Autismus je vysoce variabilní neurovývojové onemocnění. Vyznačuje se tím, že není charakterizován jedním symptomem, ale charakteristickou trojicí příznaků: poruchou sociální interakce, verbální a neverbální komunikace a omezenými, opakujícími se nebo stereotypními vzorci chování. Prevalence autismu je celosvětově asi 1–2 na 1000 obyvatel. Diagnostická kritéria vyžadují, aby se charakteristické příznaky projevily před dosažením třetího roku věku dítěte. Autismus je nejtěžší z poruch autistického spektra (PAS).
Autismus postihuje zpracování informací v mozku tak, že naruší způsob propojení a uspořádání nervových buněk a jejich synapsí. To, jak k tomu dochází, není zatím známo. Autismus má silný genetický podklad, i když genetika autismu je komplexní a není jasné, zda je vznik PAS vysvětlován spíše jako důsledek vzácných mutací nebo vzácných kombinací v populaci běžných genetických variant.
Autismus je težká porucha se závažnými důsledky pro pacienta, jeho rodinu i zdravotní systém. Studium PAS je tedy jasnou prioritou.
Klíčová slova
autismus • PAS • prevalence • genetika • etiologie Summary
Havlovicova, M. Autism – autism spectrum disorders Autism is a highly variable neurodevelopmental disorder characterized by impaired social interaction and verbal and non-verbal communication, and by restricted, repetitive or stereotyped behaviour. The prevalence of autism is about 1–2 per 1000 people worldwide. The diagnostic criteria require that symptoms become apparent before a child is three years old. Childhood autism is the most severe one of the autism spectrum disorders (ASD).
Autism affects information processing in the brain by altering how nerve cells and their synapses connect and organize; how this occurs is not well understood.
Autism has a strong genetic basis, although the genetics of autism are complex and it is unclear whether ASD is explained more by rare mutations, or by rare combinations of common genetic variants. Autism is a severe disorder with a large impact on the patient, his family and the healthcare system. Therefore studying ASD is a clear priority.
Key words
autism • ASD • prevalence • aetiology • genetics Slovo autismus bylo poprvé použito v jeho moderním smyslu v roce 1938, kdy Hans Asperger z Vídeňské univerzitní nemocnice použil Bleulerův termín autistické psychopatologie v němčině ve své přednášce o dětské psychologii. Asperger se zabýval poruchou autistického spektra (PAS) známou dnes jako Aspergerův syndrom, nicméně však z různých důvodů nebyl tento syndrom uznáván jako samostatná diagnóza až do roku 1981. Leo Kanner z Johns Hopkins Hospital poprvé použil moderní termín autismus v angličtině, když v roce 1943 publikoval studii 11 dětí s výrazně podobným chováním, jejichž diagnózu uzavřel jako časný dětský autismus. Téměř všechny charakteristiky popsané v Kannerově první publikaci, zejména „autistické osamění“ a „trvání na stejnosti“, jsou stále považovány za typické pro PAS. Není známo, zda Kanner odvodil tento termín nezávisle na Aspergerovi. Kannerovo nové použití slova autismus vedlo k desítkám let užívání zmatených termínů, jako infantilní schizofrenie, a dětská psychiatrie se soustředila na mateřskou deprivaci vedoucí k nesprávnému pojetí autismu jako dětské reakce na „chladnou matku“ (refrigerator mother). Od konce 60. let byl autismus ustanoven jako samostatný syndrom díky zjištění, že se jedná o celoživotní, zcela charakteristické postižení odlišné od mentální retardace, schizofrenie a dalších vývojových poruch. Autismus je vysoce variabilní neurovývojové onemocnění, jehož příznaky se poprvé objevují v raném či pozdějším dětském věku, a obecně vykazují stabilní vývoj bez období remisí. Zjevné příznaky se rozvíjejí postupně po dosažení věku šesti měsíců, stabilizují se ve věku 2–3 let a mají tendenci přetrvávat do dospělosti, i když často v mírnější formě. Autismus se vyznačuje tím, že není charakterizován jedním symptomem, ale charakteristickou trojicí příznaků: poruchou sociální interakce, verbální a neverbální komunikace a omezenými, opakujícími se nebo stereotypními vzorci chování. Diagnostická kritéria vyžadují, aby se charakteristické příznaky projevily před dosažením třetího roku věku dítěte. Další projevy, jako např. atypické stravovací návyky, jsou sice také časté, ale nejsou nezbytné pro stanovení diagnózy. Jednotlivé příznaky autismu se objevují v běžné populaci a mezi závažnou patologií a běžným projevem není ostrá hranice. Autismus postihuje zpracování informací v mozku tak, že naruší způsob propojení a uspořádání nervových buněk a jejich synapsí. To, jak k tomu dochází, není zatím známo. Rodiče obvykle zaznamenají určité příznaky v prvních dvou letech života svého dítěte. Příznaky se většinou vyvíjejí postupně, ale některé autistické děti se nejprve vyvíjejí spíše normálně a později dochází k regresu v dosaženém vývoji. Časné behaviorální, kognitivní a řečové intervence mohou napomoci autistickým jedincům k získání dovedností v sebeobsluze, socializaci i komunikaci. Ačkoli není dosud známa kauzální terapie PAS, byly popsány případy dětí, které se vyléčily/ zotavily. Jen velmi málo autistických jedinců je schopno žít po dosažení dospělosti nezávisle na rodině, přestože někteří to opravdu dokáží.
Autismus má silný genetický podklad, i když genetika autismu je komplexní (podléhá pravidlům o komplexní/ multifaktoriální dědičnosti) a není jasné, zda je vznik PAS vysvětlován spíše jako důsledek vzácných mutací (často i de novo u starších otců), nebo vzácných kombinací v populaci běžných genetických variant. Ve vzácných případech je autismus silně asociován s látkami, které mohou způsobit vrozené vady. V literatuře byla diskutována role dalších možných environmentálních faktorů, jako jsou těžké kovy, pesticidy nebo dětské vakcíny; vakcinační hypotézy jsou biologicky nepravděpodobné a chybí k nim přesvědčivé vědecké důkazy Prevalence autismu je celosvětově asi 1–2 na 1000 obyvatel a americká Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC.gov) hlásí v současnosti 20 na 1000 diagnostikovaných dětí ve Spojených státech – oproti 11 na 1000 v roce 2008. Počet hlášených případů autismu se dramaticky zvýšil v 90. letech 20. století a v prvních letech 21. století. Tento nárůst jde na vrub zejména změnám v diagnostické praxi, způsobu hlášení, dostupnosti služeb, věku v době diagnózy a povědomí společnosti o problematice, ačkoliv nelze zcela vyloučit dosud neidentifikované environmentální příčiny. Otázka, zda skutečná prevalence opravdu vzrostla, je zatím nevyřešená.
Vyšší výskyt je u chlapců, a to v poměru 4,3 : 1 vůči dívkám. Tento poměr je však vysoce modifikován podle stupně postižení kognitivních funkcí. V případech s mentální retardací je poměr chlapců k dívkám pouze 2 : 1, ale v případech bez mentální retardace více než 5,5 : 1. Ačkoliv současné důkazy nedovolují určení rizika autismu pro jednotlivou graviditu, vyšší riziko autismu je spojováno s vyšším věkem jednoho z rodičů a diabetem, krvácením či užíváním psychofarmak u matky během těhotenství. Riziko přináší spíše vyšší věk otce než vyšší věk matky; tento fakt vysvětlují dvě teorie, jednak riziko mutací ve spermiích roste s věkem muže, a jednak muži nesoucí genetické známky náchylnosti k autismu a vykazující jeho jisté známky se spíše ožení později. Většina odborníků věří, že rasa, etnická příslušnost ani socioekonomické pozadí rodiny nemají vliv na výskyt autismu.
V komorbiditě s autismem se vyskytují další nozologické jednotky. Patří k nim: • Genetická onemocnění. Asi 20–30 % případů autismu má identifikovatelnou genetickou podstatu, která může mít monogenní či chromosomální příčinu, nebo se může jednat o genetický syndrom. PAS jsou asociovány s mnoha různými genetickými chorobami.
• Mentální retardace. Procentuální zastoupení mentální retardace u osob s autismem je uváděno 25–70 %, toto široké rozpětí odráží velkou obtížnost hodnocení inteligence u autistických jedinců. Pro srovnání asociace mezi mentální retardací a PDDNOS je mnohem slabší a již z definice diagnóza Aspergerova syndromu MR vylučuje.
• Úzkostné poruchy jsou u dětí s PAS běžné; neexistují pevná data, ale studie uvádějí prevalenci 11–84 %. Mnoho úzkostných poruch má symptomy, které spíše vysvětluje přítomnost samotného PAS nebo je lze jen obtížně od příznaků PAS odlišit.
• Epilepsie, riziko epilepsie je variabilní s ohledem na věk, úroveň kognitivních schopností a typ poruchy vývoje řeči.
• Různé metabolické poruchy, jako například fenylketonurie, jsou spojeny s autistickými symptomy.
• Méně významné fyzické odchylky jsou signifikantně častější u autistické populace.
• Anticipované diagnózy. Ačkoliv DSM-IV vylučuje diagnostikování mnoha dalších jednotek současně s autismem, zcela splněná kritéria pro ADHD, Tourettův syndrom a některé další z těchto jednotek jsou již v poslední době stále častěji akceptovány jako komorbidity autismu.
• Poruchy spánku postihují kolem dvou třetin jedinců s PAS v průběhu dětství. Nejčastější symptomy nespavosti zahrnují potíže s usnutím, časté noční buzení a časné ranní buzení. Poruchy spánku jsou spojeny s poruchami chování a stresem v rodině a často je na ně zaměřena klinická pozornost i na úkor primární diagnostiky PAS.
Klasifikace
Autismus je jednou z pěti pervazívních vývojových poruch (PVP), které jsou charakterizovány rozsáhlými abnormalitami sociálních interakcí a komunikace, silně omezenými zájmy a vysoce repetitivním chováním. Tyto symptomy naznačují nemoc, vulnerabilitu či emoční poruchy.
Ze všech pěti forem PVP má Aspergerův syndrom k autismu nejblíže co se týče znaků i pravděpodobných příčin; Rettův syndrom a dezintegrační porucha v dětství sdílejí jisté společné znaky s autismem, ale mají jiné příčiny; PVP blíže nespecifikovaná (PDD-NOS; také zvaná atypický autismus) je diagnostikována tam, kde nejsou splněna kritéria pro specifičtější poruchu. Na rozdíl od autismu lidé s Aspergerovým syndromem nemají nijak podstatně opožděný rozvoj řeči. Terminologie autismu může být dosti nepřehledná, protože autismus, Aspergerův syndrom a PDD-NOS se často nazývají poruchy autistického spektra (PAS) nebo někdy autistické poruchy, zatímco vlastní autismus je často označován jako autistická porucha, dětský autismus či infantilní autismus. V klinické praxi slovem autismus označujeme klasickou autistickou poruchu; v klinické praxi se však pojmy autismus, PVP a PAS často zaměňují. PAS je zase podskupinou širšího autistického fenotypu, jenž popisuje jedince, kteří možná nemají PAS, ale mají znaky podobné autistům, jako je vyhýbání se očnímu kontaktu. Projevy autismu pokrývají široké spektrum, od jedinců s těžkým postižením – kteří nemluví, jsou mentálně retardovaní a jen se kolébají a třesou rukama – až k vysoce funkčním jedincům, kteří jsou aktivní, ale mají výrazně nezvyklé sociální chování, úzce vymezené zájmy a pedantické vyjadřování. Protože spektrum chování je spojité, hranice mezi diagnostickými kategoriemi jsou leckdy nevyhnutelně arbitrární.
Někdy je syndrom rozdělován na nízko, středně a vysoce funkční autismus (LFA, MFA, HFA), podle prahů IQ nebo podle toho, kolik pomoci potřebuje daný jedinec v každodenním životě; taková dělení nejsou standardizovaná a jsou kontroverzní. Autismus lze dělit i na syndromický a nesyndromický; syndromický autismus je spojený s vážnou či hlubokou mentální retardací nebo vrozeným syndromem s dalšími příznaky, jako je například tuberózní skleróza. Ačkoliv jedinci s Aspergerovým syndromem, který svou prevalencí spadá do skupiny vzácných nemocí, mají sklon fungovat kognitivně lépe než autisté, velikost přesahu mezi Aspergerovým syndromem, HFA a nesyndromickým autismem zůstává nejasná.
Některé studie uvádějí, že autismus je diagnostikován u dětí, které ztratily řečové či sociální dovednosti, tedy nikoli proto, že by zaostávaly ve vývoji, typicky mezi 15.–30. měsícem věku. Platnost tohoto rozlišení je stále kontroverzní; je totiž možné, že regresivní autismus je specifický podtyp, nebo že existuje spojitá škála chování mezi autismem s regresí a bez regrese.
Komunikace
Asi třetina až polovina jedinců s autismem nevyvine dostatek přírodního jazyka, tak aby byly splněny každodenní komunikační potřeby. Rozdíly v komunikaci mohou být přítomny již od prvního roku života a mohou zahrnovat opožděný nástup žvatlání, neobvyklá gesta, sníženou citlivost a vokální vzory, které nejsou sesynchronizovány s pečovatelem. Ve druhém a třetím roce mají autistické děti méně časté a méně rozmanité žvatlání, souhlásky, slova a kombinace slov, jejich gesta jsou méně často integrována slovy. Autistické děti s menší pravděpodobností formulují požadavky nebo sdílejí zkušenosti a častěji jednoduše opakují slova druhých (echolalie) nebo zaměňují zájmena. Sdílená pozornost se zdá být nezbytnou pro rozvoj funkční řeči a nedostatky ve sdílené pozornosti jsou nejspíše tím, co odlišuje děti s PAS od ostatních: např. děti s PAS se spíše dívají na ruku, která někam ukazuje, než na ukazovaný objekt sám. Děti s PAS také soustavně selhávají v ukazování na určitý objekt, tak, aby ho bylo možné okomentovat nebo sdílet zkušenosti. Autistické děti mohou mít potíže s imaginativní hrou a s rozvojem symbolů pro jazyk.
V párových studiích si děti s vysoce funkčním autismem ve věku 8–15 vedly stejně dobře a stejně postižení dospělí dokonce lépe oproti vybraným kontrolám v základních jazykových úkolech týkajících se slovní zásoby a pravopisu. Obě autistické skupiny si však vedly hůře než kontroly v komplexních jazykových úkolech, jako v obrazném jazyce, v porozumění a jeho důsledcích. Protože lidé, kteří se autistů dotazovali, měli rozvinuté jazykové schopnosti, tyto studie naznačují, že je vysoce pravděpodobné, že mohli přecenit to, co jejich publikum chápe.
Autističtí jedinci vykazují mnoho forem opakovaného a omezeného chování, které Repetitive Behavior Scale-Revised (RBS-R) kategorizuje následovně: • Stereotypie jsou opakující se pohyby, jako je mávání rukou, kývání hlavou nebo kývání celým tělem, houpání.
• Nutkavé chování je záměrné a zjevně se řídí pravidly. Například seřazování věcí do komínků či řad.
• Rigidita/touha po neměnnosti je odpor ke změnám, člověk například trvá na tom, že se nesmí hýbat s nábytkem nebo se vzpírá, když ho někdo chce přerušit.
• Rituály zahrnují neměnný rozvrh každodenních aktivit, jako je například neměnný jídelníček či oblékací rituál. Je úzce spojeno s rigiditou a nezávislá hodnocení vyžadují kombinaci těchto dvou faktorů.
• Úzké zájmy znamenají zúžené zaměření, zájem či aktivitu, například posedlost jediným televizním programem, jedinou hračkou či hrou.
• Sebepoškozování jsou pohyby, které osobu zraňují či mohou zranit, jako vkládání si předmětů do oka, škrábání a strhávání kůže, kousání vlastních rukou a bouchání hlavou o zeď. Studie z roku 2007 říká, že sebepoškozování bylo v průběhu života zaznamenáno u 30 % dětí s PAS.
Žádné jednotlivé opakované či sebepoškozující chování nelze označit jako pro autismus specifické. U autismu je pouze výskyt a závažnost takových druhů chování vyšší.
Sociální rozvoj
Sociální deficity odlišují autismus a související poruchy autistického spektra (PAS, viz klasifikace) od jiných vývojových poruch. Lidé s autismem mají sociální poškození a často postrádají intuici o druhých, kterou mnoho lidí bere za samozřejmost. Známá žena trpící autismem – Temple Grandinová – popsala svoji neschopnost porozumět sociální komunikaci tzv. „neurotypicals“ – tedy lidí s normálním nervovým vývojem, jako pocit podobný tomu, který má „antropoložka na Marsu“.
Neobvyklý sociální vývoj se stává patrným již v raném dětství. Děti trpící autismem vykazují menší pozornost k sociálním podnětům, smějí se a dívají se na druhé méně často a reagují také méně na své jméno. Autistická batolata se výrazněji liší od společenských norem, například tím, že mají menší oční kontakt a nemají schopnost používat jednoduché pohyby k vyjadřování, jako je např. neschopnost ukázat na určitou věc. U tří až pětiletých dětí trpících autismem je méně pravděpodobné, že budou vykazovat sociální porozumění: přistupovat k ostatním spontánně, napodobovat a reagovat na emoce, komunikovat neverbálně, a obracet se na druhé. Avšak u těchto dětí se vytváří značná oddanost k osobě, která o ně primární pečuje. Většina autistických dětí cítí mírně nižší pocit nebezpečí než neautističtí jedinci, i když tento rozdíl mizí u dětí s lepším duševním vývojem či méně závažnou formou PAS. Starší děti a dospělí jedinci s PAS dosahují horších výsledků v testech zaměřených na rozeznávání obličejů a emocí. Děti s vysoce funkčním autismem trpí intenzívněji a častěji osamělostí ve srovnání s jejich neautistickými vrstevníky, a to i přes všeobecné přesvědčení, že autistické děti jsou raději samy. Utváření a udržování přátelství je pro jedince s autismem často obtížné. Pro ně je zásadní kvalita přátelství, nikoliv počet přátel, což vystihuje jejich osamělost. Funkční přátelství, jako jsou ta, která vyústí např. v pozvání na party, mohou mít hlubší vliv na kvalitu života těchto jedinců.
Existuje mnoho neoficiálních zpráv, ale jen málo systematických studií týkajících se výskytu agresivity a násilí u osob s PAS. Omezená data naznačují, že u dětí s mentální retardací je autismus spojen s agresivitou, ničením majetku a záchvaty vzteku. Ve studii z roku 2007 dotazovaní rodiče 67 dětí s PAS hlásili, že asi dvě třetiny dětí měly období těžkých záchvatů vzteku a asi jedna třetina měla v anamnéze agresivitu, záchvaty vzteku byly významně častější než u neautistických dětí s narušeným vývojem řeči. Švédská studie z roku 2008 zjistila, že z osob ve věku nad 15 let, propuštěných z nemocnice s diagnózou PAS, měli ti, kteří spáchali násilné trestné činy, se signifikantně vyšší pravděpodobností jiná psychopatologická onemocnění jako např. psychózy.
Jiné symptomy
Autističtí jedinci mohou mít symptomy, které nezávisí na diagnóze, ale mohou ovlivnit jedince i rodinu. Odhaduje se, že 0,5–10 % jedinců s PAS vykazuje mimořádné schopnosti, od dílčích dovedností, jako je schopnost pamatovat si nespočet maličkostí, až po mimořádně vzácný talent fenomenálních autistických géniů. Mnoho jedinců s PAS má ve srovnání s ostatní populací mimořádnou schopnost vnímání a pozornosti. Odlišné vnímání je přítomno u více než 90 % autistických jedinců a mnozí je pokládají za klíčový rys, ačkoliv nejsou dostatečné důkazy, že by právě smyslové symptomy odlišovaly autismus od ostatních vývojových poruch. Rozdíly jsou větší u nedostatečné reaktivity (například vrážení do věcí) než u přehnané reaktivity (například přecitlivělost na zvuky) než u vyhledávání specifických podnětů (např. rytmické pohyby). Odhaduje se, že 60–80 % autistů má poruchy motoriky, které zahrnují hypotonii, špatné plánování pohybu a chůzi po špičkách; poruchy motorické koordinace jsou rozšířené u všech PAS a jsou nejsilnější u vlastního autismu.
Nezvyklé stravovací návyky se vyskytují asi u tří čtvrtin dětí s PAS, takže dříve byly dokonce jedním z diagnostických kritérií. Nejčastějším problémem je vybíravost, ačkoli se vyskytují i stravovací rituály a odmítání jídla; nezdá se však, že by to vedlo k podvýživě. Ačkoli některé děti s autismem mají gastrointestinální (GI) obtíže, není dostatek publikovaných seriózních dat, která by podpořila názor, že autistické děti mají častější či odlišné GI symptomy, než je běžné; studie podávají rozporuplné výsledky a vztah mezi GI problémy a PAS zůstává nejasný.
Rodiče dětí s PAS zažívají vyšší hladiny stresu. Sourozenci dětí s PAS říkají, že cítí větší míru obdivu a méně konfliktů s postiženou sestrou či bratrem než sourozenci nepostižených dětí a v těchto aspektech jde o sourozenecké vztahy podobné jako u sourozenců dětí s Downovým syndromem. Na druhou stranu hovoří o nižší míře citové blízkosti a intimnosti než sourozenci dětí s Downovým syndromem; sourozenci dětí s PAS mají větší riziko, že se v dospělosti budou mít hůře a budou mít horší vztahy se sourozenci.
Etiologie
Dlouho panovala domněnka, že pro trojici typických symptomů autismu existuje jedna společná příčina na genetické, kognitivní a nervové úrovni. Nicméně z posledních studií vyplývá, že autismus je spíše komplexní porucha, jejíž hlavní aspekty mají různé příčiny, které se často vyskytují souběžně.
Autismus má silný genetický základ, ačkoliv genetika autismu je složitá a není jasné, zda lze PAS vysvětlit vzácnými mutacemi s velkým dopadem, nebo spíše vzácnou interakcí běžných genetických variant ve více genech. Tato komplexita vzniká kvůli interakci několika genů, prostředí, epigenetických faktorů, které nemění DNA, ale jsou dědičné a ovlivňují expresi genů. Studie dvojčat ukazují, že dědivost (heritabilita) je u autismu 0,7 a u PAS dokonce 0,9 a u dvojčat osob s autismem je pravděpodobnost postižení autismem 25krát vyšší než u obecné populace.
Nicméně většina mutací, které zvyšují riziko autismu, nebyla dosud nalezena. Zpravidla autismus nelze vztahovat k mendelovským (monogenním) mutacím nebo k jediné chromosomální abnormitě a žádný z genetických syndromů, které jsou spojené s PAS, nezpůsobuje selektivně PAS sám o sobě. Byly lokalizovány četné kandidátní geny, ale jakémukoli jednotlivému genu lze přičíst jen malé účinky. Skutečnost, že mnoho autistických jedinců je z rodin, kde ostatní členové nejsou postiženi, může být důsledkem změny počtu kopií určitých úseků DNA (Copy Number Variations – CNV) – spontánních delecí či duplikací genetického materiálu při meióze. Proto lze u podstatného procenta případů autismu vystopovat genetické příčiny, které jsou vysoce dědivé (heritabilní), ale ne zděděné: čili mutace, která způsobila autismus, není v genomu rodičů.
Několik linií důkazů ukazuje na synaptickou dysfunkci jako příčinu autismu. Určité vzácné mutace mohou vést k autismu tím, že naruší některé synaptické dráhy, například ty, které souvisí s adhezí buněk. Studie na transgenních myších ukazují, že autistické symptomy jsou úzce spojené s pozdějšími stadii vývoje, které závisejí na aktivitě synapsí a na změnách, které nejsou na této aktivitě závislé. Všechny známé teratogeny (faktory, které způsobují vrozené vývojové vady), hrající roli v rámci rizika autismu, zjevně působí během prvních osmi týdnů od početí, a ačkoliv se tím nevylučuje možnost, že autismus může být iniciován či ovlivněn později. Existují silné důkazy o tom, že autismus vzniká v časném stadiu vývoje.
Ačkoli důkazy jiných environmentálních vlivů jsou spíše útržkovité a nebyly potvrzeny spolehlivými studiemi, nadále probíhá rozsáhlý výzkum. Environmentální faktory, zahrnující určité potraviny, infekční onemocnění, těžké kovy, rozpouštědla, naftové výpary a další možné faktory, jsou dále zkoumány a diskutovány.
Rodiče si poprvé mohou všimnout autistických symptomů u svých dětí v době pravidelného očkování. To vedlo ke vzniku nepodložených teorií, že autismus je způsoben přetížením organismu při očkování, konzervanty vakcíny nebo MMR vakcínou (očkování proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám). Ačkoliv tyto teorie nemají přesvědčivé vědecké důkazy a jsou biologicky nevěrohodné, rodiče je slýchají a mají obavy z možné souvislosti očkování s autismem, což v některých případech vede ke snížení četnosti dětských očkování a následně možnému riziku vyplývajícímu z neproočkovanosti dětské populace.
Patofyziologie
Autistické symptomy pramení ze změn v různých systémech mozku, které souvisejí se zráním. Mechanismus vzniku autismu není dosud zcela objasněn.
Na rozdíl od mnoha jiných onemocnění mozku, jako je např. Parkisonova choroba, nemá autismus jasný a jednoznačný mechanismus na molekulární, buněčné či systémové úrovni; není známo, zda autismus představuje skupinu poruch způsobených mutacemi genů, které se setkávají ve společných molekulárních drahách, nebo zda (jako u mentální retardace) jde o mnoho poruch s rozdílnými mechanismy. Autismus je zřejmě výsledkem vývojových faktorů, které ovlivňují mnoho nebo všechny funkční mozkové systémy a narušují spíše načasování vývoje mozku než konečný produkt. Neuroanatomické studie a asociace s teratogeny vedou k přesvědčení, že mechanismus vzniku autismu zahrnuje změny vývoje mozku záhy po početí. Tato anomálie zřejmě začíná kaskádou patologických jevů v mozku, které jsou výrazně ovlivněny environmentálními faktory. Ihned po porodu mozek autistických dětí jeví sklon růst rychleji, než je obvyklé, avšak poté následuje relativně pomalejší růst v dětství. Není známo, zda rychlejší růst mozku v raném období platí pro všechny autistické děti. Toto se jeví nejvýraznější v těch částech mozku, které řídí vývoj vyšších kognitivních funkcí.
Interakce mezi imunitní a nervovou soustavou začínají záhy během embryonálního stadia života a úspěšný vývoj nervové soustavy závisí na vyvážené imunitní reakci. Nesprávná činnost imunitního systému během kritického období vývoje nervové soustavy může být součástí mechanismu vzniku některých PAS. V určitých skupinách autistických jedinců byly zjištěny abnormality imunitního systému, není však známo, zda jsou relevantní pro proces vzniku autistického onemocnění či sekundární. Jelikož se autoprotilátky vyskytují i u jiných stavů než PAS, a u PAS nejsou přítomné vždy, vztah mezi imunitními poruchami a autismem zůstává nejasný a kontroverzní.
Vztah neurochemických látek k autismu není dobře zmapován; některé z nich byly zkoumány, většina důkazů se týká role serotoninu a genetických rozdílů při jeho transportu. Role, kterou hrají metabotropní glutamátové receptory skupiny I (mGluR) u patogeneze syndromu fragilního X chromosomu, což je nejčastěji identifikovaná genetická příčina autismu, vedla k zájmu o možné implikace pro budoucí výzkum této dráhy. Některá data naznačují zvýšené hladiny několika růstových hormonů; jiná ukazují na pokles růstových faktorů. S autismem jsou spojovány také některé vrozené poruchy metabolismu, ale pravděpodobně představují méně než 5 % případů.
V genetické oblasti byly nalezeny vztahy mezi autismem a schizofrenií na základě duplikací a delecí částí chromosomů; výzkum ukázal, že schizofrenie a autismus jsou výrazně četnější v kombinaci se syndromem delece 1q21.1. Výzkum vztahu autismu/schizofrenie k chromosomu 15 (15q13.3), chromosomu 16 (16p13.1) a chromosomu 17 (17p12) je neprůkazný.
Diagnostika
Diagnóza je založena na chování, nikoli příčině nebo mechanismu. Autismus je definovaný v DSM-IV-TR jako chování, které vykazuje nejméně šest symptomů celkem, včetně nejméně dvou symptomů kvalitativního postižení v sociální interakci, nejméně jednoho symptomu kvalitativního postižení komunikace a nejméně jednoho symptomu omezeného a repetitivního chování. Příklady symptomů zahrnují nedostatek sociální či emoční reciprocity, stereotypní a repetitivní užívání jazyka či užívání idiosynkratického jazyka, trvalé zaobírání se částmi předmětů. Nástup musí být před třetím rokem věku, se zpožděním či abnormálním fungováním sociální interakce, jazyka užívaného v sociální interakci či symbolické nebo imaginativní hry. Musí jít o narušení, které se nedá lépe připsat Rettovu syndromu či dezintegrační poruše v dětství. MKN-10 užívá v zásadě stejnou definici.
K dispozici je několik diagnostických nástrojů. Dva se běžně používají při výzkumu autismu: strukturované diagnostické interview (Autism Diagnostic Interview-Revised, ADI-R) je napůl strukturovaný pohovor s rodiči, a diagnostická škála autismu (Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS) používá observaci a interakci s dítětem. Diagnostický test pro dětský autismus (Childhood Autism Rating Scale, CARS) je široce využíván v klinickém prostředí k hodnocení závažnosti autismu na základě pozorování dětí.
Pediatři běžně provádějí předběžné šetření tak, že zhodnotí psychomotorický vývoj a fyzicky dítě vyšetří. Pokud je třeba, diagnózu a hodnocení provádějí s pomocí specialistů na PAS, pozorují a hodnotí kognitivní, komunikační, rodinné a další faktory pomocí standardizovaných nástrojů a berou v úvahu další okolnosti týkající se zdravotního stavu pacienta. Dětský neuropsycholog je často žádán, aby hodnotil chování a kognitivní schopnosti dítěte, aby pomohl při stanovení diagnózy a doporučení dalšího postupu při vzdělávání. Diferenciální diagnostika PAS v tomto stadiu by měla také vzít v úvahu možnou mentální retardaci, postižení sluchu a specifické poruchy řeči, jako je Landauův–Kleffnerův syndrom. Přítomnost autismu může ztížit diagnostiku psychiatrických komorbidit, jako je deprese.
Při diagnóze PAS je často prováděno klinicko-genetické vyšetření, zejména tehdy, pokud má dítě další symptomy, pro které je třeba zvažovat genetickou příčinu. Ačkoli současný pokrok laboratorních metod v genetice umožňuje klinickým genetikům u cca 30 % případů najít genetickou příčinu, konsenzuální postupy v USA a Británii jsou omezeny na testování chromosomů (karyotyp s vysokým rozlišením) a syndromu fragilního X chromosomu. Byl navržen diagnostický model, kde je nejdříve zkoumán genotyp pomocí analýzy CNV (copy numer variation). S rozvojem nových genetických testů vznikají některé etické, právní a sociální otázky. Vzhledem ke složitosti genetiky autismu může komerční dostupnost testů přijít dříve, než adekvátně porozumíme tomu, jak výsledky testů použít. Vyšetření metabolických vad a zobrazovací metody CNS mohou poskytnout užitečné údaje, ale nejsou součástí rutinní diagnostiky.
PAS mohou být někdy diagnostikovány do 14 měsíců věku, ačkoliv diagnóza se pevněji potvrzuje až během prvních tří let života: například u ročního dítěte, které splňuje diagnostická kritéria PAS, je méně pravděpodobné než u tříletého dítěte, že tato kritéria bude splňovat i o pár let později. Americká studie z roku 2009 zjistila, že průměrný věk u formální PAS diagnózy je 5,7 roku, vysoko nad doporučením, a že 27 % dětí zůstalo ve věku 8 let bez diagnózy. Ačkoli symptomy autismu a PAS začínají v raném dětství, někdy jsou přehlédnuty; o mnoho let později pak přicházejí dospělí lidé, protože potřebují pomoc, aby dokázali porozumět sami sobě, aby je chápali jejich přátelé a příbuzní, aby pro ně zaměstnavatel mohl vytvořit odpovídající podmínky a v některých případech, aby mohli žádat o invalidní důchod či další sociální dávky.
Nedostatečná či nadměrná diagnostika je problémem marginálních případů a mnoho z nedávného nárůstu počtu hlášených případů PAS je pravděpodobně díky změně diagnostických postupů. Narůstající popularita léčby medikamenty a rozšíření sociálních dávek jsou motivací, proč PAS diagnostikovat, což vede k tomu, že i děti s nejasnými symptomy jsou takto diagnostikovány. Naopak náklady na testování (screening) a diagnostiku a problémy s proplácením této diagnostiky mohou diagnózu zpozdit či znemožnit. Zejména je obtížné diagnostikovat autismus mezi zrakově postiženými, protože některá diagnostická kritéria závisejí na zraku a částečně také proto, že autistické symptomy se částečně překrývají se syndromy, které jsou společné se syndromickými poruchami zraku či slepotou.
Screening
Asi polovina rodičů dětí s PAS si všimne nezvyklého chování svého dítěte do věku 18 měsíců a asi čtyři pětiny rodičů si toho povšimnou do 24 měsíců věku dítěte. Podle doporučení otištěných v článku z časopisu Journal of Autism and Developmental Disorders, splnění kterékoliv z následujících podmínek, „je absolutní indikací pokračovat s dalším vyšetřením, protože pokud takové testy odložíme, může se tím zpozdit časná diagnostika i léčba a dopady mohou být dlouhodobé“: • Ve věku 12 měsíců chybí žvatlání.
• Chybění gest (ukazování, mávání atd.) ve věku 12 měsíců. • Chybění jednotlivých slov ve věku 16 měsíců. • Chybění dvouslovných frází (spontánní, ne jen echolálie) ve věku 24 měsíců.
• Jakákoliv ztráta řečových či sociálních schopnost v jakémkoli věku.
Americká a japonská praxe je ve věku 18 a 24 měsíců všechny děti vyšetřit na PAS pomocí formálních testů zaměřených speciálně na autismus. Naproti tomu ve Velké Británii jsou testovány jen děti, jejichž rodiny či lékaři rozpoznají možné příznaky autismu. Není známo, který přístup je více efektivní. Nástroje testování zahrnují dotazníky Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-CHAT), Early Screening of Autistic Traits (ESAT) a First Year Inventory (FYI); první data z M-CHAT a jeho předchůdce CHAT o dětech ve věku 18–30 měsíců naznačují, že tento test je nejlépe používat v klinickém prostředí a že má nízkou senzitivitu (mnoho falešných negativních nálezů), ale dobrou specificitu (málo falešných pozitivních nálezů). Možná by bylo vhodné před tyto testy předřadit test, který nerozlišuje PAS od ostatních vývojových poruch. Testovací nástroje navržené pro normy chování jedné konkrétní kultury, jako je míra očního kontaktu, mohou být v jiné kultuře nevhodné. Ačkoliv genetické testy na autismus jsou obecně stále nepraktické, v některých případech o nich lze uvažovat, například u dětí s neurologickými symptomy a dysmorfickými rysy.
Terapie
Hlavním cílem při léčbě autistických dětí je snížit s tím spojené deficity a rodinný stres a zvýšit kvalitu života a funkční nezávislost. Žádnou jednotlivou léčbu nelze označit za nejlepší a léčba je obvykle šitá na míru potřebám konkrétního dítěte. Rodina a vzdělávací systém jsou hlavními východisky léčby. Studie léčebných postupů mají metodické problémy, kvůli nimž nelze dělat definitivní závěry o efektivitě.
Intenzívní dlouhodobé programy speciálního vzdělávání a behaviorání terapie v časné fázi života mohou dětem pomoci se naučit, co potřebují, aby se o sebe samy dovedly postarat, aby získaly sociální dovednosti a dovednosti potřebné v zaměstnání, a často zlepšují fungování a snižují závažnost symptomů a maladaptivní chování; avšak tvrzení, že zákrok ve věku kolem tří let je klíčový, není udržitelné. Dostupné přístupy zahrnují aplikovanou behaviorální analýzu (Applied Behavior Analysis, ABA), modely rozvoje, strukturované vyučování, řečovou a jazykovou terapii, terapii sociálních dovedností a pracovní terapii.
Edukační postupy mohou být v různé míře efektivní u většiny dětí: intenzívní ABA léčba prokázala svou účinnost ve zvyšování celkové funkčnosti předškolních dětí a osvědčila se při zlepšování intelektu malých dětí. Předmětem diskusí mezi učiteli a vědci dnes zůstává, nakolik je vhodné děti s různým stupněm závažnosti autistických poruch zařadit do běžného vyučování.
Je celá řada léků, které se používají k léčbě těch symptomů PAS komplikujících integraci dítěte v rámci domova i školy, když behaviorální léčba selže. Více než polovina amerických dětí s diagnostikovanou PAS má předepsána psychofarmaka či antikonvulzíva, nejběžnější třídy léků jsou antidepresiva, stimulancia a antipsychotika.
S výjimkou antipsychotik existuje jen málo spolehlivých studií o efektivitě či bezpečnosti medikamentózní léčby adolescentů a dospělých s PAS. Osoba s PAS může na lék reagovat atypicky, léky mohou mít negativní účinky a žádné známé léky nedovedou zmírnit hlavní symptomy autismu, tedy sociální a komunikační postižení. Experimenty na myších dokázaly zvrátit či zmírnit některé symptomy související s autismem díky genové terapii či modulaci funkce genu, což naznačuje možnost cílit terapie na specifické vzácné mutace, o kterých víme, že způsobují autismus.
Ačkoli existuje řada alternativních terapií a zákroků, jen málo z nich se opírá o vědecké výzkumy. Přístupy k léčbě mají jen malou empirickou podporu, co se týče obsahu kvality života a mnoho programů se zaměřuje na ukazatele úspěchu, které nemají prediktivní platnost a nejsou relevantní v reálném světě. Po skončení dětství hlavní problémy péče představují rezidenční péče, pracovní školení a získání práce, sexualita, sociální dovednosti a plánování bydlení.
Prognóza
Neexistuje žádná známá léčba. V některých případech se děti zotaví natolik, že přestanou splňovat kritéria PAS; stává se tak někdy po intenzívní terapii a nezávisle na ní. Není známo, jak často k takovým uzdravením dochází; podle výzkumů se četnost zkoumaná na neselektované populaci dětí s PAS pohybuje mezi 3 % a 25 %. Většina autistických dětí začíná mluvit kolem věku pěti let nebo dříve, ačkoliv určité procento rozvine komunikační schopnosti až později. Převážná část dětí s autismem postrádá sociální schopnosti, hlubší sociální vazby, potenciál pro budoucí zaměstnání či sebeurčení. Ačkoliv klíčové obtíže mají tendenci přetrvávat, závažnost symptomů často s věkem klesá.
Pouze velmi málo vysoce kvalitních studií se zabývá dlouhodobou prognózou. Někteří dospělí vykazují mírné zlepšení komunikativních dovedností, ale u malé části dochází ke zhoršení; žádná studie se nezaměřuje na autismus ve středním věku. Počátek rozvoje řeči před šestým rokem, IQ nad 50 či společensky oceňované schopnosti jsou známkami optimistické prognózy; nezávislý život je u nízkofunkčního autismu nepravděpodobný.
Závěr
V polovině 70. let existovalo pouze velmi málo důkazů o roli genetiky u autismu; nyní je však pokládán za jedno z nejvíce dědičných psychiatrických onemocnění.
Podíl genetických faktorů (heritabilita) je tedy u PAS odhadována na více než 90 %. PAS mohou mít multifaktoriální dědičnost s účastí desítek genů s malým účinkem a vlivů prostředí. Hledání predisponujících alel začalo u genů asociovaných chorob, genů se známou funkcí v mozku a genů z oblastí chromosomálních přestaveb. Celogenomové vazebné studie označily řadu dalších lokusů, ale příliš se nedařilo je replikovat. Omezené výsledky přinesly i celogenomové asociační studie. Recentně byly s autismem asociovány varianty v počtu kopií (copy number variants – CNV) a nejčerstvěji sekvenování exomů metodami nové generace (NGS) vedlo k odhalení nukleotidových defektů u některých pacientů. To vedlo k posunu od multifaktoriálního modelu k modelu vzácných variant. Postižení mohou nést jedinečné závažné defekty, často vznikající de novo. Interpretaci komplikuje neznalost populační variability CNV, zejména u vzácných variant. Je obtížné rozhodnout o kauzalitě CNV, která se nachází u normálních kontrol i u pacientů, u druhých ale statisticky významně častěji. Objevují se nové mikrodeleční a mikroduplikační syndromy (např. del2p15-p16.1, del16p11.2) a s PAS byly asociovány defekty v řadě genů (např. NRXN1, NLGN4, SHANK3). Tyto defekty jsou ale jednotlivě velmi vzácné s frekvencí nepřesahující zlomky procent případů PAS. Celkem se CNV nacházejí asi u 10–15 % pacientů. Zatímco v zahraničí bylo provedeno několik studií CNV u PAS, v České republice se analýzy CNV dosud soustřeďovaly především na pacienty s mentální retardací (MR) a vývojovými vadami. NGS celých exomů (tj. kódující sekvence lidského genomu) je u autismu novinkou.
Nalezení nových genetických defektů může přispět k odhalení genů důležitých pro rozvoj PAS. To je klíčem k pochopení molekulární a fyziologické podstaty ASD. Pochopení genetické heterogenity umožní oddělit jednotlivé subtypy autismu a podrobit je cílené farmakologické či psychologické terapii. Vývoj nových terapeutik bude také závislý na znalosti biologické podstaty onemocnění (viz současné pokusy u syndromu fragilního chromosomu X). Nález známého defektu asociovaného s PAS umožní rodině lepší genetické poradenství a diagnostiku. Rizika jsou u monogenních chorob a zděděných defektů velmi vysoká ve srovnání s relativně nízkým rizikem rekurence multifaktoriálních forem PAS. I nové syndromy jsou stále nedokonale charakterizované a kvůli jejich nízké incidenci je popis každého nového případu přínosný. Genetická charakterizace autismu je také modelem pro studium genetiky dalších neuropsychiatrických onemocnění.
Autismus je častá těžká porucha, která má závažné důsledky pro pacienta, jeho rodinu i zdravotní systém. Ačkoliv vzestup rodičovských organizací a odstigmatizování dětských pacientů s PAS hluboce poznamenaly vnímání PAS, rodiče dále cítí sociální stigma v situacích, kdy je chování jejich dětí negativně vnímáno ostatními lidmi, a mnoho praktických lékařů a lékařských specialistů v terénu stále vyjadřuje názory konzistentní s již vyvrácenými teoriemi o autismu. V populaci se střetávají dva názory – jeden hledá lék na PAS, druhý se snaží, aby autismus byl přijat jako odlišnost, nikoli onemocnění. Internet pomáhá autistickým jedincům vyrovnat se svými odlišnostmi a umožňuje jim tvořit online komunity či pracovat z domova.
V ČR se předpokládá cca 30 000 postižených PAS (z toho 8000 postižených dětským autismem) v dětském a dorostovém věku. Ročně se narodí okolo 400 dětí s některým typem této poruchy. Další studium PAS je tedy jasnou prioritou.
Práce podpořena MZ ČR-RVO, FN v Motole 00064203.
Podpořeno GRANT IGA NT 14 200.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
ABRAHAMS, BS., GESCHWIND, DH. Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology. Nature Reviews Genetics, 2008, 9, p. 341–355.
BREMER, A., et al. Copy number variation characteristics in subpopulations of patients with autism spectrum disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2011, 156, p. 115–124.
BROEK, JA., BROMBACHER, E., STELZHAMMER, V., et al. The need for a comprehensive molecular characterization of autism spectrum disorders. Int J Neuropsychopharmacol, 2013, 1–23. Epub.
BUIE, T., CAMPBELL, DB., FUCHS, GJ.3rd et al. Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report. Pediatrics, 2010, 125(Suppl 1), S1–S18.
CARONNA, EB., MILUNSKY, JM., TAGER-FLUSBERG, H. Autism spectrum disorders: clinical and research frontiers. Arch Dis Child, 2008, 93, p. 518–523.
FOURNIER, KA., HASS, CJ., NAIK, SK., LODHA, N., CAURAUGH, JH. Motor coordination in autism spectrum disorders: a synthesis and meta-analysis. J Autism Dev Disord, 2010, 40, p. 1227–1240.
HALL, L., KELLEY, E. The contribution of epigenetics to understanding genetic factors in autism. Autism, 2013, Oct 14, Epub.
CHASTE, P., LEBOYER, M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions. Dialogues Clin Neurosci, 2012, 14, p. 281–292.
LESKOVEC, TJ., ROWLES, BM., FINDLING, RL. Pharmacological treatment options for autism spectrum disorders in children and adolescents. Harv Rev Psychiatry, 2008, 16, p. 97–112.
LEVY, SE., MANDELL, DS., SCHULTZ, RT. Autism. Lancet, 2009, 374, p. 1627– 1638.
MINSHEW, NJ., WILLIAMS, DL. The new neurobiology of autism: cortex, connectivity, and neuronal organization. Arch Neurol, 2007, 64, p. 945–950.
STEPHEN, J., BLUMBERG, P., et al. Changes in Prevalence of Parent-reported Autism Spectrum Disorder in School-aged U. S. Children: 2007 to 2011–2012. National Health Statistics Reports, March 2013.
SZATMARI, P., JONES, MB. Genetic epidemiology of autism spectrum disorders. In VOLKMAR, FR. Autism and Pervasive Developmental Disorders. 2nd ed, Cambridge University Press, 2007, p. 157–178.
VOLKMAR, FR., STATE, M., KLIN, A. Autism and autism spectrum disorders: diagnostic issues for the coming decade. J Child Psychol Psychiatry, 2009, 50, p. 108–115.
WALSH, CA., MORROW, EM., RUBENSTEIN, JL. Autism and brain development. Cell, 2008, 135, p. 396–400.
Nadační fond Mi Mundo, jehož zakladatelkou je paní Perchta Kazi Pátá, nabízí spolupráci lékařům ohledně poradenství pro rodiče autistických dětí (nastavení denního režimu, zlepšování komunikačních dovedností či nácvik hygieny v domácím prostředí). Fond spolupracuje s organizacemi na pomoc lidem s autismem v ČR, Mexiku, Peru, Zambii, Tunisku. Více informací : www.autismo-mimundo.com
O autorovi| Prim. MUDr. Markéta Havlovicová, Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Ústav biologie a lékařské genetiky e-mail: marketa.havlovicova@lfmotol.cuni.cz
R