hypersomnii. Spal denně více než 18 hodin, v mezidobí měl sílu se jen najíst, chuť k jídlu neztratil. Zajímavou informací bylo, že i ve spánku si uvědomoval, že mu pracují ruce, nohy, tělo, dokonce měl představu, že s někým mluví. Manželka potvrzuje, že jeho povídání ze spaní popisuje obrazy a děje nelogické, jakoby měl halucinace. Stav svého manžela velmi těžce psychicky zvládala, ona sama jako podpůrná osoba byla již na pokraji psychických i fyzických sil.
Následně provedené psychodiagnostické vyšetření na případný kognitivní deficit, Mini Mental State Questionnaire (MMS), vykázalo jen velmi mírné nedostatky především v subtestu pozornosti, část testu s projektivní složkou nevykazovala organické příčiny problému.
Na míru depresivity a anxiety byl pacient testován na škále The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) s výsledkem středně výrazné úzkosti, bez známek deprese. Po vyhodnocení testů i psychodiagnostického rozhovoru je výsledek vyšetření takový, že se nezakládá důvod k další medikaci antidepresivem, v našem případě citalopramem. V tomto duchu proběhla také konzultace s ošetřujícími lékaři, pacientem samotným i jeho ženou. Bylo možno ponechat prostor pro případné podání anxiolytik. Následná kontrola za čtrnáct dnů po dimisi, v říjnu 2009, se ukázala jako nadějná pro pacienta proto, že po změně léčby se především jeho fyzický a ruku v ruce s tím i psychický stav výrazně zlepšily. Výrazně se zlepšila jeho kvalita života a spolu se svou ženou se radoval z možnosti návratu k dřívějším aktivitám.
Diskuse
Kortikosteroidy tvoří standardní součást mnoha terapeutických režimů užívaných v léčbě lymfoproliferativních onemocnění, a to pro jejich schopnost indukovat apoptózu v buňkách vycházejících z lymfoidní tkáně.(9) Existuje však mnoho dalších indikací, ve kterých jsou, v souladu s odbornými doporučeními, podávány pacientům na naší klinice využívajíce jejich účinků antiemetických, antiedématózních, antialergických, antipyretických a dalších.(10) Vztahem užití dexametasonu u mnohočetného myelomu a rizikem následného rozvoje adrenální insuficience se také recentně zabývali autoři z kliniky Mayo.(11)
Kladli si otázku, lze-li delší přežívání pacientů léčených režimy s nižšími dávkami kortikoidů(12) vysvětlit rozdílným účinkem jejich vyšších a nižších dávek na supresi HPA osy. Z jejich studie vyplývá, že ačkoliv jsou režimy s vysokodávkovaným dexametasonem (40 mg 12 dnů v 28denním cyklu) spojeny s častějším útlumem HPA osy, asi 1/3 pacientů s nízkodávkovaným dexametasonem (40 mg 4 dny v 28denním cyklu) má po 3 měsících léčby rovněž zvýšené riziko útlumu (ranní kortisol nižší než 10 mcg/dl, odpovídá 276 nmol/l) a u necelých 9 % tento útlum skutečně vznikne (ranní kortizol nižší než 3 mcg/ dl, odpovídá 83 nmol/l). Dlužno dodat, že dexametason se řadí mezi glukokortikoidy s velmi dlouhým biologickým poločasem, tedy i trváním účinku s největší pravděpodobností suprese endogenní produkce kortizolu.(3)
Stupeň adrenální dysfunkce nezávisí pouze na jednotlivé denní dávce glukokortikoidů, celkové délce trvání kortikoterapie a kumulativní dávce, existují také další predisponující faktory, které však nejsou dosud zcela objasněny a určují individuální reaktivitu na zavedenou terapii kortikosteroidy.(13) Klíčový je způsob ukončení jejich administrace.(3, 14) Náhlé přerušení kortikoterapie ústí v soubor příznaků zvaný syndrom odnětí steroidů (steroid withdrawal syndrome, SWS), který je tvořen tetrádou: 1. relaps onemocnění, kvůli němuž byly kortikoidy nasazeny, 2. příznaky suprese HPA osy, 3. rozvoj psychické závislosti, 4. rozvoj detrakčního syndromu, který vzniká při rychlém poklesu kortikoidních hladin, na něž byl organismus adaptován, a projevuje se obdobně jako suprese HPA osy, přičemž hladiny sérového kortizolu jsou dostatečné.
Proto je zcela nezbytné postupné snižování dávky kortikoidů při jejich vysazování, což platí zejména při déletrvající léčbě. Je sice všeobecně akceptováno, že krátkodobá kortikoterapie supresi HPA osy nezpůsobuje, v literatuře jsou ovšem popsány případy exogenního Cushingova syndromu s rozvojem adrenální insuficience již po jediné parenterální dávce triamcinolonu.(15, 16) Z tohoto důvodu je výhodné přesvědčit se ještě v průběhu kortikoterapie o stavu endogenní sekrece stanovením hladiny sérového kortizolu před první ranní dávkou glukokortikoidů.
Hodnoty pod 180 nmol/l značí útlum HPA osy a kontraindikují tak náhlé přerušení dodávky exogenních kortikosteroidů, při hladinách nad 400 nmol/l lze kortikoterapii ukončit a spadá-li koncentrace sérového kortizolu do pásma mezi těmito hodnotami, je třeba provést další dynamické testování.(3) Výše zmíněná individuální reaktivita byla u našeho pacienta nepochybně významným činitelem. Zajímavá byla pacientova anamnéza, kdy muž v průběhu léčby mnohočetného myelomu popisoval epizody záchvatovitého zrudnutí obličeje a tlaku v hlavě, které se opět objevily na naší klinice při zahájení substituční kortikoterapie vyššími dávkami kortikoidů.
Tehdy jsme po podání ranní dávky 30 mg hydrokortisonu naměřili arteriální tlak 170/105 mmHg a objektivně bylo zarudnutí kůže obličeje skutečně patrné. Na aberantní reaktivitu rovněž ukazuje anamnesticky udávaná únava a slabost čtvrtý den užívání dexametasonu, mohlo se však rovněž jednat o nežádoucí účinek bortezomibu.(1) Po stanovení diagnózy hypokortisolismu byly rázem některé pacientovy obtíže vysvětleny, jmenovitě slabost, únava, dušnost, somnolence, bradypsychismus. Velmi přínosné bylo vyšetření ve spánkové laboratoři, jehož výstupem na EEG byla abnormální noc bez usnutí. Navenek působilo pacientovo chování jako spánek, elektroencefalograficky pacient však bděl. Mohlo se tedy jednat o tak výraznou únavu při těžkém hypokortisolismu, která imponovala jako spánek? Polysomnografii absolvoval pacient pouze jedenkrát, po zahájení substituční kortikoidní léčby hypersomnie ustoupila a vyšetření již nebylo nutné opakovat.
Další obtíže jako automatické pohyby ve spánku či logorea nebyly ve spánkové laboratoři potvrzeny. Lze je však vysvětlit jako sekundární syndrom neklidných nohou nebo periodické pohyby končetinami při toxometabolické polyneuropatii a encefalopatii. Po zahájení podávání hydrokortisonu již pacient tyto obtíže neuvádí. Pozornost si rovněž zaslouží váhový přírůstek pacienta, který - jakoby v rozporu s diagnózou adrenokortikální nedostatečnosti - odpovídá spíše nahromadění tukové tkáně při dlouhodobé tělesné inaktivitě se zachovaným přísunem stravy.
Únava a slabost byly dlouhodobým steskem pacienta a jejich etiologie byla nejkazuistika spíše multifaktoriální, zpočátku to mohl být důsledek užívání talidomidu, následně pak i bortezomibu, svoji roli mohl mít rovněž steroidní depresivní syndrom při užívání dexametasonu, stejně tak jako syndrom detrakční v mezidobí mezi jednotlivými pulsy. Podílela se i snížená systolická funkce myokardu a nakonec to byla právě adrenální insuficience manifestující se extrémní únavou, která působila navenek jako tvrdý spánek.(1, 3, 17) Poslední téma představuje současný útlum gonadotropní osy, který lze vysvětlit supresivním působením exogenních glukokortikoidů na hypotalamus, hypofýzu a současně i na Leydigovy buňky varlete.(18)
Závěr
Lze v dnešní době moderní medicíny hovořit o abúzu kortikoidů? Je nepochybné, že kortikoidy jsou stále častěji ordinovány, a to ruku v ruce s jejich terapeuticky velice výhodnými a mnohostrannými účinky. Není však nedostatečný účinek léčby zahrnující kortikoidy dán, třeba i jen subklinickou a intermitentní, supresí HPA osy? Nelze to vyloučit a u části pacientů se s tím setkat můžeme. Proto by měl být každý lékař předepisující kortikosteroidy nejen zevrubně seznámen s jejich nežádoucími účinky, ale měl by na ně vždy u takového pacienta myslet a zákonitě je zahrnovat do případné diferenciální diagnostiky nově vzniklých obtíží.
Stále otevřenou otázkou zůstává správné nastavení vysokodávkovaných pulsů kortikoidů s ohledem na žádoucí prospěch u pacienta, který však může být vykoupen těžkým postižením hormonální dráhy. Lékař pak s vědomím, že i pulsní administrace relativně nízkých dávek kortikoidů může vést k supresi hormonálních drah, ordinuje účinné antilymfoproliferativní léčebné režimy a bilancuje mezi jejich výhodami a riziky. Východisko hledáme v interdisciplinárním přístupu, a proto na našem pracovišti stále častěji spolupracujeme s kolegy endokrinology.
Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2002, 17, p. 101-103.
O autorovi: 1MUDr. Petr Szturz, 2MUDr. Karel Starý, 3MUDr. Miroslav Moráň, 1Mgr. Libuše Kalvodová, 1MUDr. Lenka Šmardová, 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika
2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hepatogastroenterologická klinika
3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Neurologická klinika
e-mail: petr.szturz@fnbrno.cz