Zavedení biologické léčby do terapeutického schématu dětských pacientů s nespecifickými střevními záněty bylo velkým historickým průlomem v dětské gastroenterologii. V současnosti jsou v ČR k dispozici dva preparáty s anti-TNF účinkem – infliximab (Remicade) a jeho plně humanizovaná varianta adalimumab (Humira). Účinnost obou těchto léků byla prokázána randomizovanými kontrolovanými studiemi a oba uvedené preparáty mají velmi dobrý bezpečnostní profil. Biologická léčba má být podávána dětem v centrech biologické léčby, kde má personál dostatek zkušeností s indikačními kritérii a optimalizací léčebného schématu.
Klíčová slova Crohnova nemoc • pediatrie • ulcerózní kolitida • infliximab • adalimumab
Summary
Bronsky, J. Biologic treatment in paediatric gastroenterology Introducing biologic treatment in the therapeutic schemes for paediatric patients with inflammatory bowel diseases was a crucial breakthrough in paediatric gastroenterology. Currently, there are two biologic treatment preparations with anti-TNF effects available on the market in the Czech Republic: infliximab (Remicade) and its fully humanised variant adalimumab (Humira). Efficacy of both these drugs was proven in randomized controlled clinical trials and both drugs have a very good safety profile. Biologic treatment should be administered to children in centres for biologic therapy, where the staff are aware of indication criteria and are experienced enough in optimisation strategies of the therapeutic scheme.
Key words Crohn’s disease • paediatry • infliximab • adalimumab • ulcerative colitis
Klinické projevy IBD u dětí, klasifikace a odborná doporučení
Až 25 % nespecifických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel diseases) se projeví v dětství nebo adolescenci. Časný nástupu obtíží je obvykle považován za jeden z nejrizikovějších faktorů onemocnění, a proto je dětským IBD nutno věnovat zvýšenou pozornost a používat agresivní a dobře monitorovanou multimodální terapii včetně včasného zahájení biologické léčby.
Crohnova nemoc (CN) je penetrující zánětlivé střevní onemocnění, které může postihnout jakoukoliv část GIT od ústní dutiny (afty) až po rektum (abscesy, píštěle). Typickou lokalizací je terminální ileum (odtud také synonymum terminální ileitida). Typickými projevy jsou bolest břicha, průjmy, hubnutí, anémie, únava a porucha růstu. Ulcerózní kolitida (UC) je chronické relabující zánětlivé onemocnění tlustého střeva, kdy zánět je přítomen kontinuálně od rekta proximálním směrem v různém rozsahu (proktitida, proktosigmoiditida, levostranná kolitida [po lienální flexuru] a pankolitida). Typickými příznaky UC jsou krvavé průjmy s hlenem, tenezmy, bolest břicha a v pokročilém stadiu onemocnění i úbytek na váze, únava, zvracení.(1) CN je obvykle provázena poruchou růstu a malnutricí. Porucha růstu se popisuje až ve 35 % případů, z toho až u 1/3 pacientů nedojde k plné realizaci růstového dědičného potenciálu i přes maximální optimalizaci terapie. UC je v dětském věku často extenzívní, tj. postihuje větší část kolon až po obraz pankolitidy (až v 80 %). Porucha růstu je u UC méně častá než u pacientů s CN a je popisována přibližně u 10 % pacientů. V některých případech může být krátký úsek rekta u dětí nepostižen (tzv. rectal sparing), což může ztěžovat diagnostiku. Porucha růstu, agresivní a extenzívní charakter onemocnění a často špatná reakce na konvenční terapii jsou specifické pro dětský věk a jsou často důvodem časného nasazení biologické léčby do terapeutického schématu. Dalším problémem je nárůst incidence IBD (zejména CN) v rozvinutých zemích v posledních několika letech, ale také posun věku diagnózy do mladších věkových kategorií. Typickým věkem nástupu symptomů CN je adolescence, avšak zdaleka nejsou výjimkou ani pacienti diagnostikovaní před 10. rokem života, či dokonce v předškolním věku. V literatuře jsou uváděni pacienti, u kterých byla dg. nespecifického střevního zánětu stanovena již v kojeneckém období.(2) I na našem pracovišti vídáme pacienty s rozvojem IBD již od předškolního období a také celková incidence v posledních letech vzrůstá. Incidence CN se podle různých literárních pramenů udává 3–4/100 000 a prevalence 30–100/100 000. V případě UC je incidence v rozvinutých zemích udávána 15/100 000 a prevalence 100–200/100 000. Aktivita CN se (zejména pro účely klinických studií) hodnotí indexem PCDAI (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index),(3) který zahrnuje klinické údaje (bolest břicha, charakter stolic, denní aktivita), laboratorní údaje (hematokrit, albumin, sedimentace) a další klinická data (růst, hmotnost, extraintestinální projevy, fyzikální nález na břiše). Aktivitu UC u dětí je možno hodnotit z mnoha hledisek. Ve studiích je často používán tzv. PUCAI index (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index),(4) v běžné klinické praxi se obvykle řídíme klinickými příznaky a laboratorními známkami zánětu (krevní obraz, FW, CRP, kalprotektin ve stolici). V poslední době se klade větší důraz také na slizniční hojení hodnocené na základě endoskopického skóre, event. histologického nálezu aktivity zánětu. Cílem terapie je dosáhnout hluboké remise onemocnění. V pediatrii však na rozdíl od dospělé gastroenterologie neprovádíme rutinní endoskopické kontroly slizničního nálezu a řídíme se zejména klinickými a laboratorními nálezy u pacienta. Endoskopie se provádí zejména v situacích, kdy jsou klinické údaje v rozporu s laboratorním nálezem, nebo když je zvažována změna terapie.
V rámci klasifikace nespecifických střevních zánětů je u dětí doporučeno používat tzv. Pařížskou modifikaci Montrealské klasifikace.(5) Pro diagnostiku a terapii IBD u dětí je k dispozici řada mezinárodních doporučení z pohledu EBM (Evidence-Based Medicine, tedy medicíny založené na důkazech), v nichž je podrobně zmiňována i role biologické terapie v léčebném schématu. V současné době jsou k dispozici guidelines pro CN a UC vydaná společností ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation). V rámci těchto doporučení je dětská problematika zmiňována jako jedna z dílčích kapitol (special situations).(6, 7, 8) Dále jsou dostupná doporučení britské společnosti pro dětskou gastroenterologii.(9, 10) Zvláštní pozornost je věnována akutní těžké UC, která může u dítěte probíhat fulminantně a vést během několika dnů ke kolektomii. V nedávné době byla publikována doporučení týkající se této specifické situace u dětských pacientů.(11) V roce 2011 se sešla expertní skupina při společnosti ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) a E ECCO, která si dala za cíl zpracovat komplexně téma UC u dětí. Doporučení vytvořená touto skupinou budou publikována v letošním roce. Pracovní skupina pro dětskou gastroenterologii a výživu při České pediatrické společnosti zpracovává v současné době podrobná doporučení pro diagnostiku a terapii IBD u dětí v ČR včetně biologické léčby. Podrobná doporučení pro biologickou terapii publikovala v letošním roce za účasti pediatrů také Pracovní skupina pro IBD při České gastroenterologické společnosti.(12)
Preparáty biologické léčby používané v dětské gastroenterologii
Porucha růstu je častým symptomem, kterým se IBD (zejména CN) u dětí projevují, a snaha o dosažení optimálního růstu je také limitujícím faktorem specifik léčebného přístupu IBD u dětí (včasné zahájení léčby, agresivní terapie, omezení kortikosteroidů na minimální možnou dobu, včasné zařazení imunosupresiv do léčebného schématu, kontinuální intenzívní léčba i v době remise a v neposlední řadě i využití biologické terapie).
Málo efektivní konzervativní léčba IBD společně s novými poznatky o etiopatogenezi těchto onemocnění vyvrcholila ve 2. polovině 90. let snahou o zavedení nové terapie, která by cíleně ovlivnila některé klíčové patogenetické mechanismy. zájmu těchto postupů jsou v současnosti zejména látky působící na různých úrovních proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNF-alfa), který zaujímá významné postavení v patogenezi střevního zánětu, především CN. Hlavním a v klinické praxi dětských gastroenterologů již používaným představitelem látek s anti-TNF-alfa účinkem je rekombinantní chimerická protilátka (IgG) proti TNF-alfa (Remicade), která se podává v infúzích v indukčním režimu 0, 2, 6 týdnů a následně á 8 týdnů. Úvodní dávka je 5 mg/kg. V případě nedostatečné odpovědi je možno dávku zvýšit, případně zkrátit interval mezi infúzemi. Její plně humanizovanou variantou je adalimumab (Humira), podává se v subkutánních injekcích v indukčním režimu a následně v režimu á 2 týdny, při nedostatečné odpovědi lze interval mezi aplikacemi zkrátit na 1 týden.
U dětských pacientů s CN a těžkou UC byly zkoušeny i jiné biologické preparáty,(10) u žádného z nich však v odborné literatuře není dostatek dat pro jejich běžné použití v klinické praxi.
Remicade i Humira jsou na trhu v ČR již dlouhodobě dostupné. Remicade je oficiálně povolen pro léčbu Crohnovy nemoci i ulcerózní kolitidy u dětí od 6 let věku. Humira je podávána zatím off-label, avšak její užití je v klinické praxi dětských gastroenterologů v ČR i ve světě zcela běžné a je založeno na dostupných datech z klinických studií a zkušeností odborníků z center biologické léčby po celém světě. Pro podávání biologické léčby dětem jsou stanovena přísná pravidla včetně krátkodobého i dlouhodobého monitoringu, a proto biologická léčba nespecifických střevních zánětů u dětí patří do rukou dětského gastroenterologa v centru biologické terapie. Biologická terapie má u dětských pacientů na základě dosud publikovaných dat dobrou účinnost i příznivý bezpečnostní profil.
Indikace biologické léčby
Indikace k použití infliximabu u dětí s CN zahrnují: neúčinnost či intoleranci ke konvenční terapii, perianální formu onemocnění, závažnou poruchu růstu a extraintestinální manifestace.
Zahájení terapie infliximabem u dětských pacientů s UC je indikováno, pokud není klinická odpověď nebo dojde ke ztrátě odpovědi či intoleranci na indukční či udržovací konvenční terapii. Obvykle se v klinické praxi jedná o pacienty, u nichž se nedaří udržet dlouhodobou remisi při kombinované terapii azathioprinem a mesalazinem/sulfasalazinem s nutností častého (nebo dlouhodobého) podávání kortikosteroidů a s častými relapsy.
Infliximab může být použit i u těžké akutní formy UC u hospitalizovaných pacientů, kde je nutno co nejrychleji navodit remisi onemocnění. V takovém případě je vhodné ke kvantifikaci aktivity onemocnění použít PUCAI index v souladu s doporučeními pro akutní těžkou formu UC.(11, 13) U velmi těžkých forem onemocnění je v indikovaných případech používána tzv. top-down strategie, tzn. použití biologické léčby jako první volby před nasazením klasického imunosupresiva. Dle současných názorů se v takovéto situaci připouští i bridge terapie – viz níže.
Adalimumab je používán u pacientů, u nichž je terapie infliximabem neúčinná nebo kteří tuto terapii netolerují (infúzní reakce apod.).
Před nasazením biologické léčby je nutno provést vyšetření možných rizik, zejména testy na TBC (rtg snímek srdce a plic, Mantoux II, Quantiferonron [event. T-SPOT test]) a kardiologické vyšetření. Doporučována je sérologie herpetických virů (zejména EBV), infekčních hepatitid a event. doočkování proti varicele u pacientů, kteří ji neprodělali, HPV a hepatitidě B. Monitoring terapie a optimalizace léčby K monitoringu účinnosti biologické terapie u dětí jsou kromě klinických známek relapsu používány i laboratorní metody. Vedle běžně stanovovaných zánětlivých parametrů je již v současnosti na řadě pracovišť běžně stanovován fekální kalprotektin (ELISA metoda, možnost i bed-side testu) a v několika specializovaných laboratořích i hladiny a protilátky proti infliximabu a adalimumabu.(14) Na základě klinických a laboratorních známek zánětu a hladiny biologika a protilátek lze rozhodnout o navýšení dávky, zkrácení intervalu podávání léčiva či o záměně za jiné biologikum nebo ukončení biologické léčby. V úvahu při rozhodování o intenzifikaci léčby je třeba vzít i možnost jiné diagnózy, která může zhoršení IBD imitovat (syndrom dráždivého tračníku, dysmotilita, malabsorpce žlučových kyselin, infekce C. difficile nebo CMV infekce, intolerance mesalazinu apod.).
Biologickou terapii je nutno ukončit, pokud nedojde k odpovědi na indukční režim terapie (hodnoceno obvykle v 10. týdnu léčby), nebo dojde ke ztrátě klinické odpovědi i přes maximální snahu o optimalizaci dávkovacího schématu, dále pokud se objeví známky intolerance nebo závažné nežádoucí účinky. V takových případech je možno zvážit podání jiného preparátu biologické léčby.
Ukončení terapie lze zvážit i u pacientů, kteří jsou v dlouhodobé hluboké remisi onemocnění (na základě laboratorních a klinických známek včetně endoskopického a histologického nálezu), avšak k přesným doporučením nejsou v odborné literatuře dostatečná data. Obecně převažuje názor, že u dětských pacientů má být biologická terapie dlouhodobá z důvodu udržení optimálního růstu a vývoje organismu. Vzhledem k možným rizikům opoždění vývoje v důsledku relapsu nespecifického střevního zánětu se doporučuje o vysazení biologické léčby uvažovat až po ukončení růstu a puberty.
Terapeutické režimy 1. Režim step-up Biologická léčba je používána nejčastěji v klasickém léčebném schématu (tzv. step-up), který je založen na použití kortikosteroidů, enterální výživy (u CN) a mesalazinu (u UC) v první fázi onemocnění k navození remise, obvykle se současným zahájením podávání imunosupresiva (nejčastěji azathioprinu). Pokud tato léčba selhává nebo není tolerována, přistupuje se k zahájení biologické léčby.
2. Akcelerovaný step-up V případech, kdy je nebezpečí z prodlení z důvodu závažné formy onemocnění (např. závažná retardace růstu či perianální forma onemocnění, kdy konvenční medikace užitá k navození remise není dostatečně účinná), lze v krátké době přejít k terapii biologiky. Tento postup se nazývá akcelerovaný step-up a v pediatrii je často vhodné k němu přistoupit pro specifika dětského věku (agresivní typ onemocnění refrakterní ke konvenční terapii, riziko z prodlení v období lineárního růstu a (peri)pubertálního vývoje).
3. Top-down Top-down režim představuje terapeutickou modalitu používanou v obdobných indikacích jako akcelerovaný step-up. Ze stejných důvodů je také častěji používán v pediatrii, zejména u pacientů s perianální formou Crohnovy nemoci nebo u těžké ulcerózní kolitidy, kde hrozí riziko kolektomie při rychlé progresi zánětlivého postižení.
4. Bridge terapie Posledním z možných režimů podávání je tzv. bridge terapie, která se v pediatrii používá spíše ve výjimečných případech. Jednou z obecně uznávaných indikací je použití infliximabu v indukci remise u těžké akutní ulcerózní kolitidy u pacienta, jenž dosud nebyl léčen imunosupresivní léčbou. Zároveň s infliximabem je zahájena terapie azathioprinem a po nástupu jeho účinku a navození remise je možno terapii infliximabem ukončit. Toto „přemostění“ kritického období se nazývá bridge. V jiných indikacích je bridge terapie v pediatrii diskutabilní. Přerušení biologické léčby a její event. pozdější znovuzahájení s sebou nese rizika zvýšené tvorby protilátek, navíc u pacientů v období lineárního růstu a pubertálního vývoje se nedoporučuje biologickou terapii přerušovat či ukončovat, a riskovat tím relaps onemocnění. Proto je obvykle používán jeden ze tří výše uvedených postupů.
Kombinovaná terapie
Z dosud dostupných studií u dospělých pacientů – SONIC a SUCCESS – se zdá, že současné podávání azathioprinu může zvyšovat efektivitu biologické léčby jak u pacientů s CN, tak s UC, kteří dříve azathioprin nedostávali. Ve studii SONIC bylo zařazeno celkem 508 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou CN. V týdnu 26 mělo klinickou remisi bez nutnosti podávání kortikosteroidů 56,8 % pacientů ve skupině s kombinovanou medikací ve srovnání se 44,4 % pacientů léčených pouze infliximabem (p = 0,02) a 30 % pacientů léčených pouze azathioprinem (p
<
0,001). Obdobné výsledky byly zjištěny i v týdnu 50. Výskyt vážných infekčních komplikací nebyl statisticky významně rozdílný mezi jednotlivými skupinami
pacientů.(15)
U dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou UC měl ve studii SUCCESS infliximab v kombinaci s azathioprinem větší účinnost (remise ve 40 %) než monoterapie azathioprinem (24 %) či infliximabem (22 %). Hodnocena byla indukce remise v 16 týdnech bez nutnosti podávání kortikosteroidů.(16) U dětí nebyla žádná obdobná randomizovaná studie publikována. Názory na to, jak dlouho u dětí pokračovat v konkomitantní terapii se různí, obvykle se doporučuje podávat azathioprin současně s biologikem po dobu alespoň 6 měsíců i u pacientů, u kterých nebyla konvenční imunosupresivní monoterapie efektivní. Vyšší opatrnost se doporučuje u adolescentních EBV-séronegativních chlapců z důvodu zvýšeného rizika výskytu hepatosplenického T-buněčného lymfomu.(17)
Infliximab v léčbě CN u dětí
Studie REACH
V České republice je použití infliximabu v léčbě Crohnovy nemoci oficiálně povoleno od 6 let věku, nicméně v zahraničí i v ČR se biologická léčba používá i u mladších pacientů. Argumenty pro použití biologik u mladších věkových kategorií jsou založeny na publikovaných datech i zkušenostech z jednotlivých světových center biologické léčby.
Účinnost infliximabu v léčbě Crohnovy nemoci u dětí byla prokázána studií REACH publikovanou v roce 2001.(18) Jednalo se o multicentrickou randomizovanou otevřenou studii, která posuzovala účinnost a bezpečn
ost na skupině 112 dětí se středně těžkou a těžkou formou onemocnění (PCDAI nad 30 bodů). V úvodu studie byl podáván infliximab v dávce 5 mg/kg v týdnech 0, 2, 6. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu v týdnu 10, pokračovali ve studii a byli randomizováni na skupinu, které byla podávána udržovací léčba á 8 týdnů (8T), a na skupinu, která dostávala infliximab á 12 týdnů (12T). Celková doba sledování byla jeden rok. Všichni pacienti měli zároveň také imunomodulační léčbu. V týdnech 10, 30 a 54 byla hodnocena klinická odpověď (pokles PCDAI alespoň o 15 a celkové PCDAI pod 30) a klinická remise (PCDAI pod 10). V případě zhoršení stavu bylo dovoleno zkrácení intervalu (ve skupině 12T) nebo zvýšení dávky (na 10 mg/kg). V týdnu 10 odpovědělo na léčbu infliximabem 88,4 % pacientů a 58,9 % mělo klinickou remisi, což představuje vyšší účinnost infliximabu než ve studii ACCENT u dospělých (66,7 % a 39,1 %). V týdnu 54 to bylo 63,5 % a 55,8 % ve skupině 8T a 33,3 % a 23,5 % ve skupině 12T.
Na základě závěrů této studie lze tedy říci, že infliximab je efektivním a bezpečným lékem pro indukci remise a udržení klinické odpovědi u dětských pacientů se středně těžkou a těžkou CN. Bylo potvrzeno, že interval 8T je pro dětské pacienty s CN výhodnější. U dětí léčených infliximabem také došlo k významnému zlepšení z-skóre lineárního růstu.
REACH a perianální píštěle
Subanalýza studie REACH se soustředila na hodnocení účinnosti infliximabu v léčbě perianálních píštělí. Bylo sledováno 22 dětí a již po 6 týdnech léčby došlo k částečnému nebo úplnému zacelení píštěle u 72,7 % z nich.(19) REACH open-label extension V roce 2011 byla publikována data z dlouhodobého sledování pacientů ze studie REACH.(20) Do dlouhodobého sledování, které trvalo tři roky, vstoupilo celkem 60 dětí. O zařazení do studie rozhodoval ošetřující lékař, když usoudil, že pro pacienta bude dlouhodobé podávání léku prospěšné. Přibližně 80 % pacientů mělo při dlouhodobém sledování jen mírnou aktivitu onemocnění nebo byli v dlouhodobé remisi. Lék byl obecně dobře tolerován a výskyt nežádoucích účinků byl nízký.
Infliximab v léčbě UC u dětí
Nedávno byly publikovány výsledky randomizované prospektivní studie, která hodnotí účinnost a bezpečnost infliximabu v indukci a udržení remise u dětí se středně těžkou až těžkou formou UC.(21) Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 6–17 let s aktivní UC (Mayo skóre 6–12), kteří nereagovali na konvenční imunosupresivní léčbu nebo ji netolerovali. Infliximab byl zahájen v klasickém indukčním schématu – tj. 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. Byla sledována klinická odpověď v týdnu 8 (pokles Mayo skóre a vymizení krve ve stolici). Pacienti, kteří odpověděli pozitivně na terapii v týdnu 8, byli randomizováni na skupinu, která dostávala infliximab každých 8 týdnů v udržovací léčbě (8T), a na skupinu, u níž byl interval mezi dávkami 12 týdnů (12T). Celková doba sledování byla 54 týdnů. Remise byla definována jako pokles PUCAI skóre pod 10 bodů.
Klinická odpověď na infliximab byla po 8 týdnech pozorována u 73,3 % pacientů (44/60) (95 % CI: 62,1 %–84,5 %). Z pacientů, kteří dostávali udržovací terapii á 8 týdnů, bylo v týdnu 54 v remisi 38,1 % (8/21), což je dvakrát více než ve skupině 12T (4/22, 18,2 %; p = 0,146). Vezmeme-li v úvahu i pacienty, kteří na indukci neodpověděli, je při udržovacím režimu á 8T celkové procento remise v 54. týdnu 28,6 %. Nežádoucí účinky léku a infúzní reakce byly pozorovány ve srovnatelném procentu ve 8T i 12T. V průběhu studie nebyla pozorována žádná úmrtí, malignity, oportunní infekce, tuberkulóza či opožděná reakce přecitlivělosti.
Na základě závěrů této studie lze tedy říci, že infliximab je efektivním a bezpečným lékem pro indukci remise a udržení klinické odpovědi u dětských pacientů s aktivní UC, u kterých není účinná konvenční imunosupresivní léčba. Po jednom roce podávání byla v remisi přibližně třetina pacientů. Jako optimální se zdá podávání infliximabu v udržovacím režimu á 8 týdnů. Tyto výsledky prokazují, že infliximab má u dětí srovnatelnou účinnost jako u dospělých pacientů.(22) Použití infliximabu v léčbě UC u dětí bylo také prezentováno ve formě sérií kazuistik.(10) V kohortové multicentrické studii pořádané skupinou Pediatric Inflammatory Bowel Disease Collaborative Research Group Registry bylo zařazeno 332 dětí s UC, z nichž 16 % dostávalo infliximab. Z nich 38 % bylo v remisi bez nutnosti kortikoterapie po 12 měsících léčby (21 % po 24 měsících).(23) Většina pacientů (56 %) neměla v době zahájení infliximabu těžkou formu onemocnění, avšak všichni měli kortikorezistentní nebo kortikodependentní průběh choroby.
Infliximab u akutní těžké UC V roce 2011 byl publikován doporučený postup pro terapii dětí s těžkou akutní UC na základě konsenzu odborníků z ECCO a Portské pracovní skupiny pro IBD při ESPGHAN.(11) Doporučený postup u dětí se steroid-refrakterní těžkou akutní UC zahrnuje zahájení terapie druhé volby (infliximab, takrolimus nebo cyklosporin) či chirurgické řešení (kolektomie). Rozhodnutí o této terapii by mělo být učiněno u dítěte s PUCAI nad 45 bodů 3. den hospitalizace nebo u dítěte s PUCAI nad 65 bodů 5. den hospitalizace. Pokud je PUCAI skóre mezi 35–60 body 5. den hospitalizace, lze pokračovat v kortikoterapii po dobu dalších 2–5 dnů.
V posledních letech je infliximab používán v indikaci těžké akutní kolitidy častěji a jeho krátkodobá účinnost je srovnatelná s cyklosporinem a takrolimem (cca 75 %). Výhodou infliximabu je možnost jeho podávání po delší dobu a jeho dlouhodobá účinnost zůstává vysoká (64 %).(13) Ve většině publikovaných studií byl infliximab podáván dlouhodobě v udržovacím režimu po zaléčení akutní ataky UC. Na základě publikovaných dat se zdá, že účinnost infliximabu je lepší u nově diagnostikované steroid-refrakterní těžké kolitidy než u steroid-dependentní kolitidy.(24) Dle současných názorů se u pacientů s těžkou akutní UC, kteří dosud nedostávali konvenční imunosupresivum, připouští i bridge terapie – viz výše.
Adalimumab v léčbě CN u dětí
Již dříve bylo prokázáno, že adalimumab je efektivní v léčbě středně těžké a těžké CN u dospělých – studie CHARM(25) a ADHERE.(26)
U dětí s CN nebyla dosud in extenso publikována žádná randomizovaná kontrolovaná studie s adalimumabem. Předběžná data z proběhlé studie byla prezentována na 6. kongresu ECCO v únoru 2011 v Dublinu.(27) Studie porovnávala efekt dvou rozdílných dávkovacích režimů u dětských pacientů ve věku 6–17 let se středně těžkou a těžkou CN. Jednalo se o multicentrickou randomizovanou dvojitě zaslepenou studii. Pacienti měli při vstupu do studie aktivní onemocnění i přes současnou imunosupresivní (60 %), event. i kortikosteroidní (40 %) léčbu. Zařazeni mohli být i pacienti, kteří dříve ztratili odpověď nebo netolerovali léčbu infliximabem (více než 40 % pacientů ve studii). Po čtyřtýdenní indukci v dávce 160/80 mg s. c. (u pacientů nad 40 kg) nebo 80/40 mg s. c. (u pacientů pod 40 kg) byli pacienti randomizováni na vyšší udržovací režim (40 mg, resp. 20 mg á 2 týdny – podle hmotnosti) a nižší udržovací režim (20 mg, resp. 10 mg á 2 týdny – podle hmotnosti). Pacienti byli hodnoceni v týdnu 26 a 52. V případě zvýšené aktivity onemocnění byla povolena optimalizace léčby (zvýšení dávky, zkrácení intervalu). Do studie vstoupilo 192 pacientů. U 82 % pacientů ve skupině s vyšším dávkovacím režimem a u 60 % ve skupině s nižším dávkováním byla pozorována klinická odpověď na léčbu v týdnu 4. Studii dokončilo 124 pacientů. V týdnu 26 dosáhlo klinické remise 39 % pacientů ve skupině s vyšším dávkovacím režimem a 28 % ve skupině s nižším dávkováním. Remise byla vyšší u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni infliximabem (57 % a 35 %). V týdnu 52 dosáhlo klinické remise 33 % pacientů ve skupině s vyšším dávkovacím režimem a 23 % ve skupině s nižším dávkováním. U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni infliximabem, bylo remise dosaženo ve 45 % a 28 %. V průběhu studie nebyly pozorovány žádné případy srdečního selhání, demyelinizace, lupus-like syndromu, TBC nebo úmrtí. Z důvodu nežádoucích účinků byla studie ukončena u 12,6 % pacientů ve skupině s nižším dávkováním a u 16,1 % pacientů s vyšším dávkovacím schématem.
O efektivitě použití adalimumabu u dětských pacientů s IBD svědčí i retrospektivní studie. V přehledu britské společnosti pro dětskou gastroenterologii byla remise pozorována u 61 % z celkového počtu 72 dětských pacientů léčených adalimumabem.(28) V retrospektivní studii RESEAT bylo hodnoceno 115 pacientů s CN léčených adalimumabem, z nichž 95 % dříve dostávalo infliximab a 64 % mělo konkomitantní imunosupresivní léčbu. Klinická odpověď ve 3, 6 a 12 měsících byla 65, 71 a 70 %. Během léčby se neobjevily žádné malignity, závažné infekce či úmrtí.(29) Post hoc analýza studií CHARM a ADHERE prokázala u dospělých pacientů také účinnost adalimumabu v léčbě perianální fistulující formy CN.(30)
Adalimumab v léčbě UC u dětí
U dospělých pacientů s UC byla publikována jedna randomizovaná kontrolovaná studie s adalimumabem, která měla obdobný design jako studie ACT 1 a 2.(31) Do studie byli zařazeni pacienti se středně těžkou a těžkou UC s nedostatečnou odpovědí na terapii kortikosteroidy a/nebo imunosupresivem. Žádný z pacientů nedostával v minulosti biologickou léčbu. Klinická remise byla dosažena v 18,5 % v týdnu 8 u pacientů léčených dávkou 160 mg subkutánně v týdnu 0,80 mg v týdnu 2 a 40 mg v týdnech 4 a 6. Ve skupině s placebem byla remise pozorována u 9,2 % pacientů (p = 0,031). U pacientů, kteří dostávali indukční režim 80–40–40 mg s. c., byla remise pozorována v 10 % a výsledky nebyly statisticky signifikantně odlišné od skupiny s placebem. Při dlouhodobém sledování byl adalimumab bezpečný a efektivní v udržení remise u dospělých pacientů s UC do týdne 52.(32) Výsledky byly obdobné i u pacientů (40 %), kteří byli v minulosti léčeni infliximabem.
U dětí s UC nebyla dosud žádná randomizovaná kontrolovaná studie s adalimumabem publikována. Použití adalimumabu u dětí s UC bylo publikováno ve formě sérií kazuistik.(28)
Bezpečnost podávání biologické terapie
Dostupná data z klinických studií neudávají významné množství závažných bezpečnostních rizik při použití biologické u IBD. Popisovány jsou infúzní a alergické reakce a u dospělých pacientů také infekce včetně TBC, tumory, lymfomy a demyelinizace. U dospívajících jedinců byly vzácně popsány případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu.(17) Na základě zprávy Americké agentury pro bezpečnost potravin a léčiv (FDA) bylo do konce roku 2010 hlášeno celkem 43 případů, z nich 40 u pacientů s IBD. Dvacet z nich dostávalo infliximab, dva adalimumab a pět oba preparáty. Ve zvýšeném riziku jsou zejména adolescentní chlapci, kteří jsou EBV sérologicky negativní a dostávají kombinovanou imunosupresivní a biologickou léčbu. Recentní publikace uvádí přehled možných infekčních komplikací a možností jejich prevence u dětských pacientů s IBD.(33) Terapie dětských pacientů s IBD musí být přísně individualizovaná, rodiče i pacienti mají být před zahájením léčby řádně poučeni o možných rizicích terapie a mají podepsat informovaný souhlas.
Závěr
Zavedení biologické léčby do terapeutického schématu IBD u dětí je velkým přínosem. Optimalizovaná biologická terapie podávaná v centru biologické léčby zkušeným dětským gastroenterologem může významně zlepšit klinický stav i kvalitu života dětských pacientů s IBD. Biologická terapie má velmi dobrý bezpečnostní profil a v dětské gastroenterologii je nenahraditelná.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Nutricia, MSD, Akacia; konzultant – Nutricia, MSD; zkoušející – Abbott.
Literatura
1. de Bie, CI., Buderus, S., Sandhu, BK., et al. Diagnostic workup of paediatric patients with inflammatory bowel disease in Europe: results of a 5-year audit of the EUROKIDS registry. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 54, p. 374–380.
2. Begue, B., Verdier, J., Rieux-Laucat, F., et al. Defective IL10 signaling defining a subgroup of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 2011, 106, p. 1544–1555.
3. Hyams, JS., Ferry, GD., Mandel, FS., et al. Development and validation of a pediatric Crohn‘s disease activity index. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1991, 12, p. 439–447.
4. Turner, D., Otley, AR., Mack, D., et al. Development, validation, and evaluation of a pediatric ulcerative colitis activity index: a prospective multicenter study. Gastroenterology, 2007, 133, p. 423–432.
5. Levine, A., Griffiths, A., Markowitz, J., et al. Pediatric modification of the Montreal classification for inflammatory bowel disease: The Paris classification. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17, p. 1314–1321.
6. Caprilli, R., Gassull, MA., Escher, JC., et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut, 2006, 55, Suppl 1, p. i36–i58.
7. Biancone, L., Michetti, P., Travis, S., et al. European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis: Special situations. J Crohns Colitis, 2008, 2, p. 63–92.
8. Mahadevan, U., Cucchiara, S., Hyams, JS., et al. The London position statement of the world congress of gastroenterology on biological therapy for IBD with the European Crohn’s and colitis organisation: pregnancy and pediatrics. Am J Gastroenterol, 2011, 106, p. 214–223.
9. Sandhu, BK., Fell, JM., Beattie, RM., et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in children in the United Kingdom. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 50, p. S1–S13.
10. Wilson, DC., Thomas, AG., Croft, NM., et al. Systematic review of the evidence base for the medical treatment of paediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 50, p. S14–S34.
11. Turner, D., Travis, SP., Griffiths, AM., et al. Consensus for managing acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review and joint statement from ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD working group of ESPGHAN. Am J Gastroenterol, 2011, 106, p. 574–588.
12. Bortlík, m., Ďuricová, D., Kohout, P., et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů. 2. vydání. Gastroent Hepatol, 2012, 66, s. 12–22. 13. Turner, D., Griffiths, AM. Acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17, p. 440–449.
14. Afif, W., Loftus, EV., Faubion, WA., et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 2010, 105, p. 1133–1139.
15. Colombel, JF., Sandborn, WJ., Reinisch, W., et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med, 2010, 362, p. 1383–1395. 16. Panaccione, R., Ghosh, S., Middleton, S., et al. Infliximab, azathioprine, or infliximab + azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: The UC SUCCESS trial. ECCO 2011 abstract OP13.
17. Mackey, AC., Green, L., Leptak, C., et al. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease: update. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009, 48, p. 386–388.
18. Hyams, J., Crandall, W., Kugathasan, S., et al. REACH Study group: Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn’s disease in children. Gastroenterology, 2007, 132, p. 863–873.
19. Crandall, W., Hyams, J., Kugathasan, S., et al. Infliximab therapy in children with concurrent perianal Crohn disease: observations from REACH. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009, 49, p. 183–190.
20. Hyams, J., Walters, TD., Crandall, W., et al. Safety and efficacy of maintenance infliximab therapy for moderate-to-severe Crohn’s disease in children: REACH open-label extension. Curr Med Res Opin, 2011, 27, p. 651–662.
21. Hyams, J., Damaraju, L., Blank, M., et al. Induction and maintenance therapy with infliximab for children with moderate-to-severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10, p. 391–399.
22. Rutgeerts, P., Sandborn, WJ., Feagan, BG., et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med, 2005, 353, p. 2462–2476.
23. Hyams, JS., Lerer, T., Griffiths, A., et al. Pediatric inflammatory bowel disease collaborative research group: Outcome following infliximab therapy in children with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol, 2010, 105, p. 1430–1436.
24. Russell, GH., Katz, AJ. Infliximab is effective in acute but not chronic childhood ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, 39, p. 166–170.
25. Colombel, JF., Sandborn, WJ., Rutgeerts, P., et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology, 2007, 132, p. 52–65.
26. Kamm, MA., Hanauer, SB., Panaccione, R., et al. Adalimumab sustains steroid-free remission after 3 years of therapy for Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34, p. 306–317.
27. Hyams, J., Griffiths, A., Markowitz, J., et al. Induction and maintenance adalimumab therapy for the treatment of moderate to severe Crohn’s disease in children. Abstrakt. 6. kongres ECCO, Dublin, Irsko, 2011.
28. Russell, RK., Wilson, ML., Loganathan, S., et al. A BSPGHAN survey of the effectiveness and safety of adalimumab in Children with Inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2011, 33, p. 946–953.
29. Rosh, JR., Lerer, T., Markowitz, J., et al. Retrospective evaluation of the safety and effect of adalimumab therapy (RESEAT) in pediatric Crohn’s disease. Am J Gastroenterol, 2009, 104, p. 3042–3049.
30. Colombel, JF., Schwarz, DA., Sandborn, WJ., et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. Gut, 2009, 58, p. 940–948.
31. Reinisch, W., Sandborn, WJ., Hommes, DW., et al. Adalimumab for induction of clinical remission in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut, 2011, 60, p. 780–787.
32. Sandborn, WJ., Van Assche, GA., Reinisch, W., et al. Induction and maintenance of clinical remission by adalimumab in patients with moderate to severe ulcerative colitis. Abstrakt. Gastroenterology, 2011, 140 (Suppl. 1), p. S123.
33. Veereman-Wauters, G., de Ridder, L., Veres, G., et al. ESPGHAN IBD Porto group commentary on risk of infection and prevention in pediatric ibd patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012 Feb 10. [Epub ahead of print]
O autorovi| Doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika e-mail: bronsky@email.cz