Vstup biologických léků do terapie dětských revmatických onemocnění je významným krokem k cílenější a účinnější léčbě těchto stále ještě nevyléčitelných chorob. Hlavní schválenou skupinou jsou blokátory TNF-? (etanercept, adalimumab), které jsou indikovány u rezistentních forem juvenilní idiopatické artritidy. Blokáda kostimulace (abatacept) je u juvenilní idiopatické artritidy biologikem druhé linie. V případě systémové formy juvenilní idiopatické artritidy se jako velmi účinná jeví blokáda interleukinů (IL), zejména IL-1 (anakinra, canakinumab) a IL-6 (tocilizumab).
Biologika v režimu off-label se i u dětí uplatňují u závažných forem některých difúzních onemocnění pojiva, jako jsou systémový lupus erythematodes a dermatomyozitida, i u systémových vaskulitid. V široké skupině autoinflamatorních onemocnění se jako obecně nejúčinnější jeví blokáda IL-1.
Klíčová slova biologická léčba
juvenilní idiopatická artritida
autoinflamatorní onemocnění
Summary
Dolezalova, P., Nemcová, D., Hoza, J. Biologic treatment of rheumatic diseases in children Introduction of biologic treatment has been a major step towards a better targeted and more efficient treatment of the yet incurable childhood rheumatic diseases. TNF-? blockers (etanercept, adalimumab), which are the main therapeutic group that is approved for prescription, are indicated in resistant juvenile idiopathic arthritis. Co-stimulation blockade (abatacept) is a second-line form of biologic therapy in juvenile idiopathic arthritis. Interleukin (IL) blockade, mainly of IL-1 (anakinra, canakinumab) and IL-6 (tocilizumab) appears to be very effective in cases of systemic juvenile idiopathic arthritis.
Off-label biologics are used in severe cases of diffuse connective tissue diseases like systemic lupus erythematosus and dermatomyositis and in systemic vasculitides. Interleukin-1 blockade is generally the most effective therapeutic modality in auto-inflammatory diseases.
Key words biologic treatment
juvenile idiopathic arthritis
auto-inflammatory diseases
Z hlediska definice onemocnění v závislosti na jejich výskytu v populaci patří všechna jednotlivá dětská revmatická onemocnění mezi vzácné, tzv. „orphan“ choroby. Právě jejich nízký výskyt je hlavní příčinou nedostatku kontrolovaných klinických studií, které by podložily autorizaci použití moderních léčivých přípravků u dětí. V Tab. jsou uvedena v současné době používaná biologika. Jejich autorizace se týká téměř výhradně juvenilní idiopatické artritidy (JIA), která je nejčastějším dětským revmatickým onemocněním s roční incidencí kolem 10 nových případů na sto tisíc dětí. Přesto jsou biologika používána i u terapeuticky rezistentních případů dalších onemocnění, jako jsou systémový lupus erythematodes (SLE), juvenilní dermatomyozitida (JDM) a primární systémové vaskulitidy (PSV). Zvláštní kategorii pak tvoří skupina onemocnění označovaných pojmem „autoinflamatorní“.
Postoje regulačních úřadů k jednotlivým biologikům se liší nejen na evropském a severoamerickém kontinentu, ale i mezi jednotlivými evropskými zeměmi navzájem. V České republice je bez ohledu na evropskou registraci řada těchto přípravků zatím k dispozici pouze v režimu „off-label“. Podobně jako je tomu u dalších skupin onemocnění dětí a dospělých, i biologická léčba JIA je u nás soustředěna na tzv. centra biologické léčby, která jsou součástí fakultních pracovišť (dvě v Praze a jedno v Brně).
Mezi obecné výhody biologik ve srovnání s tradičními chorobu modifikujícími léky patří jejich vysoká účinnost, relativně nízká toxicita i velmi dobrá tolerance dětskými pacienty. Informace o spektru nežádoucích účinků přicházejí s výsledky klinických studií a jejich následných otevřených extenzí i z klinických registrů, jejichž vedení je nedílnou součástí léčby. Cílený zásah do regulace imunitních procesů může být příčinou zvýšené vnímavosti k běžným i neobvyklým infekcím, ale může také vést k rozvoji autoimunitních fenoménů, lymfoproliferaci a onkogenezi. Přímou kauzalitu je však většinou velmi obtížné posoudit pro komplexitu faktorů ovlivňujících imunitní rovnováhu, ke kterým patří onemocnění samo o sobě, předchozí a souběžná léčba.(1) Mezi nejobávanější infekce patří i v dětském věku onemocnění tuberkulózou, a to zejména v případě léčby blokátory tumor nekrotizujícího faktoru ? TNF-?). Pečlivá rodinná a sociální anamnéza a vyšetření cílená k maximálnímu možnému vyloučení přítomnosti latentního onemocnění jsou nezbytnou součástí indikačního algoritmu této léčby. Patří sem vyšetření odpovědi lymfocytů na specifickou stimulaci (Quantiferon Gold), tuberkulinový test a rentgenový snímek plic.
Obava ze zvýšení rizika rozvoje maligních onemocnění po nebo při léčbě blokátory TNF-? zatím není podložena dostatečnými důkazy, ale podobně jako u dalších vzácných nežádoucích účinků je pro objektivizaci rizika nezbytné dlouhodobé systematické sledování velkého počtu pacientů v rámci farmakovigilančních registrů.(2) Výskyt maligních onemocnění byl u dětí s JIA bez ohledu na typ léčebné intervence ve srovnání s referenční skupinou dětí s hyperaktivním syndromem vyšší.(3) Výsledky analýz dostupných dat se shodují na tom, že riziko výskytu malignit (zejména lymfomů) u léčených dětí se jeví být relativně nízké ve srovnání se známými riziky nedostatečně kontrolovaného zánětlivého procesu. Skutečnou míru tohoto rizika nelze v současné době hodnotit i pro nedostatek informací o výskytu malignit u kontrolních skupin.(4,5) Hlavní nevýhodou biologik je jejich relativně vysoká cena, která se však podle dostupných krátkodobých farmakoekonomicTab. výhledů jeví být dostatečně vyvážena jejich vysokou
účinností.(6)
Specifické léčebné postupy u jednotlivých onemocnění Juvenilní idiopatická artritida
Juvenilní idiopatická artritida je heterogenní skupinou onemocnění, jejichž hlavním společným projevem je artritida bez prokazatelné příčiny trvající po dobu minimálně 6 týdnů u jedince do 16 let věku. I když mezinárodní klasifikace JIA definuje 7 podtypů tohoto onemocnění,(7) pro účely terapeutických doporučení bylo zvoleno následujících pět kategorií: JIA s anamnézou postižení maximálně čtyř kloubů (oligoartritida), JIA s anamnézou postižení pěti a více kloubů (polyartritida), JIA se sakroileitidou nebo lumbosakrální (LS) artritidou, systémová JIA (sJIA) s přítomnými systémovými projevy, sJIA s artritidou bez přítomnosti systémových projevů.(8) Jednotlivé kategorie jsou dále upřesněny podle přítomnosti negativních prognostických faktorů a podle aktivity onemocnění. Léčba JIA je komplexní, založená na multidisciplinárním přístupu k pacientovi a jeho rodině. Jedná se o kombinaci farmakolo(gické léčby, fyzioterapie, edukace rodiny i pacienta a podpůrné léčby psychosomatických a sociálních komplikací onemocnění. Terapeutický efekt je hodnocen podle vývoje parametrů tzv. core setu, označovaného také jako ACR pedi, na jehož základě lze procentuálně kvantifikovat míru zlepšení.(9) Obsahuje parametry kloubního nálezu, globální hodnocení lékařem a rodičem či pacientem, funkční stav a laboratorní zánětlivou aktivitu. Přestože klinické studie považují za minimální uspokojivý terapeutický efekt dosažení ACR pedi 30 (30% zlepšení alespoň ve 3 ze 6 parametrů core setu, ze zbylých tří parametrů ne více než jeden zhoršen o více než 30 %), z praktického hlediska je u dětí jediným uspokojivým cílem léčby dosažení tzv. inaktivity. Inaktivní onemocnění je charakterizováno nepřítomností aktivní artritidy a mimokloubních i laboratorních zánětlivých projevů JIA při terapii s výjimkou kortikosteroidů.(9) Plná remise je definována jako stav klinické inaktivity po dobu minimálně jednoho roku bez terapie.(10,11) V průběhu tohoto chronického onemocnění se mechanismy imunitní dysregulace mění stejně jako jejich citlivost k terapeutickým intervencím. Časná léčba má proto mnohem větší naději na úspěch (= navození remise), pokud zasáhne v tzv. terapeutickém okénku, tedy ještě před nastartováním špatně terapeuticky ovlivnitelných procesů chronického zánětu spojeného s tkáňovou destrukcí. Zatím však nejsou k dispozici spolehlivé biomarkery, které by dokázaly tento „stav ovlivnitelnosti“ identifikovat. I když dosavadní klinické studie a rozbory registrů biologické lé
čby naznačují lepší, nebo naopak horší účinnost určitého typu biologika u pacientů různých klinických podtypů JIA i v závislosti na fázi onemocnění, nemáme zatím v běžné praxi možnost předem zvolit optimální typ cílené imunomodulace. Překážkou takto personifikovaného přístupu k léčbě je stále nedostatečné poznání patogenetických mechanismů a jejich dynamiky v průběhu nemoci i náročnost laboratorních metod zkoumajících změny exprese komponent zánětlivé kaskády. Podle scénáře budoucnosti by se pak mohla volba typu imunomodulace řídit podle spektra genetických polymorfismů (např. genů pro cytokiny) předurčujících typ prozánětlivé dispozice pacienta v kombinaci s aktuálním nastavením exprese molekul regulujících zánětlivou odpověď a biomarkerů hodnotících aktivitu onemocnění.
V současné době volba prvního biologika u dítěte s JIA závisí na tom, zda se jedná o systémovou formu nebo o jiný klinický podtyp. Obecně lze říci, že pro polyartikulárně probíhající onemocnění je biologikem první volby blokátor TNF-?. U systémové JIA, a to zejména v přítomnosti systémových projevů onemocnění, by měl být biologickým lékem první volby blokátor interleukinu 1 nebo interleukinu 6.(12) V takovém případě je volba léku ještě ovlivněna jeho dostupností, tedy stavem registrovanosti, který není ve všech zemích stejný. V případě nedostatečného efektu zvolené léčby nebo při relapsu onemocnění je možná změna za jiné biologikum z téže nebo z jiné skupiny. Abatacept (viz dále) je v současné době registrován právě jako biologikum druhé linie. Předpokladem zahájení nové léčby je dodržení intervalu od poslední dávky předchozího léku, který závisí na jeho biologickém poločase a je tedy pro různé přípravky odlišný.
Blokáda TNF-?
Blokátory TNF? jsou zatím historicky nejdéle používanou skupinou biologik u dětských revmatických onemocnění. Etanercept je fúzní protein tvořený spojením extracelulární části lidského 75-kD TNF receptoru (TNFR) a Fc fragmentu lidIgG1. Vyvázáním volného TNF v cirkulaci brání jeho vazbě na buňkami exprimovaný TNFR a tím tlumí spuštění zánětlivé kaskády zprostředkované TNF.(13) K léčbě dětí s JIA ve věku od 4 let je u nás k dispozici od roku 2003. V roce 2011 bylo Evropskou lékovou agenturou schváleno snížení věkové hranice na 2 roky, a to na základě dlouhodobých údajů z národních pacientských registrů. Z dosud nejdéle zdokumentované kohorty 69 pacientů z první kontrolované studie publikované v roce 2000, která byla základem pro autorizaci etanerceptu u dětí (14), bylo po 8 letech od jejího zahájení léčeno s trvajícím efektem ještě 16 pacientů. (15,16) Etanercept v dávce 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti (max. 50 mg/týden) je podáván podkožní injekcí v jedné nebo ve dvou dávkách týdně. Z dosud nejdéle zdokumentované kohorty 69 pacientů z první kontrolované studie publikované v roce 2000, která byla základem pro autorizaci etanerceptu u dětí,(14) bylo po 8 letech od jejího zahájení léčeno s trvajícím efektem ještě 16 pacientů.(15, 16) Etanercept v dávce 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti (max. 50 mg/týden) je podáván podkožní injekcí v jedné nebo ve dvou dávkách týdně. Adalimumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka proti TNF, která se váže na molekuly TNF na membráně buněk, a tím indukuje jejich apoptózu.(13) Pro léčbu dětí s JIA je u nás adalimumab k dispozici od roku 2010. Jeho účinnost a bezpečnost byly dokumentovány v rozsáhlé multicentrické studii u 171 pacientů.(17) Podkožní injekce v dávce 40 mg je podávána jednou za dva týdny dětem od 12 let věku. Dětem od 4 do 12 let se podává individuální dávka 24 mg/m2 tělesného povrchu. Jelikož u nás zatím není dávkovatelná varianta adalimumabu k dispozici, je dávka obvykle volena na základě tělesné hmotnosti podle schématu použitého v extenzi výše uvedené studie (
<
30 kg: 20 mg
30 kg: 40 mg). Terapeutická účinnost i bezpečnostní profil jsou u obou těchto léčivých přípravků srovnatelné a nejnovější terapeutická doporučení ACR (American College of Rheumatology) neodlišují typ TNF-? blokády.(8) Infliximab není pro léčbu dětí s JIA schválen, jeho použití v režimu off-label bylo častější před zavedením plně humanizované monoklonální protilátky adalimumabu na trh. Jeho nevýhodou je riziko infúzních reakcí a tvorby protilátek, které je u infliximabu jako chimérické lidsko-myší molekuly vyšší než u plně humanizovaných přípravků. Další blokátory TNF-?, např. certolizumab-pegol či golimumab, zatím nemají pediatrickou indikaci.
V současné době je indikace biologické léčby blokádou TNF-? vázána na neúspěch konvenční terapie, za který je považováno přetrvávání aktivního onemocnění v polyartikulární podobě nebo v prognosticky nepříznivých lokalitách (kyčel, krční páteř, zápěstí, hlezno) po minimálně tříměsíčním podávání metotrexátu (MTX) v plné dávce (15 mg/m2 /týden injekčně), případně jeho významná intolerance či projevy toxicity. Za alternativu je v případě intolerance MTX považován leflunomid, u entezopatické JIA i sulfasalazin. Indikace léčby je dále podpořena přítomností aktivní sakroileitidy či LS artritidy i v případě menšího celkového počtu aktivních kloubů a při rentgenových známkách poškození kloubů, a to bez ohledu na typ artritidy.(8) Při přítomnosti očního postižení v podobě uveitidy se považuje použití monoklonální protilátky (adalimumab, infliximab) za vhodnější.(18) Pokud mělo předchozí podávání MTX alespoň částečný efekt, doporučuje se v něm pokračovat i během biologické léčby. V případě monoklonálních protilátek je souběžné podávání MTX indikováno i pro snížení rizika tvorby blokujících protilátek.(8) V případě nedostatečného efektu léčby nebo při relapsu v jejím průběhu může být terapeutický efekt navozen změnou za jiný TNF-? blokátor. Otázka ukončení léčby zůstává nedořešená pro nedostatek potřebné klinické evidence. I když je léčba ukončena ve stavu klinické remise (= minimálně 6 měsíců trvání inaktivního onemocnění), procento relapsů je vysoké.(19) Pracovní skupina dětské revmatologie při České pediatrické společnosti ČLS JEP doporučuje zatím dodržení podobných principů jako pro ukončení léčby metotrexátem (jeden rok trvání klinické remise).
Blokáda interleukinů
Interleukin 6 (IL-6) má pleiotropní funkce, mezi které patří stimulace růstu a diferenciace T-buněk, diferenciace B-buněk, makrofágů, osteoklastů a megakaryocytů. Stimuluje hepatocyty k produkci bílkovin akutní fáze, potlačuje produkci albuminu a přispívá k febrilním reakcím. Nadprodukce tohoto prozánětlivého cytokinu a jeho významná úloha v patogenezi sJIA, Stillovy choroby dospělých i revmatoidní artritidy (RA) jsou doloženy řadou preklinických i klinických studií.(20, 21) Zvýšená produkce IL-6 doprovází pro sJIA charakteristické vzestupy teploty a systémovou zánětlivou aktivitu, koreluje s počtem aktivních kloubů, trombocytózou, anémií a stupněm osteoporózy. Zvýšení exprese IL-6 u dětí se sJIA je významně asociováno s přítomností alely -174G v regulační oblasti genu. (22) Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6, která brání navázání této molekuly a následnému spuštění prozánětlivé signalizace. Jeho efekt a příznivý bezpečnostní profil prokázalo několik studií u dětí od dvou let věku se sJIA.(23, 24, 25) Příznivý účinek a nízká toxicita byly potvrzeny v zaslepené placebem kontrolované fázi i v dlouhodobé extenzi ještě probíhající multicentrické studie TENDER (NCT00642460) u 120 pacientů, jejíž průběžné výsledky byly podkladem pro registraci tocilizumabu pro děti se sJIA evropskými i severoamerickými regulačními úřady v roce 2011.(26) V ČR zatím čekáme na stanovení úhrady pojišťovnou v pediatrické indikaci.
Tocilizumab je indikován u dětí se sJIA starších než dva roky, u nichž selhala léčba nesteroidními antirevmatiky a kortikosteroidy. Může být podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s metotrexátem. Aplikuje se v kapací infúzi v dávce závislé na hmotnosti dítěte, u dětí pod 30 kg 12 mg/kg, nad 30 kg 8 mg/kg, jednou za dva týdny, s možností prodloužení intervalů na čtyři týdny po minimálně ročním trvání inaktivního onemocnění. Obvykle již po prvním podání dochází k ústupu horečky a k rychlé normalizaci laboratorních zánětlivých parametrů. Tocilizumab je tedy účinný v případě systémových i kloubních projevů tohoto závažného onemocnění, je obvykle velmi dobře tolerován a má přijatelný bezpečnostní profil. Zdá se, že léčba tocilizumabem může navodit ústup rentgenových projevů poškození kloubů.(27) Jeho relativním rizikem je zamaskování laboratorních projevů případných infekčních komplikací i obávané život ohrožující komplikace charakteru syndromu aktivace makrofágů.(28) Z vážnějších nežádoucích účinků byly v průběhu studie TENDER zaznamenány jednotlivé případy urtiky, angioedému, nekomplikovaná varicela, septická artritida reagující na antibiotika, přechodná hepatopatie.
Indikace tocilizumabu není na rozdíl od blokády TNF-? bezpodmínečně vázána na selhání předchozí standardní léčby, i když podle britské instituce NICE (National Institute for Clinical Excellence), která v prosinci 2011 vydala přehled shrnující nejnovější informace o účinnosti, bezpečnosti i ekonomických aspekléčby tocilizumabem, je doporučeno zahájit podávání až po selhání předchozí tříměsíční léčby metotrexátem.(29) Stanovisko americké expertní skupiny k doporučení léčby nově diagnostikované sJIA nabízí podávání tocilizumabu jako jednu ze čtyř terapeutických alternativ (monoterapie kortikosteroidy, metotrexát, tocilizumab nebo anakinra, s nebo bez kortikosteroidů).(12) Tocilizumab může mít v budoucnosti své místo i v léčbě terapeuticky rezistentní polyartikulární JIA.(25) Interleukin 1. Interleukin 1ß (IL-1ß) je vysoce účinný prozánětlivý cytokin, který hraje zásadní roli v procesech vrozené i získané imunity. K jeho sekreci jsou třeba dva podněty. Prvním je signalizace spouštějící genovou expresi a syntézu inaktivního prekurzoru (proIL-1ß). V druhém signálu hraje ústřední roli tvorba inflamazomu, multiproteinového intracelulárního komplexu, který aktivuje enzym kaspázu 1, která pak mění proIL-1ß na aktivní formu.(30) Význam IL-1ß v etiopatogenezi sJIA je podložen řadou experimentálních i klinických studií. Inkubace periferních mononukleárů zdravých dárců se sérem pacientů se sJIA vedla k upregulaci transkripce genů vrozené imunity včetně několika členů rodiny IL-1. Zvýšená exprese velké části těchto genů byla prokázána i přímo v mononukleárech pacientů se sJIA. Tento jev byl dále potvrzen na proteinové úrovni nálezem významně zvýšené produkce IL-1ß jak buňkami zdravých dárců stimulovanými sérem pacientů s aktivním onemocněním ve srovnání se stimulací zdravým sérem, tak nespecificky stimulovanými mononukleáry pacientů s sJIA ve srovnání s mononukleáry zdravých dárců.(31, 32) Anakinra, antagonista receptoru pro IL-1, je nejdéle známým blokátorem tohoto prozánětlivého cytokinu. V průběhu let 2005–2011 byly publikovány zprávy o použití anakinry v dávce 1–2 mg/kg/den (maximum 100 mg/den) v podkožní injekci u více než 200 dětí s sJIA.(30–35) Výsledky těchto studií nelze shrnout pro jejich odlišný design i způsob hodnocení efektu léčby, který se v závislosti na použitých kritériích pohyboval mezi 50–100 % účinnosti. Obecně se dá říci, že anakinra měla poněkud lepší i trvalejší efekt na systémové a laboratorní zánětlivé projevy onemocnění než na vlastní artritidu. Tolerance léčby byla velmi dobrá, nejčastějším nežádoucím účinkem byla erytematózní reakce a bolestivost v místě vpichu. I když anakinra není zatím schválena pro použití u dětí, publikovaná evidence její roli v léčbě sJIA podporuje do té míry, že je uvedena v nedávno publikovaných ACR doporučeních.(8) Zahájení léčby anakinrou je zde doporučeno všem pacientům s typickou horečkou u prognosticky nepříznivé sJIA (i bez přítomnosti artritidy). U polyartikulárně probíhající sJIA bez systémových projevů je anakinra doporučena v případě přetrvávání středně až vysoce aktivního onemocnění po léčbě metotrexátem nebo kombinací metotrexátu s blokátorem TNF? nebo abataceptem.
Zahájení léčby anakinrou s dlouhým odstupem od začátku nemoci je považováno za méně vhodné než časná léčba. V současné době řada specializovaných pracovišť zavedla použití anakinry jako léku první volby u dětí hned v začátku onemocnění sJIA, mnohdy ještě před zahájením systémové kortikoterapie. Autoři publikovaných prací(33, 36) i sdělení prezentovaných formou přednášek a posterů na odborných sympoziích v posledních letech tento přístup podporují. Vzhledem ke krátkému poločasu anakinry a rychlému nástupu terapeutického účinku jsou rizika zejména s ohledem na případnou diagnostickou nejistotu v začátku onemocnění (infekce, malignity) považována za minimální. Anakinra se podává jednou denně v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti v podkožní injekci, která je považována za významně bolestivou. Při nedostatečné odpovědi lze dávku zvýšit na dvojnásobek.(12) Alternativou k podávání anakinry by mohly být blokátory IL-1 s prodlouženým biologickým poločasem. Canakinumab, monoklonální protilátka proti IL-1ß, je dlouhodobě působící přípravek, který se podává jednou za 8 týdnů v podkožní injekci. V současné době probíhá klinická studie s jeho použitím u JIA, pro kterou zatím není autorizován. Rilonacept je fúzní protein obsahující extracelulární části IL-1 receptoru, jejichž navázání na IL-1 brání spuštění prozánětlivé signalizace. Podává se jednou týdně v podkožní injekci. V současné době není v Evropě k dispozici.
Inhibice T-buněk
T-buňky mají zásadní úlohu v zahájení kaskády imunitních reakcí u JIA. V krvi i synovii pacientů s polyartikulární JIA byl nalezen zvýšený počet aktivovaných CD4+ a autoreaktivních CD8+T-buněk. Kloubní výpotek obsahuje vyšší koncentraci cytokinů a chemokinů, které upregulují imunitní odpověď. Subset CD4+ buněk v synovii produkující IL-17 indukuje další lokální produkci cytokinů synoviocyty, zejména IL-6, IL-8, a matrix metaloproteináz, které zvyšují kloubní destrukci a potlačují aktivitu regulačních T-buněk.(37) Aktivace T-lymfocytů vyžaduje dva signály. První je zprostředkován vazbou T-buněčného receptoru na peptid asociovaný s molekulou hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) na antigen-prezentující buňce (APC). Druhým je tzv. kostimulační signál, kterým je interakce molekul CD80/CD86 na APC s molekulou CD28 na povrchu T-lymfocytů.(13) Molekula CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyteassociated Antigen 4) exprimovaná T-lymfocyty má regulační homeostatickou úlohu díky své vysoké afinitě k CD80/CD86. Blokáda kostimulace s následnou inhibicí funkce T-buněk je mechanismem účinku preparátu abatacept, který je fúzním proteinem obsahujícím extracelulární porci molekuly CTLA4 ve spojení s modifikovaným Fc fragmentem lidského IgG.
V zatím nejrozsáhlejší studii probíhající v letech 2004–2006 bylo léčeno 190 dětí ve věku 6–17 let s polyartikulárně probíhající JIA, u kterých nebyla účinná léčba alespoň jedním chorobu modifikujícím lékem včetně blokátorů TNF-?.(38) Výsledky této studie i jejího prodloužení(39) prokazují příznivý terapeutický efekt abataceptu a jeho dobrou toleranci. Během studie se neobjevily žádné těžké infekce, autoimunitní onemocnění, uveitida či anafylaktická reakce. V extendované fázi studie dosáhlo 43 % pacientů plné inaktivity a 75 % se zlepšilo na úrovni ACR pedi 70. Abatacept vedl k významnému zlepšení funkčních parametrů i kvality života pacientů.(40) I když pacienti s aktivní uveitidou nebyli do této studie zařazováni, objevují se zprávy o příznivém efektu abataceptu i na terapeuticky rezistentní JIA uveitidu.(41) Na základě výsledků této studie proběhla evropská registrace abataceptu u dětí s polyartikulární JIA starších 6 let s nedostatečnou odpovědí na jiné chorobu modifikující léky včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF-?. V České republice však zatím nemá pro použití v pediatrické indikaci stanovenu úhradu pojišťovnou. Abatacept se podává v dávce 10 mg/kg v kapací infúzi v úvodu léčby jednou za dva týdny, po 3. dávce se interval mezi aplikacemi prodlužuje na čtyři týdny. Podle terapeutických doporučení ACR je abatacept vhodný pro pacienty s polyartikulární nebo systémovou formou JIA s artritidou, u nichž přetrvává aktivní onemocnění po čtyřech měsících léčby blokátorem TNF-?.(8)
Difúzní onemocnění pojiva a systémové vaskulitidy
Pro tyto kategorie onemocnění není v dětském věku biologická léčba schválena. Její použití v režimu off-label je zvažováno v případě terapeuticky rezistentní choroby po vyčerpání standardních možností.
Navození deplece B-buněk má své opodstatnění zejména u onemocnění spojených s významnou tvorbou autoprotilátek, jako jsou SLE a vaskulitidy asociované s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA), zejména granulomatóza s polyangiitidou (dříve označovaná jako Wegenerova granulomatóza). Rituximab je chimerická anti CD-20 protilátka, která se specificky váže na CD-20 pozitivní buňky a navozuje jejich cytolýzu. Obvykle se podává dávka 750 mg/m2 společně s intravenózním cyklofosfamidem a metylprednizolonem dvakrát v intervalu dvou týdnů jako kúra, kterou je možné opakovat v intervalech kolem 6 měsíců. Důsledkem je dlouhodobá, řadu měsíců přetrvávající deplece B-buněk.(42–45) Rituximab byl efektivní i v rezistentních případech juvenilní dermatomyozitidy(46, 47) a není vyloučen i jeho příznivý efekt ve vybraných případech dalších primárních systémových vaskulitid, jako jsou Takayasuova arteriitida a nodózní polyarteritida.(44, 48, 49) Léčba rituximabem je spojena s významným rizikem infekčních komplikací při snížené schopnosti tvorby protilátek.
Blokáda TNF-? zejména za použití monoklonálních protilátek se uplatňuje v terapeuticky rezistentních případech systémových vaskulitid i juvenilní dermatomyozitidy.(44, 50) Blokáda interlukinu 6 tocilizumabem je slibnou léčebnou možností u pacientů s Takayasuovou arteriitidou.(51) Autoinflamatorní onemocnění Dysregulace vrozené imunitní odpovědi spolu s absencí autoprotilátek a autoreaktivních lymfocytů odlišuje tyto jednotky od klasických autoimunitních chorob. U řady z nich byl prokázán genetický defekt, jehož konečným důsledkem je generalizovaná zánětlivá reakce spojená s nadprodukcí prozánětlivých cytokinů. Tento jev je nejlépe objasněn u skupiny chorob označovaných jako kryopyrinopatie – CAPS (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes). Jedná se o autozomálně dominantní monogenní onemocnění způsobená mutacemi v NLRP3/CIAS1 (Cold Induced Autoinflammatory Syndrome 1) genu, které vedou prostřednictvím aktivace inflamazomu ke zvýšení exprese kaspázy a nadprodukci IL-1ß s klinickými důsledky protrahovaného horečnatého onemocnění s řadou orgánových manifestací, s prvními projevy obvykle již v časném kojeneckém období. Nejmírnější variantou je tzv. familiární chladová urtika, u Muckle-Wellsova syndromu se kromě kožních projevů může rozvinout i progresivní senzorineurální porucha sluchu. Syndrom CINCA/NOMID (Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular Syndrome/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease) je nejzávažnějším stavem s obvykle těžkým multisystémovým průběhem a nedobrou dlouhodobou prognózou. Podání blokátoru IL-1 (anakinra, canakinumab) má u většiny pacientů výrazný příznivý léčebný efekt a zlepšuje dlouhodobou prognózu onemocnění.(52, 53) Canakinumab je v indikaci CAPS od roku 2011 i u nás schválen pro podání pacientům starším čtyř let v dávce 2 mg/kg/dávku, při hmotnosti nad 40 kg v dávce 150 mg jednou za 8 týdnů, s možností zdvojnásobení dávky v případě nedostatečné terapeutické odpovědi.
Periodický syndrom asociovaný s mevalonátem – MAPS (Mevalonate-Associated Periodic Syndrome) nebo také syndrom hyperimunoglobulinémie D – HIDS – je autosomálně recesivní onemocnění způsobené mutací genu pro mevalonátkinázu (MVK). Mutace vedou ke snížení aktivity enzymu, akumulaci kyseliny mevalonové a snížení tvorby isoprenoidových produktů, včetně geranylu a farnesylu. Následkem je zvýšení tvorby prozánětlivých cytokinů, zejména IL-1ß a prozánětlivá stimulace s epizodickými horečkami a dalšími projevy, které obvykle začínají u dětí do jednoho roku věku a přetrvávají celoživotně. Spektrum závažnosti tohoto onemocnění je široké, u řady pacientů stačí symptomatická léčba nebo epizodická kortikoterapie. V závažných případech může mít terapeutický efekt podávání enaterceptu nebo anakinry.(54, 55) Periodický syndrom asociovaný s TNFR – TRAPS – je autozomálně dominantní onemocnění způsobené mutacemi v genu pro receptor TNF-?, které způsobí strukturální změnu receptoru se snížením jeho regulační protizánětlivé funkce a aktivací prozánětlivých procesů díky intracelulární akumulaci mutovaného proteinu. TRAPS se zpravidla manifestuje v dětství, výjimečně i v pozdějším věku. Klinický obraz je charakterizován opakovanými epizodami protrahované horečky s muskuloskeletálními, kožními a dalšími projevy a s vysokým rizikem sekundární amyloidózy. V terapii TRAPS se uplatňuje etanercept či blokátory IL-1ß, zejména anakinra.(52, 56) Blokáda IL-1 se může uplatnit i v rezistentních případech dalších autoinflamatorních onemocnění, jako jsou familiární středomořská horečka či Behçetova nemoc.(57, 52) Ze vzácných sterilních pyogenních syndromů, které se také řadí do skupiny autoinflamatorních onemocnění se velmi dobrou odpovědí na podávání anakinry vyznačuje nově identifikované onemocnění spojené s deficitem antagonisty receptoru pro IL-1, DIRA (Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist), i syndrom pyogenní artritidy s pyoderma gangrenosum a akné (PAPA).(58–60) Podpořeno grantem GAUK (Grantová agentura Univerzity Karlovy) č. 52608/2008 Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. Abinun, M. An overview of infectious complications in children on new biologic response-modifying agents. Pediatric Health, 2010, 4, p. 509–517.
2. Smith, MY., Sobel, RE., Wallace, CACA. Monitoring the long-term safety of therapies for children with juvenile idiopathic arthritis: time for a consolidated patient registry. Arthritis Care Res, 2010, 62, p. 800–804.
3. Beukelman, T., Haynes, K., Curtis, JR., et al. Rates of malignancy associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 1263–1271.
4. Horneff, G., Foeldvari, I., Minden, K., Moebius, D., Hospach, T. Report on malignancies in the German juvenile idiopathic arthritis registry. Rheumatology, 2011, 50, p. 230–236.
5. McCroskery, P., Wallace, CA., Lovell, DJ., et al. Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr Rheumatol Online J, 2010, 14, 8, p. 18.
6. Ungar, WJ., Costa, V., Hancock-Howard, R., et al. Cost-effectiveness of biologics in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis patients unresponsive to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Care Res, 2011, 63, p. 111–119.
7. Petty, RE., Southwood, TR., Manners, P., et al. International league of associations for rheumatology classification of juvenilie idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001. J Rheumatol, 2004, 31, p. 390–392.
8. Beukelman, T., Patkar, NM., Saag, KG., et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res, 2011, 63, p. 465–482.
9. Giannini, EH., Ruperto, N., Ravelli, A., et al. Preliminary definition of improvement in juvenilie arthritis. Arthritis Rheum, 1997, 40, p. 1202–1209.
10. Ringold, S., Wallace, CA. Measuring clinical response and remission in juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol, 2007, 19, p. 471–476.
11. Wallace, CA., Giannini, EH., Huang, B. American college of rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res, 2011, 63, p. 929–936.
12. Dewitt, EM., Kimura, Y., Beukelman, T., et al. Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res, 2012, Jan 30, doi: 10.1002/acr.21625. [Epub ahead of print] 13. Stoll, ML., Gotte, AC. Biological therapies for the treatment of juvenilie idiopathic arthritis: Lessons from the adult and pediatric experiences. Biologics: targets
&
therapy, 2008, 2, p. 229–252.
14. Lovell, DJ., Giannini, EH., Reiff, A., et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric rheumatology collaborative study group. N Engl J Med, 2000, 342, p. 763–769.
15. Lovell, DJ., Reiff, A., Ilowite, NT., et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2008, 58, p. 1496–1504.
16. Giannini, EH., Ilowite, NT., Lovell, DJ., et al. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 2794–2804.
17. Lovell, DJ., Ruperto, N., Goodman, S., et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2008, 359, p. 810–820. 18. Biester, S., Futer, C., Mizels, H., et al. Adalimumab in the therapy of uveitid in childhood. Br J Ophtalmol, 2007, 91, p. 319–324.
19. Remcal, A., De Inocencio, J., Nerino, R., Garcia-Consuegra, J. Discontinuation of etanetrcept after successful treatment in patiens with juvenilie idiopathic arthritis. J Rheumatol, 2010, 37, p. 1970–1971.
20. De Benedetti, F. Targeting interleukin-6 in pediatric rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol, 2009, 21, p. 533–537.
21. Fishman, D., Faulds, G., Jeffery, R., et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest, 1998, 102, p. 1369–1376.
22. Ogilvie, EM., Fife, MS., Thompson, SD., et al. The -174G allele of the interleukin6 gene confers susceptibility to systemic arthritis in children: a multicenter study using simplex and multiplex juvenile idiopathic arthritis families. Arthritis Rheum, 2003, 48, p. 3202–3206.
23. Woo, P., Wilkinson, N., Prieur, AM., et al. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement. Arthritis Res Ther, 2005, 7, p. R1281–R1288.
24. Yokota, S., Imagawa, T., Mori, M., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet, 2008, 371, p. 998–1006.
25. Imagawa, T., Yokota, S., Mori, M., et al. Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6-receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol, 2012, 22, p. 109–115.
26. De Benedetti, F., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA): tender 52-week dat. Eular, 2011, OP0006. www.roactemra.com/portal/roactemra/eular.
27. Inaba, Y., Ozawa, R., Imagawa, T., et al. Radiographic improvement of damaged large joints in children with systemic juvenile idiopathic arthritis following tocilizumab treatment. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 1693–1695.
28. Shimizu, M., Nakagishi, Y., Kasai, K., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine, 2012, 58, p. 287–294.
29. Tocilizumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis NICE technology appraisal guidance 238. December, 2011, www.nice.org.uk/ta238.
30. Gattorno, M., Piccini, A., Lasiglie, D., et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subtypes of patients with systemic-onset juvenilie idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2008, 58, p. 1505–1515.
31. Pascual, V., Allantaz, F., Arce, E., Punaro, M., Banchereau, J. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med, 2005, 201, p. 1479–1486.
32. Quartier, P., Allantaz, F., Cimaz, R., et al. Extended report: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 747–754.
33. Nigrovic, PA., Mannion, M., Prince, FH., et al. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series. Arthritis Rheum, 2011, 63, p. 545–555.
34. Zeft, A., Hollister, R., LaFleur, B., et al. Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J Clin Rheumatol, 2009, 15, p. 161–164.
35. Lequerré, T., Quartier, P., Rosellini, D., et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis, 2008, 67, p. 302–308.
36. Hedrich, CM., Bruck, N., Fiebig, B., Gahr, M. Anakinra: a safe and effective first-line treatment in systemic onset juvenilie idiopathic arthritis (SoJIA). Rheumatol Int, 2011, Nov 15. [Epub ahead of print] 37. Goldzweig, O., Hashkes, PJ. Abatacept in the treatment of polyarticular JIA: development, clinical utility, and place in therapy. Drug Des Devel Ther, 2011, 26, p. 61–70.
38. Ruperto, N., Lovell, DJ., Quartier, P., et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet, 2008, 372, p. 383–391.
39. Ruperto, N., Lovell, DJ., Quartier, P., et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2010, 62, p. 1792–1802.
40. Ruperto, N., Lovell, DJ., LI, T. Abatacept improves health-related quality of life, pain, sleep quality, and daily participation in subjects with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res, 2010, 62, p. 1542–1551.
41. Zulian, F., Balzarin, M., Falcini, F., et al. Abatacept for severe anti-tumor necrosis factor ? refractory juvenilie idiopathic arthritis-related uveitid. Arthritis Care Res, 2010, 62, p. 821–825.
42. Marks, SD., Patey, S., Brogan, PA., et al. B lymfocyte depletion therapy in children with refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 3168–3174.
43. Nwobi, O., Abitbol, CL., Chandar, J., et al. Rituximab therapy for juvenilieonset systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol, 2008, 23, p. 413–419.
44. Eleftheriou, D., Melo, M., Marks, SD., et al. Biologic therapy in primary systemic vasculitis of the young. Rheumatology, 2009, 48, p. 978–986.
45. Jones, RB., Ferraro, AJ., Chaudhry, AN., et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 2156–2168.
46. Chiu, YE., CO, DO. Juvenile dermatomyositis: immunopathogenesis, role of myositis-specific autoantibodies, and review of rituximab use. Pediatr Dermatol, 2011, 28, p. 357–367.
47. Bader-Meunier, B., Decaluwe, H., Barnerias, C. Safety and efficacy of rituximab in severe juvenile dermatomyositis: results from 9 patients from the French Autoimmunity and Rituximab registry. J Rheumatol, 2011, 38, p. 1436–1440.
48. Tzaribachev, N., Koetter, I., Kuemmerle-Deschner, JB., Schedel, J. Rituximab for the treatment of refractory pediatric autoimmune diseases: a case series. Cases J, 2009, 2, p. 6609.
49. Hoyer, BF., Mumtaz, IM., Loddenkemper, K., et al. Takayasu arteriitis is characterised by disturbances of B cell homeostasis and responds to B cell depletion therapy with rituximab. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 75–79.
50. Riley, P., McCann, LJ., Maillard, SM., et al. Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis. Rheumatology, 2008, 47, p. 877–880.
51. Salvarani, C., Magnani, L., Catanoso, M. Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis. Rheumatology, 2012, 51, p. 151–156.
52. Lachmann, HJ., Quartier, P., So, A., Hawkins, PN. The emerging role of interleukin-1ß in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum, 2011, 63, p. 314–324. 53. Kuemmerle-Deschner, JB., Hachulla, E., Cartwright, R. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 2095–2102.
54. Arkwright, PD., McDermott, MF., Houten, SM., et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated with in vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol, 2002, 130, p. 484–488.
55. Bodar, EJ., van der Hilst, JCH., Drenth, JPH., et al. Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attacks in the hyper-IgD syndrome: introducing a vaccination provocation model. The Netherlands J Med, 2005, 63, p. 260–264.
56. Bulua, AC., Mogul, DB., Aksentijevich, I., et al. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open label, dose excalation study. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 908–913.
57. Roldan, R., et al. Anakinra: new therapeutic approach in children with familial mediterranean fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine, 2008, 75, p. 504–505. 58. Aksentijevich, I., Masters, SL., Ferguson, PJ., et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med, 2009, 360, p. 2426–2437.
59. Schnellbacher, C., Ciocca, G., Menendez, R. Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist responsive to anakinra. Pediatr Dermatol, 2012, Apr 4, doi: 10.1111/j.1525-1470.2012.01725.x. [Epub ahead of print] 60. Demidowich, AP., Freeman, AF., Kuhns, DB., et al. Genotype, phenotype, and clinical course in five patients with pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne (PAPA) syndrome. Arthritis Rheum, 2011, Dec 12, doi: 10.1002/art.34332. [Epub ahead of print]
Biologické léky používané v dětské revmatologii
Účinná látka Název léku
etanercept Enbrel®
adalimumab Humira®
infliximab Remicade®
anakinra Kineret®
canakinumab Ilaris®
rilonacept Arcalyst®
tocilizumab RoActemra®
abatacept Orencia®
rituximab Mabthera®
Mechanismus Indikace
účinku schválené off-label
Inhibice TNF
solubilní TNF p75 receptor, poly JIA JIA další podtypy,
fúzní protein od 4 let TRAPS, HIDS
anti-TNF monoklonální protilátka poly JIA JIA další podtypy,
od 4 let chronická uveitida
anti-TNF chimérická - poly JIA, chronická
monoklonální protilátka uveitida, vaskulitidy JDM
Inhibice IL-1
antagonista receptoru pro IL-1 - sJIA, CAPS, TRAPS,
HIDS, DIRA, PAPA
anti-IL-1ß monoklonální protilátka CAPS sJIA
od 2 let
solubilní IL-1 receptor, fúzní protein - sJIA, CAPS
Blokáda IL-6
monoklonální protilátka sJIA poly JIA
proti IL-6 receptoru
Inhibice T-buněk
fúzní protein, inhibitor JIA polyartikulární chronická uveitida
kostimulace od 6 let
Inhibice B-buněk
anti CD20 monoklonálnní - vaskulitidy
protilátka SLE
JDM
Dávka
0,8 mg/m2/týden s. c.
v 1–2 dávkách (max. 50 mg)
24 mg/m2/2 týdny s. c.
(max. 40 mg)
3–10 mg/kg/měsíc i. v.
1–2 mg/kg/den s. c.
2 mg/kg/8 týdnů s. c.
(max. 150 mg)
2–4 mg/kg/2 týdny i. v.
8 nebo 12 mg/kg/2 týdny i. v.
(váha
30 kg,
<
30 kg)
10 mg/kg/4 týdny i. v.
1500 mg/m2/4 týdny i. v.
ve 2 nebo 4 dávkách
polyJIA – polyartikulárně probíhající JIA
sJIA – systémová JIA
CAPS – kryopyrinopatie
TRAPS – periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF
HIDS – hyper-IgD syndrom
JDM – juvenilní dermatomyozitida
SLE – systémový lupus erythematodes
DIRA – deficit antagonisty receptoru pro IL-1
PAPA – syndrom pyogenní artritidy, pyoderma gangrenosum a akné
O autorovi| Doc. MUDr. Pavla Doležalová, CSc., MUDr. Dana Němcová, doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika dětského a dorostového lékařství, Centrum dětské revmatologie e-mail: dolezalova.pavla@vfn.cz