Na začátku úspěšné léčby pacienta s ankylozující spondylitidou je nutná včasná a správná diagnóza. Nová diagnostická kritéria EULAR umožňují časnou diagnostiku ankylozující spondylitidy ještě v preradiologickém stadiu.
Léčba ankylozující spondylitidy by měla být komplexní a skládat se z léčby nefarmakologické, farmakologické a chirurgické. U každého pacienta by měl být určen typ spondylartritidy (axiální, periferní, kombinovaný), aktivita onemocnění, přítomnost mimokloubních projevů, přítomnost dalších onemocnění, další používané medikace, psychosociálních faktorů a očekávání pacienta.
Evidence o účinnosti u ankylozující spondylitidy existuje u následujících modalit: edukace pacienta, dlouhodobé cvičení, aplikace nesteroidních antirevmatik, analgetik, glukokortikoidů pro lokální použití a sulfasalazinu u periferních forem. Jediným lékem, který pokrývá kloubní i mimokloubní projevy onemocnění, je anti-TNF léčba.
Na základě úspěšných studií byly schváleny pro léčbu ankylozující spondylitidy etanercept, infliximab, adalimumab a golimumab. Účinnost anti-TNF léčby je lepší při krátkém průběhu onemocnění, ale preparáty jsou účinné i u pacientů s bambusovou páteří. Všechny anti-TNF preparáty jsou stejně účinné, co se týče skeletálních projevů, liší se ovlivnění mimokloubních projevů (idiopatického střevního zánětu a uveitid), kde jsou monoklonální protilátky pravděpodobně účinnější. Dle doporučení České revmatologické společnosti jsou pro léčbu anti-TNF indikováni pacienti: s vysokou aktivitou onemocnění definovanou jako BASDAI
4, selháním léčby NSA, selháním léčby sulfasalazinu u periferních forem a CRP vyšším než 10 mg/l. Samozřejmě musí být vyloučeny kontraindikace anti-TNF léčby. Léčba anti-TNF preparáty je relativně bezpečná, mohou se vyskytovat vzácné, ale i relativně závažné nežádoucí účinky. Patří mezi ně závažné i nezávažné infekce, malignity, infúzní reakce nebo reakce v místech vpichu, neurologické projevy, hematologické změny a autoimunitní onemocnění.
Klíčová slova
ankylozující spondylitida
biologická léčba Summary
Pavelka, K. Biologic treatment of ankylosing spondylitis At the beginning of a successful therapy of a patient suffering from ankylosing spondylitis (AS), there needs to be a correct and timely diagnosis. The new EULAR diagnostic criteria enable AS to be diagnosed in time, during the pre-radiologic stage.
The treatment of AS should be complex and should include pharmacologic treatment, non-pharmacologic treatment and surgical treatment. In each patient, the type of spondylarthritis (axial, peripheral, combined), the activity of the disease, the presence of symptoms not connected with joints, presence of other diseases, other medications the patient is on as well as the patient’s psychosocial factors and expectations should all be determined. There exists evidence for the efficacy of following modalities, in treatment of AS: patient education, long-term exercise, application of non-steroid anti-rheumatics, analgesics, glucocorticoids for local use and sulfasalazine in peripheral forms. The only form of medication that alleviates both joint and non-joint symptoms is anti-TNF treatment.
Based on successful studies, etanercept, infliximab, adalimumab and golimumab have been approved for AS treatment. The efficacy of anti-TNF treatment is optimal during the early stages of the disease, but the preparations are efficient even in patients with ‘bamboo spine’. All anti-TNF preparations are equally effective in terms of addressing skeletal symptoms, the differences lie in addressing the non-joint symptoms (idiopathic colon inflammations and uveitis), where monoclonal antibodies appear to be the more efficient option.
According to the recommendations of the Czech Rheumatologic Society, the following types of patients are indicated for antiTNF treatment: patients with high activity of the disease, defined as BASDAI
4, patients in whom NSA treatment failed or in whom sulfasalazine treatment for peripheral forms failed, or patients with CRP higher than 10 mg/l. Of course, all contraindications of anti-TNF treatment need to be ruled out.
The treatment using anti-TNF preparations is relatively safe, but there can occur rare, but usually relatively serious adverse effects, such as both serious and non-serious infections, malignancies, infusion reactions or reactions on the site of injection, neurological symptoms, hematologic changes and autoimmune diseases.
Key words
ankylosing spondylitis
biologic treatment Na začátku správné léčby ankylozující spondylitidy (AS) je její správná diagnóza. V praxi se stále často používají tzv. modifikovaná Newyorská kritéria, která ale vyžadují pro diagnózu přítomnost sakroiliitidy na rentgenovém snímku. Vývoj rentgenově průkazné sakroiliitidy je však chronický proces, který může trvat i několik let. Rovněž detekce časných známek sakroiliitidy činní potíže. Průměrné zpoždění od prvních příznaků do diagnózy je tedy 6–9 let. Proto také byla navržena nová diagnostická kritéria ASAS, která umožňují diagnózu onemocnění před vznikem definitivní rentgenové sakroiliitidy.(1) Do těchto kritérií jsou zařazena magnetická rezonance sakroiliakálních kloubů, HLA B27 a nová definice zánětlivé bolesti v zádech. V případě, že pacient splňuje tato kritéria, hovoříme o axiální spondylartritidě, přičemž tento termín z určitého úhlu pohledu také může znamenat časné nebo prerentgenové stadium AS. Důležitý je fakt, že nová doporučení České revmatologické společnosti(2) umožňují aplikovat biologickou léčbu i těmto pacientům.
Předpokladem správné terapie každého pacienta s AS je individuální vyhodnocení pacienta a jeho nemoci podle: typu spondylartritidy, aktivity onemocnění, progresivity onemocnění, přítomnosti mimokloubních projevů, přítomnosti dalších onemocnění, laboratorní aktivity, další medikace, psychosociálních faktorů a očekávání pacienta.
AS je heterogenní onemocnění a je důležité určit, o jaký subtyp onemocnění se jedná. Může jít o typ axiální, který postihuje pouze páteřní struktury (sakroiliitida, spondylitida), typ rhizomelický, který postihuje velké pletencové klouby (ramena, kyčle), a typ periferní, který má kromě páteřního postižení ještě periferní artritidu. Tato artritida může probíhat buď pod obrazem mono- či oligoartritidy, nebo polyartritidy. Část pacientů má největší subjektivní potíže pramenící z entezitidy. Určení typu AS je důležité pro výběr terapie, např. sulfasalazin má data o účinnosti pouze u periferní artritidy, lokální kortikosteroidy u forem s mono- či oligoartritidou.
Poměrně často se u AS vyskytují extraartikulární manifestace, a to především oční, kožní a idiopatické střevní záněty. Přítomnost či nepřítomnost těchto přidružených onemocnění může hrát roli při indikaci léčby (např. rozdílná účinnost anti-TNF terapie na mimokloubní projevy).
Monitorování průběhu choroby
Monitorování průběhu pacientů s AS by podle komise expertů ASAS mělo zahrnovat:
pacientovu anamnézu,
klinická vyšetření,
laboratorní testy.
zobrazovací metody.
Frekvence monitorování by měla být zvolena individuálně v závislosti na:
průběhu příznaků,
závažnosti,
léčbě.
Při klinickém vyšetření hodnotíme jednak subjektivní příznaky pacienta, bolest, ztuhlost a poruchu funkce, jednak objektivní nález. Při tomto vyšetření numericky vyhodnocujeme přítomnost počtu oteklých a palpačně citlivých kloubů a dále pak přítomnost entezopatií. Provádíme i vyšetření velkých kloubů s otázkou jejich funkce. Rutinně měříme parametry rozvíjení páteře (Schoberova distance, vzdálenost zátylek – stěna, expanze hrudníku). V klinických studiích se používají numerické skórovací systémy, jako je BASDAI, které se nyní doporučují používat i v běžné klinické praxi. Při hodnocení rentgenové progrese se používá jako zlatý standard rentgenový snímek a doporučený interval je dva roky. Nově byly navrženy speciální metodiky MRI, které umožňují sledování intenzity zánětu na SI kloubech a páteři, nicméně je zatím nelze doporučit do běžné klinické praxe.
Komplexní léčba ankylozující spondylitidy
Léčba AS by měla být komplexní a sestávat z léčby nefarmakologické, farmakologické a ev. chirurgické (Obr. 1). O pacienta s AS by se měl optimálně starat tým v čele s revmatologem, ve kterém by měl být fyzioterapeut, ortoped a při přítomnosti mimoskeletálních komplikací i příslušný odborník (gastroenterolog, dermatolog, kardiolog).(3, 4)
Nefarmakologická léčba
Základem nefarmakologické léčby je edukace pacienta a jeho získání pro aktivní rehabilitační program. Základem nefarmakologické léčby AS je každodenní domácí cvičení. O tom, že je fyzioterapie účinná, svědčí i pozitivní závěr tzv. Cochranské analýzy.(5) Zde bylo nalezeno 6 randomizovaných studií, které měly přijatelnou kvalitu pro rámec medicíny založené na důkazech. Dvě ze studií hodnotily účinnost domácího cvičení. Byl zjištěn pozitivní vliv na fyzické funkce a hybnost páteře (37 %) ve skupině cvičící oproti skupině bez intervence. Optimální je cvičení ráno, a to nejméně v rozsahu 20 minut. Jako velmi výhodná se ukazuje kombinace domácího cvičení se skupinovým prováděným pod dohledem fyzioterapeuta ve specializovaném zařízení. Byly provedeny tři studie, které srovnávaly účinnost kombinace skupinového cvičení ve specializovaném zařízení plus domácí cvičení oproti programu, který obsahoval pouze domácí cvičení. Skupina, která kombinovala domácí cvičení se cvičením skupinovým pod dohledem, měla mírně zlepšené parametry rozvíjení páteře, přičemž v úrovni bolesti nebyl mezi skupinami signifikantní rozdíl. U pacientů s AS se jeví jako velmi vhodná lázeňská léčba, která kromě obvyklé komplexní fyzioterapie může používat lokální prostředky balneoterapie, jako např. radonové vody v Jáchymově. Jedna studie objektivně zkoumala účinnost lázeňské léčby. Pacienti prodělali třítýdenní pobyt v lázních, kde měli komplexní rehabilitační program, a dále pokračovali v týdenních skupinových cvičeních pod vedením fyzioterapeuta. Byli srovnáni se skupinou, která měla pouze tato týdenní cvičení pod dohledem. Byl shledán statisticky významný přínos pro pacienty po lázeňské léčbě, který se promítl jako menší bolest, zlepšení funkce a globálního hodnocení. Jedna studie potvrdila výhodnost aplikace hydroterapie v rámci lázeňského pobytu. Kromě výše zmíněných metodik jsou u AS dále používány další metodiky elektroterapie, jako je ultrazvuk, interferenční proudy nebo TENS. Neexistuje však objektivní důkaz o účinnosti této léčby.
V kontextu edukace a dlouhodobého cvičení se velmi osvědčují pacientské organizace nemocných s AS, jako je u nás např. Klub Bechtěreviků.
Nesteroidní antirevmatika
Nesteroidní antirevmatika jsou považována za základní pilíř léčby AS. Snižují rychle bolest a ztuhlost u nemocných během 48–72 hodin. Při použití maximální doporučované a tolerované dávky NSA je docíleno účinku během 2–4 týdnů u 70–80 % pacientů, na rozdíl od mechanických bolestí v zádech, kde je účinku docíleno asi u 15 % pacientů. Fenomén odpovědi na NSA je tedy užíván jako jedno z diagnostických kritérií.(6) Historicky je známá dobrá účinnost fenylbutazonu a indometacinu u AS, které se ale používají pro toxicitu dlouhodobě zřídka, nicméně lze použít jakékoliv NSA. Cílené, randomizované studie v indikaci AS byly provedeny s meloxikamem, etorikoxibem a celekoxibem.(7) U pacientů s klidovou a noční bolestí jsou vhodná NSA s dlouhým poločasem, která zajistí nemocnému klidný spánek. Otázkou zůstává, v jakém režimu NSA nemocnému podávat – zda pouze při bolestech (tzv. on demand), nebo dlouhodobě pravidelně každý den. NSA jsou u AS především účinná u čistě axiálních forem AS, u kterých naopak ostatní DMARD a kortikosteroidy neúčinkují. Výrazný protizánětlivý efekt NSA je pravděpodobně příčinou toho, že kromě symptomatického účinku mohou mít i určitý efekt na zpomalení rentgenové progrese AS na páteři. Toto bylo prokázáno v randomizované, dlouhodobé studii po aplikaci celekoxibu. Nicméně k průkazu strukturu modifikujícího efektu bude nutné provést další studie.
Aplikace NSA může vyvolávat nežádoucí účinky, především v oblasti gastrointestinální,(8) ale v poslední době se hodně hovoří i o kardiovaskulárních nežádoucích účincích.(9) U kažpacienta by před zahájením léčby NSA mělo být riziko nežádoucích účinků vyhodnoceno. Např. u nemocných s AS, kteří mají rizikové faktory NSA gastropatie, by měl být použit tzv. efektivní, gastroprotektivní princip, např. kombinace neselektivního NSA s inhibitorem protonové pumpy (PPI) nebo alternativně koxibů, ev. u nejvíce rizikových pacientů kombinace koxibu a PPI inhibitoru. Koxiby jsou naopak kontraindikovány u nemocných s prodělaným kardiovaskulárním onemocněním.(10)
Analgetika
Paracetamol a další léky ze skupiny neopioidních analgetik lze doporučit jako doplňkovou symptomatickou léčbu u AS, i když pro jejich užití není příliš opory v literatuře. Při velmi silné bolesti a nedostatečném účinku NSA lze použít slabé nebo silné opioidy, které je možné kombinovat s NSA. Rovněž opioidy nebyly u AS zkoušeny v randomizovaných, dvojitě slepých studiích. Nicméně existuje určitá pozitivní klinická zkušenost s jejich aplikací, takže např. EULAR dokument je doporučuje.(4) Jeden z argumentů pro jejich užití je, že ne všechna bolest v páteři je zánětlivého původu. Jako příklad lze uvést bolest při kompresivních frakturách obratlů nebo jejich neurologických komplikacích.
Glukokortikoidy
Systémová aplikace glukokortikoidů není indikována pro axiální formu nemoci, protože není podpořena žádnou evidencí o účinnosti. Navíc dlouhodobá aplikace glukokortikoidů může akcelerovat osteoporózu, kterou jsou pacienti s aktivní AS zvýšeně ohroženi. Lokální injekce glukokortikoidů (GK) při synovitidě nebo entezitidě jsou plně indikovány.
Chorobu modifikující léky (Diseases Modifying Drugs – DMARDs)
Nebylo prokázáno, že by jakýkoliv DMARD měl efekt na axiální (páteřní) symptomy, a to včetně glukokortikoidů, metotrexátu a sulfasalazinu (SAS). Nejvíce diskutovaným DMARD u periferní formy AS je bezesporu SAS. Jeho užití se stalo i předmětem Cochranské analýzy.(11) Některé studie především u časné AS přinášely mírně pozitivní výsledky. V největší dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Clegga a spol. nebyl významný rozdíl mezi aktivní skupinou léčenou sulfasalazinem a placebem, pokud jde o sledované klinické parametry (zánětlivá bolest zad, ranní ztuhlost, globální hodnocení pacientem). U pacientů s periferní formou byla častější odpověď na léčbu. Určitý efekt sulfasalazinu bylo možné pozorovat ve studii ASCEND, ve které byl testován etanercept v monoterapii oproti sulfasalazinu. V této studii však nebyla placebová větev, takže se lze k účinnosti SAS jen obtížně objektivně vyjádřit.
Aplikaci SAS u axiálních forem není možné tedy nějak silně doporučit, ale lze připustit pokus o aplikaci SAS u periferních forem. Pokud se však efekt nedostaví do čtyř měsíců, je vhodné aplikaci SAS ukončit. V nových doporučeních pro léčbu AS však již není aplikace sulfasalazinu ani u periferních forem povinná.
Naopak bylo provedeno několik studií, které prokázaly účinnost SAS u periferních AS a určitý efekt na prevenci vzniku uveitidy. Etanercept ale byl v této indikaci účinnější.(12) Nicméně je možné říci, že obligatorní použití SAS před anti-TNF preparáty není možné doporučit z jiných než ekonomických důvodů. o účinnosti metotrexátu (MTX) u periferních forem AS je stále nedostatek. Jediná dvojslepá, randomizovaná studie s aplikací 10 mg MTX týdně u AS nedopadla pozitivně. Cochranská analýza aplikaci MTX u AS nedoporučila.(13) Negativně dopadla i studie s vysoko dávkovaným subkutánně aplikovaným MTX na páteřní příznaky.(14) Zkušenosti z registrů ukazují, že většina revmatologů MTX nemocným s periferní formou AS MTX podává, někdy i v kombinaci se SAS. Není proto však žádná objektivní opora v klinických studiích.
Chirurgická léčba
Význam postižení kyčelních kloubů potvrdila nedávno provedená epidemiologická studie. Totální náhrada kyčle by měla být zvážena u nemocných s refrakterní bolestí nebo výraznou disabilitou a při rentgenovém průkazu destrukce kyčle, a to nezávisle na věku pacienta. Heterotopické kalcifikace nejsou tak velkým problémem, jak se dříve uvažovalo, a cementované implantáty se u mladých jedinců používají jen zřídka.
Doporučovanou chirurgickou metodou je dále korekční osteotomie u pacientů s výraznou hyperkyfózou, kteří ztratili schopnost horizontálního pohledu před sebe a mají obtíže při chůzi. Protože jde o technicky velmi náročnou operaci, měla by být rezervována pro vysoce zkušená centra.
U pacientů s podezřením na spinální frakturu by měl být konzultován neurochirurg. Spinální kompresivní fraktury jsou poměrně časté a velmi často nejsou diagnostikovány, protože bolest je připisována základnímu onemocnění. Častěji než kompresivní fraktury jiné etiologie vyvolávají neurologické komplikace. Kromě akutních radikulárních komplikací mohou do budoucna vyvolávat následky ve formě instability či pseudoartrózy.
Anti-TNF léčba
Terapie ankylozující spondylitidy anti-TNF preparáty je nejúčinnější formou léčby(16, 17). Při anti-TNF léčbě jsou příznivě ovlivněny jak příznaky axiální (sakroiliitida a spondylitida), příznaky periferní artritidy, tak entezopatie. Protizánětlivý efekt anti-TNF léčby se projeví i poklesem reaktantů akutní fáze a snížením intenzity zánětu na páteři při hodnocení pomocí magnetické rezonance.(15) Jednoznačný průkaz o zpomalení strukturální progrese po anti-TNF u AS však podán nebyl.
Etanercept v léčbě ankylozující spondylitidy (dvojitě slepá studie proti placebu)
Účinnost anti-TNF léčby byla prokázána i u pokročilých forem AS, nicméně účinnost u časných nebo velmi časných forem AS se zdá být vyšší.(16) Procentuálně nejvyšší počet remisí (až 50 % po 16 týdnech léčby) byl zaznamenán u nemocných s diagnózou AS kratší než tři roky a se sakroiliitidou průkaznou na MRI, ale nikoliv ještě na rentgenovém snímku.(17) Extenze randomizovaných studií a zkušenosti z registrů také ukazují, že efekt anti-TNF léčby u AS je dlouhodobý a má menší tendence k poklesu než u revmatoidní artritidy. Retence na léčbě antiTNF je v registrech lepší u AS než u revmatoidní artritidy, jak prokázal např. dánský, ale i český registr.(18, 19) Při ztrátě účinku jednoho anti-TNF u ankylozující spondylitidy je možné zavést jiný anti-TNF formou tzv. switche podobně jako u revmatoidní
artritidy.(20)
Pro terapii ankylozující spondylitidy byly na základě úspěšných studií schváleny etanercept (Obr. 2),(21) infliximab (Obr. 3),(22) adalimumab (Obr. 4)(23) a golimumab (Obr. 5).(24) Účinnost anti-TNF alfa byla prokázána i při selhání jiného anti-TNF (tzv. switching). Všechny anti-TNF preparáty jsou stejně účinné, resp. nebyly provedeny žádné přímé srovnávací studie, které by opravňovaly jakýkoliv anti-TNF preparát u AS upřednostňovat. Toto však platí pro muskuloskeletální manifestace AS. U idiopatických střevních zánětů mají monoklonální protilátky dobrou účinnost, nikoliv však etanerDůkazů cept (infliximab schválen na Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu, adalimumab na Crohnovu nemoc). Monoklonální protilátky mají pravděpodobně i lepší účinnost na snížení frekvence uveitid než etanercept, ale v této manifestaci není rozdíl tak zřejmý.
Na rozdíl od revmatoidní artritidy se u AS nepodařilo prokázat zpomalující vliv anti-TNF na zpomalení rentgenové progrese, jako např. ve studii ASSERT s infliximabem (Obr. 6).(25) Velmi důležitou otázkou zůstává, jak vybírat pacienty pro biologickou léčbu. Samozřejmě základním kritériem je splnění indikačních kritérií. Nicméně jsou známy prediktivní faktory na léčby, které by předpovídaly možnou dobrou odpověď na léčbu. Po analýze řady studií se snažil najít odpověď Vastesaeger a spol. Jako prediktivní faktory odpovědi byly vyhodnoceny: výška CRP, HLA B 27 pozitivita, přítomnost entezitidy a stupeň funkčního postižení (BASFI). Na Obr. 7(26) je pak matrice, která umožňuje u každého pacienta vypočítat údaj, který udává, kolik takových pacientů je nutné léčit k získání dobré odpovědi (NNT – number needed to treat). Z matrice lze vyčíst, že např. u pacientů s CRP vyšším než 2 mg/dl, přítomnou entezitidou, HLA B 27 pozit. a vyšším BASFI je NNT 2,1, u pacientů HLA B27 negat. s nízkým CRP je toto číslo 22,7. Indikační kritéria České revmatologické společnosti pro zahájení anti-TNTNF léčby u ankylozující spondylitidy
Česká revmatologická společnost publikovala v letošním roce svoje Doporučení pro léčbu anti-TNF preparáty (Tab. 1),(2) která jsou odvozena od nových Doporučení EULAR.(4) První rozdíl proti starším doporučením je již diagnóza AS. Podle nových kritérií je indikován k léčbě anti-TNF i pacient splňující kritéria pro axiální spondylartritidy (viz výše).
Aktivita nemoci je definována jako hodnota celkového indexu BASDAI 4 a více při dvou vyšetřeních po sobě, nejméně v intervalu jednoho měsíce. Druhým kritériem pro aktivitu je hladina CRP v séru vyšší než 10 mg/l a třetím kritériem je pozitivní názor experta.
Všichni pacienti by měli mít dokumentováno selhání předcházející léčby alespoň dvěma nesteroidními antirevmatiky. Selhání jedním NSA je definováno jako alespoň čtyři týdny trvající léčba NSA v maximálně doporučované a tolerované dávce.
Pacienti s převážně periferní manifestací AS by měli mít proveden terapeutický pokus se sulfasalazinem (čtyři měsíce v maximálně tolerované dávce). Pacienti s monoartritidou, oligoartritidou či entezopatií by měli mít provedenu alespoň jednu lokální instilaci kortikosteroidů. U pacientů s axiální formou AS se nevyžaduje selhání DMARDs.
dnocení odpovědi na léčbu Odpověď na léčbu je definována jako pokles skóre BASDAI alespoň o 50 % v týdnu 12. Pokud nedojde k odpovědi, léčba by měla být modifikována – nejčastěji by měl být změněn anti-TNF preparát.
Nepřítomnost kontraindikací léčby anti-TNF
Vedlejší nežádoucí účinky, způsob jejich monitorování a prevence a kontraindikace anti-TNF léčby se neliší od revmatoidní artritidy, a proto v tomto bodě ČRS odkazuje na svoje Doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy. Nicméně ve stručnosti lze uvést, že za nepochybnou kontraindikaci nežádoucí anti-TNF lze považovat: akutní infekci, tuberkulózu, demyelinizační onemocnění, malignitu, srdeční selhávání NYHA 3–4.
Organizace anti-TNTNF léčby u ankylozující spondylitidy v České republice
Všichni pacienti indikovaní k anti-TNF léčbě by měli být léčeni v centrech biologické léčby. Centra biologické léčby navrhuje prezidium České revmatologické společnosti ČLS JEP a na základě jejich návrhu jsou potom uzavírány zvláštní smlouvy s pojišťovnami. Všichni pacienti jsou povinně vedeni v národním registru pacientů s biologickou léčbou ATTRA.
Bezpečnost biologické léčby
Nejdůležitější potenciální rizika, která jsou asociována s anti-TNF alfa terapií, zahrnují infekce, malignity, infúzní reakce nebo reakce v místech vpichu, neurologické projevy, hematologické změny, kardiovaskulární, plicní, kožní, autoimunitní a případně další komplikace.
Infekce Většina studií z registrů(27) a metaanalýza klinických hodnocení anti-TNF preparátů ukazuje mírné zvýšení frekvence infekcí, a to běžných i závažných.(28) Jsou popisovány častější infekce v některých specifických místech – kůži, měkkých tkáních a kloubech. Některé analýzy ukazují, že riziko je větší především v prvních měsících po zahájení léčby a pak již klesá. Riziko infekce dále zvyšují současně podávané léky, jako jsou glukokortikoidy nebo metotrexát. V německém registru byla popsána vyšší frekvence herpes zoster v souvislosti s léčbou infliximabem a adalimumabem.(29) Pravděpodobně je zvýšená frekvence reaktivace chronické infekce hepatitidou B.(30) Bylo popsáno mírně zvýšené riziko infekce histoplazmózou a dalšími invazívními mykotickými infekcemi, jako jsou kokcidiomykóza a blastomykóza. Obecně je zvýšena tendence ke granulomatózním infekcím. Vedle tuberkulózy (viz dále) a již jmenovaných mykotických infekcí jde např. o listeriózu, nokardiózu a infekce netuberkulózními mykobaktériemi.(31) Aplikace anti-TNF je spjata se zvýšeným rizikem vzniku tuberkulózy. Může jít jak o reaktivaci staré TBC, tak o vznik nového onemocnění. Riziko vzniku TBC je vyšší po monoklonálních protilátkách než po etanerceptu.(32) Riziko vzniku TBC je zvýšeno 4–8krát oproti běžné populaci. Po zavedení screeningových opatření k vyloučení latentní TBC se např. ve Španělsku snížil výskyt TBC o 83 %.(33) Screeningová opatření k vyloučení latentní TBC se liší v jednotlivých státech. Podle doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP je zapotřebí před zahájením léčby provést tuberkulinový test, test produkce interferonu gama (Quantiferon TB Gold test, QFT), rtg hrudníku a odebrat pečlivě rodinnou a osobní anamnézu (Tab. 2).(34) QFT test je doporučeno zkontrolovat po třech měsících terapie a po prvním roce léčby. Pneumolog by měl být konzultován před zahájením léčby vždy s výjimkou kompletně negativních nálezů. V případě latentní TBC je doporučeno přeléčení isoniazidem (INH) v dávce 300 mg denně po dobu 6 měsíců, přičemž anti-TNF léčbu je možné zahájit za jeden měsíc. Při vzniku aktivní TBC během léčby je nutné léčbu anti-TNF ukončit a TBC přeléčit antituberkulotiky.(34) Závěrem kapitoly o infekcích je ještě možné konstatovat, že výsledky z registrů biologické léčby, a to včetně českého národního registru ATTRA, ukazují, že riziko infekcí je menší u spondylartritid než u revmatoidní artritidy (Tab. 3).
Nádory Nemocní s RA mají zvýšené riziko vzniku lymfomu a toto riziko je vyšší u pacientů s vysokou zánětlivou aktivitou onemocnění a nesouvisí zřejmě s terapií běžnými bazálními antirevmatiky.(35) Zda podávaná anti-TNF léčba toto riziko dále zvyšuje, není jasné. Velká analýza tří amerických databází nenašla vyšší výskyt lymfomů a solidních nádorů po anti-TNF léčbě.(36) Analýza švédského a německého registru neukázala vyšší výskyt lymfomů a solidních nádorů, ukázala na možné zvýšené riziko kožních melanomových i nemelanomových nádorů. V srpnu 2009 dokončila FDA analýzu maligních onemocnění u nemocných léčených anti-TNF a vydala stanovisko o asociovaném riziku.(34) Dále FDA uzavřela, že je možná souvislost mezi léčbou anti-TNF blokátory a rozvojem leukémie. Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem není doporučováno zahajovat terapii anti-TNF u nemocných, kteří prodělali v posledních pěti letech lymfom.
Injekční a infúzní reakce
Infúzní reakce a reakce v místech vpichu jsou asociovány s imunogenicitou preparátů. Většinou jsou mírné intenzity. Vzácně se mohou vyskytnout závažné reakce, především při aplikaci infliximabu, které vyžadují intenzívní terapii a jsou kontraindikací další aplikací infliximabu. Tyto reakce jsou vyvolávány hypersenzitivní reakcí na myší protein a jsou absolutní kontraindikací pro další podávání infliximabu. Myší část chimerické molekuly infliximabu je zodpovědná za možnou indukci tvorby protilátek HACA, které mohou vést ke snížení účinnosti léčby a zvýšenému počtu infúzních reakcí. Z těchto důvodů je také indikována současná léčba MTX u nemocných léčených infliximabem u revmatoidní artritidy, která tvorbu protilátek tlumí. Současná aplikace metotrexátu není nutná u ankylozující spondylitidy. U adalimumabu je vzhledem k plně humánnímu charakteru molekuly riziko imunogenicity nižší a ještě nižší je po etanerceptu. Infúzní reakce se zvládají zastavením infúze s anti-TNF, podáním glukokortikoidů a antihistaminik.
Neurologická onemocnění
Vzácně byla pozorována centrální a periferní demyelinizační onemocnění, včetně Guillain-Barré syndromu. Bylo popsáno i zlepšení stavu po ukončení anti-TNF léčby. Anti-TNF léčba by neměla být zahajována u nemocných s anamnézou demyelinizace a neuritidy optiku. Pokud se během léčby objeví symptomy naznačující možnost demyelinizace, např. parestézie, poruchy vidění, zmatenost, sfinkterové problémy, poruchy rovnováhy, poruchy chůze, paréza n. facialis a případně další symptomy, je indikováno přerušení anti-TNF léčby a konzultace
neurologa.(34) Kardiovaskulární systém Některé iniciální studie především s vyššími dávkami antiTNF preparátů ukazovaly zvýšené riziko srdečního selhávání. Zatím se nedoporučuje podávat anti-TNF nemocným s kardiálním selháváním s NYHA III nebo IV a pacientů s ejekční frakcí pod 50 %.(37) Některá data z registrů ukazují možné snížení výskytu infarktu myokardu u nemocných léčených anti-TNF terapií.(38) Kožní onemocnění Byly publikovány případy vzniku nebo zhoršení psoriázy.(39) V některých případech pomohla změna preparátu. Zřídka se vyskytly případy Stevensova-Johnsonova syndromu, erythema multiforme, toxické epidermální nekrolýzy. Jako raritu jsme sami pozorovali vznik pyoderma gangrenosum (Obr. 8).
Hematologické komplikace
Zřídka se může objevit aplastická anémie a pancytopenie. V těchto případech musí být léčba okamžitě ukončena.
Plicní postižení Vzácně bylo popsáno těžké intersticiální plicní onemocnění. Velmi vzácně jsou popsány granulomatózní plicní reakce podobné sarkoidóze.(40) Autoimunitní onemocnění Vznik autoimunitních onemocnění po anti-TNF preparátech patří mezi poměrně vzácné nežádoucí účinky. Dají se rozdělit na skupinu systémových a druhou skupinu orgánově specifických onemocnění. Mezi systémovými indukovanými onemocněními je nejčastější systémový lupus erythematodes a vaskulitidy, z orgánově specifických pak demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS) a periferní neuropatie, dále intersticiální plicní onemocnění a autoimunní hepatitidy.(41) Léky indukovaný lupus (SLE) většinou probíhá jako celkové onemocnění s příznaky kožními, kloubními, hematologickými abnormalitami a serozitidou. Naopak nefritida a postižení CNS jsou méně časté. Léčba léky indukovaného SLE spočívá ve vysazení preparátu v lehčích případech, v těžších případech je nutné použít kortikoidy a imunosupresívní léky. Prognóza onemocnění je dobrá, ale 13 % pacientů má perzistující onemocnění.(42)
Závěr
Anti-TNF léčba přináší významný pokrok do léčby ankylozující spondylitidy. Působí rychle a velmi silně, zmenšuje bolest, zlepšuje funkci a kvalitu života. Ovlivňuje jak páteřní symptomy, tak příznaky periferní artritidy či entezitidy. Kromě toho ovlivňuje i mimokloubní příznaky AS, jako jsou ulcerózní kolitida, uveitida, psoriáza, osteoporóza a pravděpodobně i snižuje kardiovaskulární mortalitu.
Anti-TNF léčba je poměrně bezpečná. Mohou se vyskytnout vzácně i závažnější onemocnění. Proto je nutné nemocné monitorovat dle návodu odborných společností.
Tato práce vznikla za podpory záměrů MZ ČR, Revmatologický ústav, IČO 00023728.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – MSD, Roche, Abbott, Amgen, Pfizer, Berlin Chemie, UCB, BMS; konzultant – Pfizer, UCB, Amgen, Roche; zkoušející – Roche, Abbott, Amgen.
Literatura
1. RUDWALEIT, M., van der HEIDE, D., LANDEWE, R. Development of ASAS for axial spondylarthritis, validation of final section. Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 777–783. 2. PAVELKA, K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu ankylozující spondylitidy. Čes Revmatol, 2012, 1, s. 3–10.
3. ZOCHLING, J., van der HEIDE, D., BURGOS-VARGAS, R., et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 442–452.
4. BRAUN, J., van der BERG, R., BARALIAKOS, X., et al. 2010 update of the ASAS/ EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 896–904.
5. DAGFINRUND, H., KVIEN, TK., HAGEN, KB. Physiotherapy interventions for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev, 2008, 1, CD002822.
6. SIEPER, J., HAIBEL, H., MIELANTS, H. Management of spondylarthritis. In: EULAR compendium of rheumatic diseases. London : BMJ group,2010, p. 116–132.
7. WANDERS, A., HEIDE, D., LANDEWE, R., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 1756–1765.
8. OFMAN, JJ., MAC LEAN, CH., STRAUS, WL., et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Rheumatol, 2002, 29, p. 804–812.
9. KEARNAY, PM., BAIGENT, C., GODWIN, C., et al. Do selective cyclo-oxygenase inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherotrombosis. Metaanalysis of randomised trials. BMJ, 2006, 332, p. 1302–1308. 10. EMEA/CHMP/410051/2006.
11. CHEN, J., LIU, C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 249–251.
12. Braun, J., van der HORST-BRUINSMA, IE., HUANG, F., et al. Clinical efficacy and safety of etanercept verus sulfasalazine in ankylosing spondylitis patients: a randomized double blind study (ASCEND Trial). Arthritis Rheum Online,10 January 2011.doi 10.1002/art.30223.
13. CHEN, J., LIN, J. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 4, CD 004524.
14. HEIBEL, H., BRANDT, HC., SONG, IH. No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis.: a 16-week open label trial. Ann Rheum Dis, 2007, 66, p. 419–421.
15. BRAUN, J., LANDEWE, R., HERRMANN, KG., et al. ASSERT Study Group. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab. Results of multicenter, randomized, double blind, placebo controlled magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 1646–1652.
16. Van der HEIDE, D., SIEPER, J., MAKSYMOWYCH, W., et al. 2010 update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondylarthritis. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 905–908.
17. BARKHAM, N., KEEN, HI., COATES, LC., et al. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA B 27 positive patients with magnetic resonance imaging – determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 946–954.
18. HEIBERG, MS., KOLDINGSNES, W., MIKKELSEN, K., et al. The comparative one year performance of anti-tumor necrosis factor alfa drugs in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. Results from a longitudinal, observational, multicenter study. Arthritis Rheum, 2008, 59, p. 234–240. 19. PAVELKA, K. Long-term efficacy and safety of anti-TNF therapies in ankylosing spondylitis, experiences from nation-wide registry ATTRA. Hungarian Rheumatology, 2010, 51, s. 154 (O11).
20. GOMEZ REINO, JJ., CARMONA, L., BIOBADASER Group. Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four-year period. Arthritis Res Ther, 2006, 8:R29/doi:10.11865/ar1881.
21. GORMAN, JD., SACK, KE., DAVIS, JC., Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Engl J Med, 2002, 346(18), p. 1349–1356.
22. BRAUN, J., BARALIAKOS, X., BRANDT, J., et al. Persistent clinical response to the anti-TNF-alpha antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatology, 2005, 44, p. 670–676.
23. RUDWALEIT, M., CLAUDEPIERRE, P., WORDSWORTH, P., et al. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol, 2009, 36, p. 801–808.
24. INMAN, RD., DAVIS, JC., Jr., HEIJDE, D., et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III trial. Arthritis Rheum, 2008, 58(11), p. 3402–3412.
25. Van der HEIJDE, D., LANDEWÉ, R., BARALIAKOS, X., et al. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum, 2008, 58, p. 3063–3070.
26. VASTESAEGER, N., van der HEIJDE, D., INMAN, RD., et al. Extended report: Predicting the outcome of ankylosing spondylitis therapy. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 973–981.
27. LISTING, J., STRANGFELD, A., KARY, S., et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 3403–3412. 28. BONGARTZ, T., SUTTON, AJ., SWEETING, MJ., et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA, 2006, 295, p. 2275–2285.
29. STRANGFELD, A., LISTING, J., HERZER, P., LIEBHABER, A., et al. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF? agents. JAMA, 2009, 301, p. 737–744.
30. ŠLÉGLOVÁ, O., MAREČEK, Z., URBÁNEK, P., et al. Bezpečnost podání anti-TNF alfa léčby u revmatických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C. Čes Revmatol, 2007, 15, s. 105–111.
31. GIANNITTI, C., BELLISAI, F., FERRI, C., et al. Treatment strategies for a patient with rheumatoid arthritis and hepatitis C. Expert Opin Pharmacother, 2009, 10, p. 579–587.
32. TUBACH, F., SALMON, D., RAVAUD, P., et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective french research axed on tolerance of biotherapies registry. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 1884–1894.
33. GÓMEZ-REINO, JJ., CARMONA, L., VALVERDE, VR., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. Arthritis Rheum, 2003, 48, p. 2122–2127.
34. VENCOVSKÝ, J. a výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol, 2009, 3, s. 146–160.
35. BAECKLUND, E., ILIADOU, A., ASKLING, J., et al. Association of chronic inflammation, not its treatment with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 692–701.
36. SETOGUCHI, S., SOLOMON, DH., WEINBLATT, ME., et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 2757–2764.
37. LIN, J., ZIRING, D., DESAI, S., et al. TNF alpha blo
ckade in human diseases: an overview of efficacy and safety. Clin Imunol, 2008, 126, p. 13–30.
38. SAAG, KG., TENG, GG., PATKAR, NM., et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2008, 59, p. 762–784.
39. KO, JM., GOTTLIEB, AB., KERBLESKI, JF. Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-blockade therapy: a review and analysis of 127 cases. J Dermatolog Treat, 2009, 20, p. 100–108.
40. DAIEN, CI., MONNIER, A., CLAUDEPIERRE, P., et al. Sarcoid-like granulomatosis in patients treated with tumor necrosis factor blockers: 10 cases. Rheumatology (Oxford), 2009 (Epub ahead of print).
41. CASALS, RM., ZERON, P., MUNEZ, S., et al. Autoimmune diseases induced by TNF targeted therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2008, 22, p. 847–861.
42. PAVELKA, K., JAROŠOVÁ, K. Výskyt autoimunitních onemocnění po aplikaci biologických léků. Čes Revmatol, 2011, 1, s. 4–10.
Tab. 1 2010 – Doporučení České revmatologické společnosti pro aplikaci anti-TNF preparátů u pacientů s axiální SpA (včetně AS)
Výběr pacienta
diagnóza
aktivní nemoc
selhání nemoci
nepřítomnost
kontraindikací anti-TNF léčby
hodnocení odpovědi
Doporučení
pacient splňující modifikovaná kritéria pro definitivní AS (New York) nebo ASAS kritéria pro
axiální spondylartritidy
aktivní nemoc
4 týdny (2 vyšetření po sobě)
BASDAI
4 (0–10)
pozitivní názor experta
CRP
10 mg/l
všichni pacienti by měli mít řádný terapeutický pokus minimálně se dvěma NSA, terapeutický pokus NSA
je definován jako minimálně 4týdenní aplikace NSA v maximální doporučované a tolerované dávce;
pacienti s převážně axiální manifestací nemusí mít předcházející selhání DMARDs;
pacienti se symptomaticky periferní artritidou selhání alespoň 4 měsíční léčby sulfasalazinem nebo
alespoň jednu lokální aplikaci glukokortikoidů;
pacienti se symptomatickou entezitidou selhání alespoň jedné lokální léčby
(aktivní infekce, tuberkulóza, malignita, demyelinizační onemocnění, srdeční selhání, NYHA 3–4)
alespoň 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0–10)
názor odborníka o vhodnosti pokračování léčby
Tab. 2 Doporučení České revmatologické společnosti
k vyloučení latentní TBC
tuberkulinový test
Quantiferon TB Gold test
rtg hrudníku
anamnestické vyšetření
Tab. 3 Nežádoucí účinky anti-TNF léčby v registru ATTRA (Pavelka a spol. EULAR 2009)
Ankylozující spondylitida
počet registrovaných pacientů 715
pacienti/roky 1150
závažné nežádoucí účinky 3 % (27)
závažné infekce 1,4 % (10)
nezávažné infekce 17 % (201)
tuberkulóza 0,42 % (3)
Revmatoidní artritida
1452
3513
10 % (173)
2,5 % (37)
27 % (709)
0,55 % (8)
O autorovi| Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav, Praha e-mail: pavelka@revma.cz