Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější malignity. Největším pokrokem v oblasti terapie pokročilého a metastatického onemocnění v posledních letech bylo zavedení cílené léčby do klinické praxe. Kombinace chemoterapie a biologické léčby má aditivní efekt, který je vyjádřen zvýšením míry léčebných odpovědí, prodlouženým mediánem přežití, nárůstem sekundární operability původně inoperabilního onemocnění a v neposlední řadě i příznivým ovlivněním kvality života léčených pacientů.
Klíčová slova kolorektální karcinom • angiogeneze • chemoterapie • cílená léčba Summary
Jureckova, A., Vyzula, R. Biologic treatment of colorectal carcinoma Colorectal carcinoma belongs to the most common malignancies. The most significant progress of the recent years in treatment of advanced and metastatic forms of the disease has been the introduction of targeted treatment into clinical practice. The combination of chemotherapy and biologic treatment has an additive effect, which is expressed in the increased rate of therapeutic response, extended life expectancy, increased secondary operability of previously inoperable tumours and last but not least in the positive effect on the patients‘ quality of life.
Keywords colorectal carcinoma • angiogenesis • chemotherapy • targeted treatment Kolorektální karcinom je jedním z nejčastějších maligních onemocnění. Představuje závažný zdravotní a socioekonomický problém. V celosvětovém měřítku je čtvrtým nejčastěji se vyskytujícím nádorovým onemocněním u mužů a třetím nejčastějším u žen. Každoročně je zjištěno více než 800 tisíc nových případů. Během posledních 20 let významně stoupá incidence s převahou karcinomu rekta nad nádory tračníku. Velkým problémem je, že více než polovina nemocných přichází v době diagnózy ve stadiu III nebo IV a nejméně 30 % pacientů má již iniciálně prokázány vzdálené metastázy. Úmrtnost na kolorektální karcinom se v posledních 30 letech mírně snížila, zejména díky časnější diagnostice a lepším možnostem léčby.
Z hlediska incidence se Česká republika řadí na přední místa ve světě – u mužů jsme dokonce na prvním místě. Roční incidence u mužů v roce 2008 dosáhla 94,2/100 000 a u žen 61,8/100 000.(1) Populační zátěž je poměrně vysoká, každoročně je v ČR diagnostikováno kolem 8000 pacientů s tímto nádorem a přibližně 4300– 4500 nemocných na něj zemře. Absolutní počty nemocných s kolorektálním karcinomem jsou nejvyšší ve věku od 60 do 75 let.(2) Celkem 80 % případů tvoří sporadické formy choroby. První případy však lze zachytit již kolem 20. roku věku, kdy se jedná především o hereditárně vázané formy karcinomů: familiární adenomatózní polypóza nebo hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (tzv. Lynchův syndrom) (Obr.).
Etiopatogeneze
V řadě epidemiologických studií byl prokázán vyšší výskyt onemocnění u lidí s nadměrným přívodem tuků, cukrů, červeného masa ve stravě, dále u kuřáků a nemocných s idiopatickými střevními záněty (ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc). Naopak zvýšená spotřeba kalcia, vitamínu C, D a E a pravidelná fyzická aktivita omezují riziko vzniku nádoru střeva a konečníku. Kolorektální karcinom vzniká z buněk střevní sliznice, kde probíhá intenzívní celulární proliferace. Ta je za normálních okolností v rovnováze s apoptózou buněk (geneticky programovanou buněčnou smrtí). Narušení regulačních mechanismů vede k postupné změně buněčného fenotypu, která může vyústit ve vznik zhoubného nádoru. Klíčovým faktorem ovlivňujícím mechanismus apoptózy je protein APC, produkt genu APC (adenomatosis polyposis coli). Je lokalizován v bazálních membránách epitelových buněk tlustého střeva. Při jeho alteraci dochází k selhání mechanismu apoptózy. K rozvoji karcinomu jsou nutné i postupně vznikající další defekty, např. genu p53, genu DCC, mutace genů tzv. MMR (mismatch repair) systému, dále porucha adheze buněk a podobně.
Diagnostický postup a staging
Rozsah onemocnění zjistíme běžnými laboratorními a zobrazovacími metodami. Standardem je stanovení tumorových markerů: karcinoembryonálního antigenu (CEA), který má prognostický význam, a dále CA 19-9.
Patologický staging může být určen až po provedení operace s histologickou verifikací primárního nádoru a zhodnocením míry postižení lymfatických uzlin. Používá se klasifikace TNM nebo Dukesova (Tab. 1). Minimální požadovaný počet histologicky vyšetřených lymfatických uzlin je 12. Možnosti léčby kolorektálního karcinomu
V léčbě kolorektálního karcinomu se uplatňují všechny modality onkologické terapie: chirurgická léčba, radioterapie, systémová léčba, podpůrná a symptomatická terapie. Léčba onemocnění ve stadiích A–C podle Dukesovy klasifikace je zahájena resekcí primárního nádoru s odstraněním lymfatických uzlin. Je třeba zdůraznit, že karcinomy konečníku se liší od nádorů tračníku svým biologickým chováním. Nádory konečníku mají tendenci k lokoregionálnímu šíření a lokálním recidivám, zatímco karcinomy tlustého střeva častěji zakládají vzdálené metastázy. Vzhledem k tomu je standardem v léčbě karcinomu rekta i radioterapie. U karcinomu tlustého střeva jsou oproti nádoru konečníku, kde je chirurgický výkon omezen těsným anatomickým vztahem k okolním strukturám, větší možnosti chirurgické resekce. Chirurgické metody se využívají i při oligometastatickém postižení k odstranění metastáz, dále k zajištění pasáže gastrointestinálním traktem nebo při nutnosti chirurgického řešení komplikací způsobených primárním tumorem nebo metastatickým rozsevem. V systémové terapii kolorektálního karcinomu se používají cytostatika a v poslední době také cílená terapie. Chemoterapii je možno podávat neoadadjuvantně nebo paliativně. U karcinomu konečníku se chemoterapie kombinuje s radioterapií – tzv. konkomitantní chemoradioterapie – neoadjuvantně (předoperačně) s cílem zmenšení nádoru (tzv. downstaging) a umožnění výkonu zachovávajícího svěrač nebo pooperačně.
Adjuvantní léčba je indikována nejčastěji po operačním výkonu, kdy byl primární nádor makroskopicky kompletně odstraněn, s cílem zničit možný mikrometastatický rozsev onemocnění. Do praxe byla zavedena na začátku 90. let. Bylo zjištěno, že pooperační podání fluoropyrimidinu 5-fluorouracilu (5-FU) vede ke statisticky významnému prodloužení doby do progrese u nádorů stadia Dukes C, popř. stadia Dukes B s přítomností rizikových faktorů. Redukce mortality činí asi 12 %. K omezení toxicity a zvýšení účinnosti je k 5-fluorouracilu přidáván biomodulátor leukovorin. Plně srovnatelnou alternativou k tomuto infúznímu režimu je perorálně podávaný kapecitabin, prekurzor 5-FU – vykazuje vyšší procento léčebných odpovědí a stejný medián přežití. Délka adjuvantní léčby činí 6 měsíců, delší aplikace nezlepšuje efektivitu terapie, ale naopak dochází ke zvýšení toxicity. U stadia Dukes C byla prokázána také účinnost kombinovaného režimu oxaliplatina/ kontinuální 5-FU/leukovorin (FOLFOX). V rámci studie MOSAIC došlo k signifikantnímu prodloužení přežití pacientů.(3) Paliativní léčba se využívá v případě pokročilého, inoperabilního a diseminovaného onemocnění. Základním cytostatikem je 5-fluorouracil. Účinnost 5-FU v monoterapii je poměrně nízká, činí přibližně 10–15 % léčebných odpovědí s mediánem přežití 11–16 měsíců. Proto byla postupně přidávána další cytostatika – oxaliplatina a irinotekan – do kombinovaných režimů s 5-FU. Těmito cytostatiky lze dosáhnout až 50 % objektivních léčebných odpovědí s mediánem přežití 24 měsíců. Obě látky jsou standardem léčby v první i dalších liniích, přitom lepší účinnost má kontinuální podání (FOLFOX; irinotekan/kontinuální 5-FU/leukovorin = FOLFIRI) oproti bolusové aplikaci. Stejně efektivní je i kombinace uvedených cytostatik s výše jmenovaným prekurzorem 5-FU, perorálním kapecitabinem, jež umožňuje ambulantní léčbu (kapecitabin/oxaliplatina = XELOX; kapecitabin/irinotekan = XELIRI). Sekvence obou kombinovaných chemoterapeutických režimů nezávisle na pořadí vede k podobnému mediánu přežití.
Cílená léčba kolorektálního karcinomu
V posledních 10 letech vedlo lepší pochopení procesů podílejících se na transformaci normálních buněk v maligní elementy k vývoji nových léčiv zvaných cílená léčba. Přežití nádorových buněk závisí na patologické aktivaci určitých signálních drah, které umožňují nekontrolovanou proliferaci maligních buněk nebo jejich ochranu před apoptózou. Tyto signální dráhy jsou aktivovány konkrétním proteinem s aberantní strukturou na podkladě mutace nebo změněné exprese (zvýšené či snížené). Termín cílená léčba se používá pro látky, které jsou namířeny proti specifickým molekulárním drahám podílejícím se na kancerogenezi nebo progresi nádorů. Standardní cytotoxická léčiva vykazují jistý stupeň selektivity vůči dělícím se maligním buňkám, přesto je nelze považovat za cílenou terapii. Ovlivňují totiž i dráhy, které jsou společné normálním a nádorovým tkáním. Biologická léčba zlepšuje efektivitu chemoterapie, vyjádřenou zvýšeným počtem léčebných odpovědí a prodlouženým mediánem přežití léčených pacientů, zároveň však zvyšuje náklady na onkologickou terapii.
V současné době jsou k cílené léčbě kolorektálního karcinomu v České republice schválena tři léčiva: bevacizumab, cetuximab a panitumumab. Bevacizumab je zaměřen proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Cílovou molekulou cetuximabu a panitumumabu je receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR).
Inhibitory angiogeneze v léčbě kolorektálního karcinomu
Angiogeneze, tzv. neovaskularizace, je novotvorba krevních cév, která probíhá v rámci reparačních procesů po poranění, při remodelaci tkání, zánětu nebo růstu tumoru. Porucha normálního procesu angiogeneze vede ke vzniku patologických stavů, připisuje se jí významná úloha v patogenezi a při metastazování nádorů. Angiogeneze je mnohostupňový proces zahrnující vazodilataci, zvýšenou permeabilitu cév, degradaci stromatu, proliferaci a migraci endoteliálních buněk, který vede ke vzniku nových kapilár. V případě maligní tkáně dochází k nedostatečné tkáňové perfúzi, hypoxii a další stimulaci angiogeneze. Proces angiogeneze je regulován mnoha růstovými faktory a receptory, např. vaskulární endoteliální růstový faktor VEGF, angiopoetiny, interleukiny, interferony, epidermální růstový faktor.(4, 5, 6)
Bevacizumab v léčbě kolorektálního karcinomu
Bevacizumab je neutralizační humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). VEGF se váže na receptor VEGFR 1-3. Neutralizace biologické aktivity receptoru bevacizumabem, a tím i blokáda intracelulárních signálních drah vedou k regresi nádorových cév, normalizaci stávající cévní sítě a zastavení patologické angiogeneze, čímž je inhibován růst nádoru.
Bevacizumab je schválen k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin. Kontraindikací podání bevacizumabu je těhotenství a přecitlivělost na složky léku.
Monoterapie bevacizumabem vede k dosažení jen malého procenta léčebných odpovědí. Naopak, klinické studie ukázaly, že jeho kombinace se standardními chemoterapeutickými režimy (na bázi oxaliplatiny/5-FU nebo irinotekanu/5-FU) vykazuje signifikantně lepší efekt než chemoterapie samotná.
Pro bevacizumab nebyl dosud nalezen žádný prediktivní marker. Před zahájením léčby není třeba vyšetřovat stav K-ras (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog – složka signální cesty EGFR).
Bevacizumab v kombinaci s 5-fluorouracilem
V rámci klinických studií byl prokázán benefit kombinace bevacizumabu s režimem na bázi 5-fluorouracilu v 1.linii léčby kolorektálního karcinomu. Analýza výsledků třech studií zahrnujících 249 pacientů ukázala, že kombinace s biologickou léčbou vede k prodloužení přežití: 17,9 měsíce oproti 14,6 měsíce v případě samotné chemoterapie (p
<
0,0001); a také k dosažení delšího mediánu doby do progrese choroby: 8,8 měsíce vs. 5,6 měsíce v případě chemoterapie (p = 0,008).(7)
Bevacizumab v kombinaci s oxaliplatinou
Klinická studie fáze III NO16966 hodnotila kombinaci bevacizumabu s chemoterapií na bázi oxaliplatiny v 1.linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu:(8) režimy FOLFOX nebo XELOX v kombinaci s placebem nebo bevacizumabem. Bevacizumab vedl k prodloužení doby do progrese onemocnění, tj. 9,4 měsíce vs. 8,0 měsíce u samotné chemoterapie (p = 0,0023). Rozdíl v celkovém přežití nebyl signifikantní, ale byl zaznamenán trend ve prospěch bevacizumabu (21,3 oproti 19,9 měsíce, p = 0,077). Výsledky studií fáze III byly podpořeny prospektivní observační studií BEAT a údaji z amerického registru BRiTE.(9) Střední doba celkového přežití u 1953 nemocných v registru dosahovala 27,1 měsíce, jednoroční přežití činilo 74,7 %. Ve studii BEAT(10) bylo dosaženo mediánu doby do progrese/celkového přežití u režimu FOLFIRI (n = 503) 11,6/23,7 měsíce; FOLFOX (n = 552) 11,2/25,9 měsíce; XELOX (n = 346) 11/23 měsíce; kapecitabin nebo kontinuální 5-FU/FA (n = 300) 8,6/18,0 měsíce, vždy v kombinaci s bevacizumabem. Kombinace bevacizumabu s režimem FOLFOX ve 2. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu byla předmětem zkoušení ve studii ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) E3200. Do studie byli zařazováni pacienti rezistentní na irinotekan nepředléčení bevacizumabem. Přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX proti chemoterapii samotné vedlo k prodloužení celkového přežití (12,9 vs. 10,8 měsíce, p = 0,001), doby do progrese onemocnění na 7,3 měsíce oproti 4,7 měsíce bez biologické léčby (p
<
0,0001). Rovněž léčebná odpověď byla příznivější v rameni s bevacizumabem (22,7% vs. 8,6 %).
Bevacizumab v kombinaci s irinotekanem
Bevacizumab byl testován ve studii fáze III AVF2107 v kombinaci s režimem zahrnujícím irinotekan a bolusové podání 5-FU s leukovorinem (IFL) oproti chemoterapii IFL samotné.(11) Odpověď na léčbu činila 45 % pro kombinaci s biologickou léčbou vs. 35 % (p = 0,004) pro samotnou chemoterapii a doba do progrese onemocnění byla 6,2 měsíce oproti 10,6 měsíce ve prospěch bevacizumabu (p
<
0,001). Medián celkového přežití odpovídal 15,6 měsíce vs. 20,3 měsíce (p
<
0,001) při kombinaci s biologickou léčbou. Z výsledků tedy vyplývá podstatné zlepšení všech sledovaných parametrů, pokud byl ke standardní chemoterapii přidán bevacizumab. Režim IFL (tj. bolusová aplikace 5-fluorouracilu) se pro značnou toxicitu již nepoužívá. V současné době se dává přednost kontinuální formě podávání 5-FU s irinotekanem – režimu FOLFIRI, který je prokazatelně účinnější a méně toxický, eventuálně kombinace irinotekan/ kapecitabin – XELIRI. Přímé srovnání FOLFIRI +/- bevacizumab však chybí, přestože údaje ze studie fáze II ukázaly, že kombinace FOLFIRI a bevacizumab vede k dosažení odpovědi na léčbu u 65 % nemocných, mediánu doby do progrese 12,8 měsíce a mediánu celkového přežití 31,3 měsíce. Při srovnání režimu IFL plus bevacizumab a FOLFIRI plus bevacizumab v rámci studie fáze III BICC-C byl medián přežití jednoznačně ve prospěch kontinuálního podávání – 28 vs. 19 měsíce (p = 0,037).(12) Neoadjuvantní léčba bevacizumabem Kolorektální karcinom nejčastěji metastazuje do jater, přitom u 20–30 % nemocných se metastatický proces objeví pouze v játrech. Jedinou reálnou naději na prodloužení života v řádu roků nebo úplné vyléčení skýtá chirurgická léčba. Přibližně 1/3 pacientů, kteří se podrobí resekci jaterních metastáz, přežívá i více než 10 let. Využití neoadjuvantní systémové terapie je indikováno především u pacientů s neresekabilními jaterními metastázami s cílem jejich zmenšení a umožnění operability. V posledních letech je stále více užívána i u nemocných s primárně operabilními ložisky. Cílem je eliminace okultních metastáz a ověření léčebné odpovědi na podávanou chemoterapii.
Efekt neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem byl jedním z výsledků prospektivní klinické studie BEAT,(10) do níž byli zařazováni pacienti s metastatickým postižením jater léčení chemoterapií v kombinaci s bevacizumabem. Bevacizumab s chemoterapií na bázi oxaliplatiny či irinotekanu vedl k vyšší četnosti resekability než chemoterapie samotná. V roce 2010 Masi a kolektiv publikoval studii fáze II(13) týkající se neoadjuvantního podání kombinace bevacizumab + FOLFOXIRI (kontinuální 5-fluorouracil/oxaliplatina/irinotekan) u pacientů s neresekabilními jaterními metastázami. Do této studie bylo zařazeno Radikální R0 resekce bylo dosaženo u 40 % nemocných s výlučně jaterním postižením, patologická CR pak byla zaznamenána u 20 % z nich. V současné době probíhá studie fáze III, srovnávající FOLFOXIRI plus bevacizumab s FOLFIRI plus bevacizumab (studie TRIBE). V jednoramenné multicentrické klinické studii BOXER byla testována neoadjuvantní léčba jaterních metastáz před operačním výkonem u 46 nemocných. Léčba spočívala v aplikaci bevacizumabu a režimu XELOX. Objektivní odpověď na léčbu byla zjištěna u 77 % pacientů – u 40 % z nich byla následně provedena metastazektomie. Jednoleté přežití odpovídalo 86 %.
Vzhledem k tomu, že bevacizumab zhoršuje hojení ran, doporučuje se odstup mezi aplikací a velkým operačním výkonem v rozmezí 4–6 týdnů
Adjuvantní léčba bevacizumabem
V roce 2009 byly prezentovány výsledky klinické studie NSABP C-08. Pacienti s kolorektálním karcinomem stadia II a III byli randomizováni do ramene FOLFOX nebo FOLFOX + bevacizumab. Chemoterapie byla aplikována po dobu 24 týdnů, v rameni s biologickou léčbou pak bevacizumab jako udržovací terapie dalších 24 týdnů. Ve studii nebylo prokázáno signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění v případě kombinace s bevacizumabem. Nejvýraznější benefit byl zaznamenán v prvním roce léčby, v delším časovém horizontu však ztrácel signifikanci.
Stejné výsledky přinesla i studie AVANT(14) zabývající se adjuvantní aplikací bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií FOLFOX nebo XELOX, do níž bylo zařazeno 3451 pacientů s kolorektálním karcinomem stadia II nebo III. Ani v této studii fáze III nebylo prokázáno signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění.
Na základě výsledků výše jmenovaných studií není bevacizumab indikován k adjuvantní léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem.
Nežádoucí účinky bevacizumabu Bezpečnostní profil bevacizumabu je příznivý. Nejčastěji jsou udávány epistaxe a proteinurie, které většinou nevyžadují žádnou léčbu. Častěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem je arteriální hypertenze dobře ovlivnitelná běžnými antihypertenzívy. K méně frekventním nežádoucím účinkům patří riziko gastrointestinalni perforace (do 2 %), krvácení (2–5 %), arteriální tromboembolie (do 5 %) ve formě kardiální nebo cerebrovaskulární příhody, dále osteonekróza čelisti, zejména po invazívních stomatologických zákrocích, arteriální trombózy břišních a končetinových tepen. Popisuje se i mírně vyšší riziko žilní tromboembolie. Při léčbě bevacizumabem může být rizikem zhoršené hojení ran a krvácení z primárního tumoru (3–5 %). Pro praxi je důležité zjištění, že kombinace bevacizumabu s chemoterapií nezvyšuje toxicitu samotné chemoterapie a nebyla pozorována ani pozdní nebo kumulativní toxicita. Metaanalýzou dat klinických studií bylo potvrzeno, že starší pacienti mají stejný prospěch z bevacizumabu jako nemocní mladšího věku (Tab. 2).
EGFR inhibitory v léčbě kolorektálního karcinomu
Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) je členem skupiny ErbB (erythroblastosis receptor B) v úzkém vztahu k tyrozinkinázovým receptorům. Tyto receptory představují transmembránové glykoproteiny s tyrozinkinázovou aktivitou pro přenos signálů intracelulárními drahami, které se podílejí na proliferaci, invazi, migraci nádorových buněk a inhibici apoptózy. Cetuximab a panitumumab jsou monoklonální protilátky, které blokují vazbu ligandu na EGFR, a tím intracelulární signální pochody.
Onkogen K-ras (Kirsten RAt Sarcoma viral oncogene homolog) kóduje protein, který hraje významnou roli v signální cestě spouštěné EGFR podílející se na rozvoji a progresi nádorových onemocnění. Regulační onkogen K-ras se v tumorech objevuje ve dvou různých typech: jako nemutovaný K-ras protein, známý jako onkogen divokého typu – „wild type“ K-ras (65% nemocných), nebo mutovaný KRAS. V nádorech s mutovanou verzí K-ras je uvedený protein permanentně „zapnut“ bez aktivace cestou EGFR, zatímco v tumorech s divokým typem K-ras je pouze přechodně aktivován cestou EGFR. Stav receptoru K-ras je indikátorem prognózy a prediktorem odpovědi na léčbu kolorektálního karcinomu cetuximabem a panitumumabem. Za zmínku stojí také korelace výskytu kožních nežádoucích účinků s pozitivní terapeutickou odpovědí na cetuximab i panitumumab a lepší účinnost u nekuřáků.
Cetuximab je chimérická IgG1 monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Cetuximab má k receptoru 5krát vyšší afinitu než jeho přirozený ligand, proto působí jako kompetitivní inhibitor. Dochází k zablokování signálních kaskád uvnitř buňky, a tím k omezení buněčné proliferace, indukci apoptózy, antiangiogennímu a antiproliferačnímu efektu.
Cetuximab je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR a vykazujícím gen K-ras divokého typu v 1. linii v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI nebo FOLFOX; v léčbě 2. linie pak v kombinaci s irinotekanem po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan nebo oxaliplatinu nebo v monoterapii u pacientů, kteří nesnáší irinotekan; event. ve 3. linii v monoterapii, pokud nebyl použit při předcházející léčbě. Kontraindikací je přecitlivělost na účinnou látku.
Cetuximab v léčbě kolorektálního karcinomu
Účinnost cetuximabu v léčbě kolorektálního karcinomu byla prokázána v rámci klinických studií. Zásadní význam měla studie BOND,(15) v níž byla srovnávána účinnost cetuximabu oproti kombinaci s irinotekanem u předléčených pacientů. Kombinace se ukázala jako účinnější ve smyslu parciální odpovědi na léčbu 22,9 % oproti 10,8 % (p = 0,007) a stabilizace onemocnění – 32,6 % vs. 21,6 % ve prospěch biologické terapie. Kombinační léčba vedla k signifikantnímu prodloužení mediánu doby do progrese onemocnění 4,1 měsíce vs. 1,5 měsíce (p
<
0,0001) a mediánu přežití 8,6 měsíce vs. 6,9 měsíce. Další pozitivní studií byla NCIC CO.17 z Kanady, srovnávající účinnost cetuximabu a nejlepší podpůrné léčby (BSC) s podpůrnou léčbou samotnou u předléčených nemocných. Výsledkem monoterapie cetuximabem v porovnání s BSC bylo statisticky signifikantní prodloužení mediánu přežití 6,1 měsíce vs. 4,6 měsíce (p
<
0,0046) a zlepšení kvality života. Slibné údaje ze studií u značně předléčených pacientů znamenaly posun do 2. linie (studie EPIC) a 1. linie (studie CRYSTAL) klinického zkoušení. Ve studii EPIC(16) bylo porovnáváno rameno cetuximab + irinotekan s irinotekanem v monoterapii v třítýdenním podání u 1300 pacientů předléčených oxaliplatinou. Navzdory tomu, že vyšší četnost odpovědí na léčbu (14 % vs. 4 %) a delší doba do progrese onemocnění – 4 měsíce vs. 2,6 měsíce – signalizovala superioritu kombinační léčby, primárního cíle studie – prodloužení celkového přežití – nebylo dosaženo (10,7 vs. 9,9 měsíce). Tyto údaje byly pravděpodobně ovlivněny tím, že pacienti s progresí po irinotekanu byli automaticky přeřazeni do ramene s cetuximabem. V randomizované studii OPUS(17) byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přidání cetuximabu k režimu FOLFOX v léčbě 1. linie metastatického kolorektálního karcinomu. Výsledky studie ukázaly, že kombinace cetuximabu s režimem FOLFOX zvyšuje četnost léčebných odpovědí o 65 %, avšak pouze v případě nemutované formy KRAS. Celkové přežití u kombinace s cetuximabem činilo 22,8 měsíce, při samotné chemoterapii 18,5 měsíce.
Další významná klinická studie CRYSTAL(18) srovnávala kombinaci FOLFIRI s cetuximabem a FOLFIRI bez cetuximabu u nepředléčené populace 1200 nemocných, tj. opět v první linii léčby. Doba do progrese onemocnění byla ve prospěch kombinované biochemoterapie – 8,9 měsíce ve srovnání s 8 měsíci při samostatné chemoterapii FOLFIRI. Celková doba přežití při kombinaci s cetuximabem byla 23,5 měsíce, u samotné chemoterapie 20,0 měsíce (p = 0,0094). Výsledky této klinické studie potvrdily možnost predikovat léčebnou odpověď na cetuximab podle stupně kožní reakce: doba do progrese bez kožní reakce 5,4 měsíce vs. 11,3 měsíce při kožní reakci.
Neoadjuvantní a adjuvantní léčba cetuximabem
Podobně jako v případě bevacizumabu je i cetuximab předmětem klinických studií hodnotících možnost ovlivnění resekability jaterních metastáz.
Retrospektivní analýza studie CRYSTAL ukázala, že počet operačních výkonů s kurativním záměrem a R0 resekcí byl vyšší v rameni s cetuximabem oproti samotné chemoterapii (4,3 % vs. 1,5 %). Obdobně v rámci studie OPUS byla míra R0 resekcí vyšší v případě kombinované terapie s cetuximabem – 4,7 % oproti 2,4 % u samotné chemoterapie. Ve studii fáze II CELIM byla hodnocena účinnost cetuximabu v kombinaci s režimy FOLFIRI nebo FOLFOX v léčbě pacientů s neresekovatelnými jaterními metastázami. Studie prokázala, že u 70 % pacientů s nemutovaným stavem K-ras došlo při terapii cetuximabem k významnému zmenšení velikosti a rozsahu metastatických ložisek oproti 43 % pacientů s mutací K-ras. R0 resekce byla provedena u 38 % nemocných v rameni s režimem FOLFOX a u 30 % v rameni s FOLFIRI. Příznivý efekt cetuximabu v této indikaci je opět omezen přítomností divokého typu K-ras. Perioperační morbidita se při aplikaci cetuximabu nezvýšila.
V USA i v Evropě probíhají klinické studie hodnotící efekt adjuvantní léčby kombinací cetuximabu s chemoterapií u pacientů s kolorektálním karcinomem stadia III (Tab. 3).
Nežádoucí účinky cetuximabu
Nejčastěji se vyskytují kožní reakce (mohou se vyvinout u více než 80 % pacientů): akneiformní vyrážka, svědění, suchá kůže, deskvamace, hypertrichóza nebo poruchy nehtů; přibližně 15 % kožních reakcí je závažných. Velmi často jsou zaznamenány mírné až středně závažné reakce, vyskytující se krátce zejména po první infúzi: horečka, třesavka, nevolnost, zvracení, bolest hlavy, závratě nebo dušnost; popřípadě těžká reakce s obstrukcí dýchacích cest (bronchospazmus, stridor, chrapot, obtíže při mluvení), kopřivkou, hypotenzí, ztrátou vědomí a rizikem úmrtí. Dále se může vyskytnout konjunktivitida, mukozitida, zvýšení jaterních enzymů, hypomagnezémie, hypokalcémie nebo hypokalémie. Při kombinaci s irinotekanem dominují průjmy, nauzea, zvracení, mukozitida, zvýšená teplota, leukopenie a alopecie.
Panitumumab v léčbě kolorektálního karcinomu
Panitumumab je lidská monoklonální IgG2 protilátka s afinitou vůči receptoru pro EGF. Předpokladem účinnosti panitumumabu je přítomnost nemutovaného genu KRAS. Panitumumab je indikován k monoterapii metastatického kolorektálního karcinomu po selhání léčby chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan. Kontraindikací jsou přecitlivělost na složky přípravku, intersticiální pneumonitida nebo plicní fibróza.
V rámci studií fáze I bylo zjištěno, že panitumumab je dobře snášen, nevyžaduje premedikaci a mezi sledovanými solidními tumory má slibný efekt především v indikaci kolorektálních karcinomů. Studie fáze II se proto zaměřily na vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti panitumumabu v monoterapii u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem po selhání léčby standardní chemoterapií na bázi 5-FU, irinotekanu a oxaliplatiny. Při porovnání léčebného efektu nebyly nalezeny rozdíly mezi nádory vysoce a nízce exprimujícími EGFR. Multicentrická randomizovaná studie fáze III(19) zahrnovala 463 pacientů s EGFR exprimujícím metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi oneTab. po předchozí chemoterapii. Nemocní byli randomizováni do dvou ramen: 232 pacientů mělo pouze podpůrnou léčbu (BSC – best supportive care) a 231 panitumumab v dávce 6 mg/kg, aplikovaný v infúzi každé dva týdny. V rámci studie bylo v rameni s panitumumabem prokázáno signifikantní prodloužení doby do progrese. Stabilizace onemocnění ve prospěch panitumumabu bylo dosaženo ve 28 % oproti 10 %, parciálních odpovědí bylo 8 % oproti 0 %. Doba do progrese onemocnění byla ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů na podpůrné léčbě více než dvojnásobná (16 vs. 6 týdnů). Kožní toxicita se objevila u 90 % nemocných léčených panitumumabem. Panitumumab byl zkoušen také v rámci studie PRIME(20) v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu v kombinaci s chemoter
apií FOLFOX oproti samotné chemoterapii. V rameni s panitumumabem bylo dosaženo signifikantního prodloužení doby do progrese (9,6 vs. 8,0 měsíce) a celkového přežití (medián 23,9 vs. 19,7 měsíce; nesignifikantní). Na základě výsledků randomizovaných studií probíhá v Evropě v současné době registrace kombinovaných biochemoterapeutickych režimů s panitumumabem.
Nežádoucí účinky panitumumabu
Nejčastěji jsou to kožní reakce, které se vyskytují přibližně u 93 % pacientů, většinou mírného nebo středně závažného charakteru, těžkých reakcí je asi 12 %. Klinicky se jedná o akneiformní dermatitidu, erytém, kožní exfoliaci, svědění, suchost kůže, kožní fisury či paronychia. Běžnými nežádoucími účinky vyskytujícími se u více než 20 % pacientů jsou gastrointestinální příznaky (nauzea, průjem a zvracení), únava, bolesti břicha, zácpa, stomatitida, horečka, kašel, dušnost. Oční toxicita se objevuje ve formě konjunktivitidy, oční hyperémie, zvýšeného slzení či podráždění očí.
Kombinovaná cílená léčba
Vzhledem k rozdílnému mechanismu účinku byla testována kombinace protilátek anti-EGFR a anti-VEGF společně s chemoterapií u metastatického kolorektálního karcinomu. V rámci studie PACCE(21) byla podávána kombinace chemoterapie (na bázi oxaliplatiny či irinotekanu) s bevacizumabem a panitumumabem. Léčba panitumumabem však byla přerušena kvůli statisticky významnému zkrácení doby do progrese onemocnění (11,4 vs. 10 měsíců) a zvýšení úmrtnosti. Ve studii fáze III s názvem CAIRO 2(22) byla podávána kombinace XELOX/bevacizumab s cetuximabem nebo bez tohoto preparátu. Výsledky opět ukazují významný nárůst toxicity, zkrácení doby do progrese onemocnění a horší kvalitu života pacientů léčených cetuximabem.
Ze závěrů uvedených studií vyplývá, že kombinace chemoterapie + bevacizumab + cetuximab/panitumumab zhoršuje efekt léčby i celkové přežití a je kontraindikována.
Další cílená léčiva v terapii metastatického kolorektálního karcinomu
V rámci klinických studií jsou v současné době testovány i jiné preparáty, např. ramucirumab, cediranib, aflibercept, brivanib, axitinib apod.
Klinický registr CORRECT
Česká onkologická společnost ČLS JEP vede klinické registry pacientů léčených cílenou biologickou léčbou v komplexních onkologických centrech. Do registrů jsou zaznamenány údaje o více než 90 % pacientů. Díky nim je možno hodnotit přínos a bezpečnost léčby, retrospektivně lze získat údaje o průběhu a výsledcích nákladné léčby v rámci České republiky. Predikce počtu pacientů na základě registrů je pak cennou informací pro plátce péče.
Registr s údaji o cílené léčbě kolorektálního karcinomu má název CORRECT. Vznikl v polovině roku 2011 sjednocením registrů pro bevacizumab a cetuximab, nově je monitorována i léčba panitumumabem. Umožňuje nám získat podrobné informace o všech liniích léčby kolorektálního karcinomu.
Závěr
Největším pokrokem v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu v poslední době bylo zavedení moderní biologické léčby – bevacizumabu, cetuximabu a panitumumabu. Kombinace standardní chemoterapie a cílené léčby umožňuje docílit zvýšení míry léčebných odpovědí, procenta sekundární operability původně inoperabilního onemocnění, což se odráží v prodlouženém mediánu přežití. Na druhou stranu, cílená terapie s sebou přináší výrazný nárůst nákladů na onkologickou léčbu. Je proto nezbytné indikovat takovou léčbu uvážlivě u každého pacienta, nejlépe v rámci multidisciplinárního týmu a ve specializovaných onkologických centrech, a také respektovat prokázané prediktory léčebné odpovědi.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, Národní zdravotnický informační systém (NZIS), Národní onkologický registr (NOR). Dostupné z http: www.uzis.cz/publikace/novotvary-2008.
2. DUŠEK, L., MUŽÍK, J., KUBÁSEK, M., et. al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, dostupný z http://www.svod. cz. Verze 7.0 (2007).
3. ANDRE, T., BONI, C., MOUNEDJI BOUDIAF, L., et al. Multicenter International study of oxaliplatin/5-FU/leucovorin in the adjuvatnt Treatment of Colon cancer MOSAIC) Investigator. Oxaliplatin, 5FU and leucovorin in adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2343–2351.
4. GOLDBERG, RM., ROTHENBERG, ML.,van CUTSEM, E.,et al. The continuum of care: a paradigm for management of metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2007,12, p. 38–50.
5. FOLKMAN J. Angiogenesis: an organising principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov, 2007, 6, p. 273–286.
6. KLENER, P., KLENER, P. Jr. Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Praha : Grada, 2010, 191 s.
7. KABBINAVAR, FF., HAMBLETON, J., MASS, RD., et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patiens with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 3706–3712.
8. SALTZ, LB., CLARKE, S., DIAZ-RUBIO, E., et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2013–2019.
9. GROTHEY, A., SUGRUE, MM., PURDIE, DM., et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol, 2008, 26, p. 5326–5334.
10. Van CUTSEM, E., RIVERA, F., BERRY, S., KRETZSCHMAR, A., et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol, 2009, 20, p. 1842–1847. 11. FOLPRECHT, G., SEYMOUR, MT., SALTZ, L., et al. Irinotecan/fluorouracil combination in first-line therapy of older and younger patients with metastatic colorectal cancer: combined analysis of 2,691 patients in randomized controlled trials. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 1443–1451.
12. FUCHS, CS., MARSHALL, J., BARRUECO, J., et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 689–690.
13. MASI, G., LOUPAKIS, F., SALVATORE, L., et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin,fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol, 2010, 11, p. 845–852.
14. De GRAMONT, A., Van CUTSEM, E., TABERNERO, J., et al. AVANT: results from a randomized, three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer. J Clin Oncol, 2011, 29(Suppl. 4, abstr. 362).
15. CUNNINGHAM, D., HUMBLET, Y., SIENA, S., et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 351, p. 337–345.
16. SOBRERO, AF., MAUREL, J., FEHRENBACHER, L., et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropirimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2311–2319.
17. TABERNERO, J., Van CUTSEM, E, DÍAZ-RUBIO, E., et al. Phase II trial of cetuximab in combination with fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 5225–5232.
18. Van CUTSEM, E, NOWACKI, M., LANG, I., et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol, 2007, 25(18S June 20 suppl): 4000. Abstract.
19. MALIK, I., HECHT, J., PATNAIK, A., et al. Safety and efficacy of panitumumab monotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2005, 23, 251(abstr. 3520).
20. DOUILLARD, JY., SIENA, S., CASSIDY, J., et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fl uorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 4697–4705.
21. HECHT, JR., MITCHELL, E., CHIDIAC, T., et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 672–680.
22. PUNT, CJ., TOL, J., RODENBURG, CJ., et al. Randomized phase III study of capecitabine, oxaliplatin, and bevacizumab with or without cetuximab in advanced colorectal cancer (ACC), the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). J Clin Oncol, 2008, 26 (18 Suppl. part II.), abstrakt LBA4011.
Tab. 1 Dukesova klasifikace kolorektálního karcinomu
Stadium Popis
Dukes A tumor ohraničen střevní stěnou
Dukes B tumor zasahuje nebo proniká serózou
Dukes C tumor + pozitivní regionální lymfatické uzliny
Dukes D vzdálené metastázy
Tab. 2 Profil nežádoucích účinků bevacizumabu
Nežádoucí účinky Studie BEAT(10)
(stupeň 3 a 4 dle WHO) bevacizumab
+ CHT (n = 1914)
proteinurie 1,1
hypertenze 5,3
krvácení 3,2
perforace GIT 1,8
porucha hojení ran 1,1
arteriální trombembolie 1,5
žilní trombembolie 0
Registr BRiTE(9) Český registr CORRECT Možný mechanismus
bevacizumab bevacizumab vzniku
+ CHT (n = 1953) + CHT (n = 2819)
0 1,6 trombotická mikroangiopatie,
porušení endotelových
bb. glomerulů
0 3,3 porucha produkce oxidu
dusnatého, snížení mikrocirkulace
2,2 1,1 inhibice regenerační angiogeneze,
1,9 0,2 inhibice funkce destiček
4,4 0
2,0 2,8 indukce tkáňového faktoru,
0 manifestace prokoagulačních
vlastností apoptotických bb. glomerulů
3 Účinnost cetuximabu dle stavu KRAS
Studie CRYSTAL(18)
FOLFIRI vs. FOLFIRI + cetuximab
(n = 540)
doba do progrese 8,7 vs. 9,9 měsíce
medián přežití 21 vs. 24,9 měsíce
doba do progrese 8,1 vs. 7,6 měsíce
medián přežití 17,7 vs. 17,5 měsíce
Studie OPUS(17) Studie CAIRO2(22)
FOLFOX vs. FOLFOX + cetuximab XELOX + bevacizumab
(n = 233) vs. XELOX + bevacizumab +
cetuximab (n = 755)
nemutovaný K-ras
7,2 vs. 7,7 měsíce 10,7 vs. 10,5 měsíce
18,5 vs. 22,8 měsíce 20,3 vs. nestanovené
mutovaný K-ras
8,6 vs. 5,5 měsíce 12,5 vs. 8,1 měsíce
nestanoveno 24,9 vs. 17,2 měsíce
O autorovi| MUDr. Andrea Jurečková, prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče e-mail: jureckova@mou.cz