Biologická léčba se stala novou a velmi účinnou léčebnou modalitou v řadě oborů současné medicíny. V gastroenterologii je biologické léčba užívána již téměř dvacet let pro léčbu nejzávažnějších forem idiopatických střevních zánětů, zejména Crohnovy nemoci, ale i ulcerózní kolitidy. Do klinické praxe byly prozatím zavedeny dva preparáty, kde účinnou látkou jsou protilátky proti TNF-?. Efekt léčby je velmi dobrý nejen pro navození remise střevního zánětu, ale i pro dlouhodobou udržovací léčbu. Nežádoucí účinky a komplikace biologické léčby nejsou časté, ale vzhledem k tomu, že mohou být velmi závažné, je třeba před nasazením léčby pacienta pečlivě vyšetřit a během léčby intenzívně monitorovat.
Klíčová slova biologická léčba
infliximab
adalimumab
Crohnova nemoc
ulcerózní kolitida Summary
Konecny, M. Biologic treatment in gastroenterology Biologic treatment became a new and highly efficient therapeutic modality in many fields of contemporary medicine. In the field of gastroenterology, biologic treatment has been used for almost 20 years for treating the most severe forms of idiopathic colon inflammations, especially Crohn’s disease, but also ulcerative colitis. Two preparations have entered clinical practice so far, with their active agent being TNF-? antibodies. The treatment is efficient not only in bringing about a remission of the colonic inflammation but also in long term management therapy. Complications and adverse effects of biologic treatment are rare, but considering that they can be very serious, it is important to carefully examine the patient before commencing the therapy, and to monitor carefully the progress of the therapy.
Key words biologic treatment
infliximab
adalimumab
Crohn’s disease
ulcerative colitis Z širšího pohledu mezi prostředky biologické léčby (BL) řadíme všechny látky přirozené povahy odvozené od těch, které se přirozeně vyskytují a tlumí specifická místa zánětlivého procesu. V gastroenterologii má BL v posledních dvaceti letech své pevné místo a v současnosti představuje největší pokrok v léčbě nespecifických střevních zánětů (IBD). Ukazuje se, že hlavní těžiště léčby nejzávažnějších případů IBD spočívá v chronické imunosupresi s častými vedlejšími účinky a vysokými finančními náklady. V klinické praxi je biologická léčba v současné době reprezentována monoklonálními protilátkami namířenými na prozánětlivě působící solubilní nebo membránově vázaný receptor tumor nekrotizující faktor alfa (anti TNF-?). Ten je uvolňován z aktivovaných imunokompetentních buněk, zejména makrofágů, a ukazuje se, že je jedním z hlavních činitelů v etiopatogenezi IBD. Indikace pro zavedení BL IBD a pro jednotlivé preparáty se neustále rozšiřují.
IBD jsou chronická zánětlivá onemocnění trávicí trubice zahrnující především dvě základní formy, ulcerózní kolitidu (UC) a Crohnovu nemoc (CN). Vyskytují se hlavně u mladých osob, ve třetím a ve čtvrtém decenniu. Pro obě nemoci je charakteristický chronický průběh s recidivujícími relapsy zánětlivého onemocnění a relativně klidovými obdobími remisí. V posledních desetiletích dochází k významnému nárůstu výskytu IBD, zejména v populaci dětí a adolescentů. Incidence IBD je ve vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky odhadována na 4–8 případů ročně na 100 000 obyvatel, prevalence je kolem 300 pacientů na 100 000 obyvatel. Etiopatogeneze IBD je i přes intenzívní výzkum doposud stále nejasná. Její detailní objasnění by bylo i klíčem k vývoji kauzální léčby a k její optimalizaci. IBD totiž stále nejsou žádnou medikamentózní terapií definitivně vyléčitelné. U většiny nemocných umožňuje adekvátně podávaná léčba jen potlačit symptomy, zabránit vzniku komplikací, a tak zajistit zlepšenou kvalitu života. V průběhu onemocnění se téměř u jedné třetiny nemocných manifestují mimostřevní (extraintestinální) projevy IBD. Mezi nejčastější patří postižení očí (episkleritida), kůže (pyoderma gangrenosum) nebo kloubů (enteropatická artritida). Nejobávanější z mimostřevních komplikací je primární sklerozující cholangitida (PSC), postihující asi 3–5 % obzvláště mladších nemocných UC. PSC je spojena s významně zvýšeným výskytem malignomů žlučových cest a tlustého střeva a vede k progresivnímu poškození jaterního parenchymu (biliární cirhóza).
Crohnova nemoc
CN je chronický, nespecifický, granulomatózní zánět trávicí trubice, postihující segmentálně nebo plurisegmentálně zejména terminální ileum a oblast ileocekálního přechodu (52 %). Často bývá postižen i tračník (34 %) a konečník (25 %). Byly popsány i netypické lokalizace téměř ve všech částech trávicí trubice (tenké střevo, žaludek, jícen i dutina ústní). Téměř vždy se lokalizace zánětu vzájemně kombinují. V názoru na etiopatogenezi CN převládá v současnosti představa multifaktoriální etiologie za spoluúčasti genetické predispozice a rizikových faktorů (mikrobiálních, imunologických a environmentálních). V důsledku jejich vzájemné interakce dochází k narušení funkce imunitního systému střeva, baktérie přítomné v trávicí trubici se dostávají do hlubších vrstev sliznice a dochází k průniku zánětlivého procesu přes střevní stěnu. Klasifikace CN je založena na dvou parametrech, kterými jsou lokalizace nemoci a chování CN, které může být agresivní nebo indolentní. Dělení CN na podskupiny dle lokalizace a chování zánětu stanovila v roce 1998 Vídeňská klasifikace, která byla v roce 2005 upravena v Montrealu. Užívá tři hlavní parametry: věk v době stanovení diagnózy (A), lokalizaci zánětu (L) a chování nemoci (B). Obecně lze konstatovat, že lokalizace zánětu se v průběhu let nemění, ale problémem většinou bývá klasifikace chování nemoci. V průběhu desetiletí je typická změna z formy primárně zánětlivé (B1) na stenozující (B2) či perforující (B3). Ukazuje se, že naprostá většina nemocných dospěje během života ke komplikacím, ať jsou to stenózy (zejména v místě primárního postižení) nebo píštěle a abscesy (zejména při lokalizaci onemocnění na tlustém střevě nebo konečníku). Téměř tři čtvrtiny nemocných jsou v průběhu života nuceny podstoupit chirurgický zákrok, zejména při lokalizaci CN v iloecekální oblasti.
Ulcerózní kolitida
UC je nespecifický hemoragicko-katarální zánět postihující téměř vždy sliznici konečníku a šířící se v rámci vývoje nemoci orálním směrem s možností postižení celého tračníku. Zánět však, na rozdíl od CN, je omezen vždy jen na tračník a konečník. V etiopatogenezi UC je v současnosti přikládán hlavní význam faktorům vnějšího prostředí (životní styl, způsob stravování, nadužívání léků), genetické faktory jsou patrně podružné. Vzájemnou interakcí výše uvedených faktorů, za významné účasti pohárkových buněk, dochází k zánětu sliznice tlustého střeva jako abnormální imunitní reakci sliznice na fyziologickou střevní mikroflóru. Spouštěcím mechanismem bývá nejčastěji infekce, jiné onemocnění či protrahovaný stres. Pro stanovení tíže UC má význam zejména určení rozsahu postižení tračníku.(1) Praktický význam má dělení na ohraničený typ (postižení rekta a levého tračníku) a extenzívní typ (zánětlivé postižení nejméně po hepatální ohbí). Pro průběh UC je typické střídání klidových fází s obdobími vysoké zánětlivé aktivity s klinickými obtížemi. Choroba taktéž není medikamentózně vyléčitelná, ale na rozdíl od CN lze stav definitivně vyřešit chirurgicky, provedením proktokolektomie. Jak pro CN, tak i pro UC byla navržena celá řada indexů aktivity preferující jednou parametry klinické, jindy laboratorní či endoskopické. Žádný z těchto indexů však nenašel uplatnění v běžné klinické praxi a i nadále jsou využívány jen pro účely klinických studií a vědeckých publikací.
„Konvenční“ terapie
Naštěstí více než polovina nemocných s IBD má lehčí formu nemoci s nízkou aktivitou klinickou, laboratorní i endoskopickou. Pouze menší část nemocných vyžaduje podávání imunosupresivní léčby. Podle cílů je potřeba medikamentózní léčbu rozdělit na indukční a udržovací. Indukční léčba má cíl co nejrychleji snížit aktivitu zánětu a potlačit příznaky onemocnění, dlouhodobá udržovací léčba má zabránit návratu symptomů a projevů IBD. Lékem první volby zůstává mesalazin, který je vhodný pro nemocné s mírnou a střední aktivitou střevního zánětu. Může být podáván v lokálních formách (čípky, nálevy, pěny) i systémově ve formě tablet nebo granulí. Příznivou terapeutickou odpověď je možno očekávat v téměř polovině případů. Alternativou mesalazinu u nemocných s CN je budesonid. Pokud takto dojde k navození remise, pokračujeme v udržovací léčbě mesalazinem, případně imunosupresivy (azathioprin). Jestliže nedojde k navození remise, je potřeba podat kortikoidy nebo kombinaci léčiv, případně zvážit aplikaci BL. Glukokortikoidy, zejména prednizon a metylprednizon, jsou pro svůj výrazný protizánětlivý efekt stále bohatě využívány v lokální či systémové formě včetně možnosti parenterální aplikace. Jeví se jako ideální prostředek k navození remise, naopak v udržovací fázi léčby jsou neúčinné a při dlouhodobém užívání a po opakovaném vysazování se začínají naplno manifestovat závažné nežádoucí účinky. Asi čtvrtina nemocných je primárně rezistentní na léčbu glukokortikoidy (kortikorezistence) a polovina těch nemocných, kteří primárně velmi dobře odpověděli na léčbu steroidy, zůstává na této terapii závislá (kortikodependence). To jsou z velké části následně kandidáti BL. Z imunosupresiv jsou v léčbě IBD (zejména CN) užívány azathioprin, 6-merkaptopurin a metotrexát. Jsou určeny k systémovému podávání ve formě tablet. Stále jsou nejvýznamnějším a nejčastěji užívaným lékem k udržení remise závažných forem IBD. Když vezmeme v potaz, že více než 10 % nemocných imunosupresivní léčbu nesnáší a nástup terapeutického účinku je velmi dlouhý (několik týdnů až měsíců), zjistíme, že z této terapie profituje méně než polovina kortikodependentních nemocných v dlouhodobém horizontu. Z toho vyplývá, že i při použití všech dostupných prostředků konvenční medikamentózní léčby nejsou její výsledky příliš povzbudivé. Méně než polovina nemocných, u kterých byla navozena remise medikamenty, je v remisi v průběhu dalších dvou let, desetina nemocných zůstává v remisi deset let.(2)
Biologická léčba
Právě neuspokojivé výsledky konvenční terapie IBD vedly k hledání dalších možností léčby, které by byly schopny výrazně zasáhnout do procesu zánětlivého procesu, případně ovlivnit i přirozený průběh onemocnění. BL představuje v současnosti nejúčinnější způsob léčby IBD. Kromě nesporného přínosu je však BL spojena s problémy, mezi něž patří zejména ekonomická náročnost léčby a riziko závažných nežádoucích účinků. Je třeba si také uvědomit, že více jak čtvrtina nemocných na BL vůbec neodpoví (primární nonrespondéři) a dlouhodobá účinnost je limitována ztrátou odpovědi v průběhu udržovací léčby (sekundární nonrespondéři). Proto by BL měla být podávána jen těm nemocným, u kterých lze předpokládat, že z ní budou dlouhodobě profitovat. Je potřeba dosáhnout maximální léčebné a ekonomické efektivity a co nejvíce minimalizovat rizika nežádoucích účinků. Cílem BL je co nejdříve dosáhnout klidové fáze střevního onemocnění a umožnit úplné vysazení kortikosteroidů. Hlavní indikací k zahájení BL jsou střední, a především vysoká aktivita střevního zánětu, kortikodependentní a kortikorezistentní průběh onemocnění a mimostřevní projevy vázané na aktivitu IBD u nemocných, kteří adekvátně neodpověděli na konvenční medikamentózní terapii. Jak již bylo uvedeno, aplikace BL může být spojena s řadou závažných nežádoucích účinků a komplikací.(3) Proto je potřeba respektovat kontraindikace podávání BL, mezi něž zejména patří: těžká alergická reakce na aplikaci léčiva, aktivní infekce či sepse, náhlá příhoda břišní, absces bez předchozí sanace, demyelinizační onemocnění, závažná kardiální insuficience, maligní onemocnění v průběhu posledních pěti let. V posledním desetiletí se zcela zásadně změnily principy a strategie podávání BL. Od původního epizodického podávání jedné až tří dávek BL v době vzplanutí nemoci přes přemosťující podávání několika dávek BL spolu s imunosupresivy až k současnému řízenému dlouhodobému podávání. Příslibem do budoucnosti je zahájení BL v době stanovení diagnózy s možností modifikace průběhu onemocnění. Pro tuto „top down strategy“ však zatím nemáme dostatek vědeckých dat ani finančních prostředků. Dosavadní výsledky omezeného počtu klinických pozorování prokazují bezpečnost podávání BL u gravidních pacientek. Jelikož monoklonální protilátky aktivně prostupují placentární bariérou od šestého měsíce gravidity, doporučuje se ukončit BL na konci druhého trimestru gravidity. Do současnosti proběhlo ve světě mnoho klinických zkoušek a studií s preparáty BL u IBD. Zkoušeno bylo, nebo studie stále probíhají, více než 50 molekul s různými výsledky. V současné době jsou v České republice pro léčbu IBD povoleny infliximab a adalimumab. Další látky BL, jejichž dosavadní výsledky v léčbě IBD jsou příslibem pro budoucnost, jsou uvedeny níže.
Infliximab Infliximab (IFX) je chimerická lidská/myší monoklonální IgG1 protilátka namířená proti TNF-?. IFX je využíván nejen v gastroenterologii, ale i revmatologii a dermatologii. Do klinické praxe v léčbě IBD byl zaveden před 15 lety. V Evropě a České republice byl IFX v roce 1999 povolen pro léčbu CN a v roce 2006 pro léčbu UC. Od roku 2007 je povolen k terapii dětských pacientů s CN starších šesti let. Do současnosti bylo na celém světě tímto preparátem léčeno více než jeden milión nemocných s revmatoidní artritidou, psoriázou, ankylozující spondylitidou, CN a UC. Proto jsou data o účinnosti i nežádoucích projevech léčby nejrozsáhlejší a nejlépe zdokumentována. Aplikace IFX probíhá prostřednictvím intravenózní infúze, která by měla trvat nejméně dvě hodiny. Preparát vykazuje velkou afinitu k TNF-? a váže nejen volný cytokin, ale uvolňuje i ten, jenž byl již navázán na receptor. Tím se výrazně zvyšuje jeho protizánětlivý účinek. Během indukční fáze léčby aplikaci dvakrát opakujeme ve dvou- a čtyřtýdenním intervalu. V případě příznivé odpovědi na indukci pokračujeme ve fázi udržovací s aplikacemi v osmitýdenních intervalech. Pro zavedení do klinické praxe měly význam výsledky studií ACCENT I (luminální typ CN),(4) ACCENT II (fistulující typ CN)(5) a ACT 1, ACT 2 (UC).(6) Význam IFX pro léčbu dětských pacientů s CN potvrdila studie REACH.(7) V porovnání s dospělými pacienty jsou výsledky léčby IFX významně lepší. Toto zatím nebylo spolehlivě vysvětleno, nicméně IFX je podáván dětským pacientům v časnějších stadiích nemoci, kdy ještě nevznikly hrubé nereparabilní změny trávicí trubice a děti nejsou dlouhodobě vystaveny zhoršujícím vlivům zevního prostředí. Ukazuje se, že terapie IFX by měla probíhat dlouhodobě, především v prvním půl roce společně s imunosupresivní terapií thiopuriny. Studie SONIC u CN(8) a SUCCES u UC(9) potvrdily, že zejména u naivních pacientů tato kombinace přináší nejlepší výsledky.
Adalimumab
Adalimumab (ADA) je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG1, zaměřená proti TNF-?. Vazba na solubilní i membránově vázaný TNF-? se děje s vysokou afinitou a specificitou a blokuje tím jeho interakci s buněčnými receptory. Přípravek je aplikován podkožně většinou jedenkrát za dva týdny v dávce 40 mg. Úvodní dávka je 80–160 mg s ohledem na rychlost očekávaného léčebného účinku BL. Z místa aplikace se resorbuje poměrně pomalu a maximální koncentrace v plazmě dosahuje za 48 h, biologická dostupnost je kolem 76 %. Od roku 2007 je ADA registrován a schválen pro léčbu CN a od letošního roku pro UC, pro léčbu dětských pacientů se očekává schválení pro ADA v nejbližším období. Výhodou tohoto preparátu je plně humánní struktura molekuly, což má význam hlavně pro nemocné s předchozí alergickou reakcí na IFX. Po náležitém zaškolení může aplikaci provádět sám pacient v domácím prostředí. Pro ověření efektivity ADA a zavedení do klinické praxe léčby CN měly význam především výsledky rozsáhlých klinických studií CLASIC-1,(10) CLASIC-2(11) a CHARM.(12) Výsledky studie Taxonery potvrdily, že ADA je účinnější i pro léčbu UC ve srovnání s placebem, v osmém týdnu léčby bylo v remisi ale jen 18 % nemocných.(13) Dosažené výsledky nejsou v porovnání s IFX tak přesvědčivé, na druhou stranu je ale třeba poznamenat, že výrazně horších výsledků bylo dosaženo u nemocných s vyšší tělesnou hmotností a u nemocných, kteří byli již v minulosti léčeni IFX. V budoucnu patrně bude třeba dávku ADA modifikovat, a nemocným s UC nad 82 kg podávat dávku vyšší.
Další prostředky biologické léčby, které nejsou dosud povoleny pro léčbu
IBD
v ČR
Certolizumab pegol je pegylovaný Fab fragment imunoglobulinu vázající se na solubilní membránový receptor TNF-?. Preparát je dosud povolen k léčbě CN v USA a ve Švýcarsku. Lék je účinný především u luminální formy CN, aplikuje se jednou měsíčně podkožně. Nástup účinku je pomalejší, proto by mohl být využit především v udržovací fázi léčby v kombinaci s IFX nebo ADA. Další výhodou je, že lék neprochází placentární bariérou, a proto je příslibem i v léčbě gravidních IBD pacientek v celém průběhu těhotenství.
Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 zaměřená na adhezívní molekulu ?4ß1 integrin zabraňující migraci leukocytů z kapilárního řečiště do tkáně. Dlouhodobý léčebný efekt pro nemocné s CN v několika klinických studiích byl velmi slibný. Studie však musely být zastaveny pro závažné nežádoucí účinky, mimo jiné úmrtí dvou nemocných v souvislosti s progresivní multifokální leukoencefalodystrofií mozku. Následný pečlivý rozbor všech pacientů, kteří participovali v klinických studiích s natalumuma
bem, další nežádoucí účinky nepotvrdil. Lék je celosvětově užíván především v léčbě roztroušené sklerózy, od roku 2009 povolen k léčbě CN v USA. S registrací v Evropě pro léčbu IBD se neuvažuje, protože intenzívně probíhají studie s novou generací tohoto léku.
Vedolizumab je specifická protilátka proti ?4ß7 integrinovým receptorům na povrchu leukocytů znemožňující jejich vazbu na endoteliální buňky. Specificita k receptoru ?4ß7 zajišťuje jeho cílené působení jen v oblasti trávicí trubice. Preparát je v současné době v pokročilé fázi klinického testování u nemocných s CN i UC a předběžné výsledky jsou velmi slibné. Definitivní výsledky jsou očekávány v tomto roce. Na jejich základě by mělo být rozhodnuto o jeho definitivním využití v klinické praxi. Abatacept je fúzní protein, který blokuje specifický receptor na povrchu T-lymfocytu a brání jeho proliferaci a aktivaci. Preparát je již poměrně dlouho užíván v revmatologii, v kombinaci s metotrexátem k záchranné terapii revmatoidní artritidy po selhání léčby anti TNF-?. Právě v této indikaci je lék zkoušen i u nemocných s CN. Aplikuje se v intravenózní infúzi po dobu 30 minut.
Trichuris suis je celosvětově rozšířená hlístice, která parazituje v trávicím traktu zvířat, pro člověka je zcela neškodná. Dosavadní pozorování potvrdila, že přítomnost Trichuris suis v trávicím ústrojí člověka obnovuje imunitní rovnováhu, a může tak potlačit neadekvátní autoimuitní reakce. V několika menších klinických studiích bylo vyzkoušeno opakované podání koktejlu vajec Trichuris suis nemocným s CN s velmi slibnými výsledky. Start větších klinických studií je plánován v letošním roce.
Indikace k zahájení biologické léčby Crohnova nemoc
Hlavní indikací pro zahájení BL je selhání „konvenční terapie“, tedy kortikosteroidů a imunosupresiv, u nemocných se střední, a zejména vysokou aktivitou CN. Další indikací jsou perianální píštěle nereagující na terapii antibiotiky a imunosupresivy v kombinaci s chirurgickým zákrokem. Před podáním BL je nutno vyloučit absces, v případě jeho přítomnosti je potřeba zajistit jeho drenáž. Pro léčbu ostatních píštělí je efektivita BL výrazně nižší, enterovezikální píštěl do močových cest je důvodem k operačnímu řešení. U nemocných, u nichž není možno v průběhu tří měsíců snížit dávku prednizonu pod 10 mg (kortikodependence), je také BL jednoznačně indikována. U pacientů s očekávaným vysokým rizikem nepříznivého vývoje nemoci (mladší nemocní s extenzívním postižením tenkého střeva, perianálním postižením a s rychlou progresí choroby a manifestací penetrujících komplikací) není nutné postupně vyčkávat na selhání jednotlivých preparátů „konvenční terapie“ a je vhodná časně akcelerovaná BL v kombinaci s imunosupresivy. BL je vhodná před chirurgickým výkonem k dosažení slizničního zhojení a velmi slibné jsou i dosažené výsledky klinických studií s aplikací BL jako pooperační profylaxe u vysoce rizikových nemocných.
Ulcerózní kolitida
U nemocných se střední nebo vysokou aktivitou UC, kteří nereagují na běžnou terapii, tuto léčbu netolerují, nebo mají vážné nežádoucí účinky, je vhodné zvážit podání BL. Také pro aplikaci BL jsou indikováni kortikodependentní nemocní.(14) IFX je možné užít jako „záchrannou“ terapii u nemocných s fulminantním průběhem UC, kteří neodpovídají na pětidenní intravenózní aplikaci kortikosteroidů v dávce nejméně 1 mg/kg. V současné době je IFX v této indikaci preferován před cyklosporinem.(6)
Screeningová vyšetření před zahájením biologické léčby
U pacientů léčených anti TNF-? hrozí riziko reaktivace řady infekcí, především je třeba upozornit na TBC, HBV infekci, CMV kolitidu, infekci Clostridium difficile. Před zahájením BL je nutno provést vyšetření na latentní TBC (rtg plic, Mantoux II a/nebo Quantiferon test). Průkaz latentní TBC není jednokontraindikací pro podávání BL. Pacientovi však musí být před zahájením BL podána profylaktická antituberkulózní terapie, nejlépe v součinnosti s odborným lékařem TRN. Pacient musí být i během dlouhodobého podávání BL sledován stran rizika reaktivace latentní TBC. Dále by všichni kandidáti BL měli být vyšetřeni na přítomnost HBV infekce (sérologicky), CMV infekce (imunohistochemické vyšetření bioptického vzorku) a Clostridium difficile (vyšetření vzorku stolice na průkaz klostridiového toxinu A i B).
Podávání biologické léčby, monitorace pacientů
Od roku 2006 je BL v České republice podávána v rámci 23 center biologické léčby IBD. Centra jsou proporcionálně rozmístěna při gastroenterologických pracovištích větších lůžkových zdravotnických zařízení po celé republice, aby byla aplikace BL dostupná pro veškerou populaci. Průměrně je v každém centru léčeno 50–100 nemocných s IBD. Tato centra jsou adekvátně vybavena materiálně i personálně, je třeba zajistit především bezpečnost nemocných. Vzhledem k riziku alergické reakce provádí aplikaci BL lékař nebo vyškolený IBD nelékařský personál, který je seznámen s nežádoucími účinky terapie, které se mohou projevit během aplikace nebo těsně po jejím ukončení. V každém centru musí být zajištěna dostupnost anesteziologa a monitorovaného lůžka na jednotce intenzívní péče. Infúzní alergické reakce se vyskytují asi u 20 % nemocných léčených IFX, bývají anafylaktoidního typu. V případě alergické reakce je nutno ihned přerušit infúzi, podat systémově působící glukokortikoidy a antihistaminika, případně, podle klinického stavu a charakteru reakce, podat další terapii za průběžného sledování vitálních funkcí. Těžká alergická reakce je důvodem k ukončení léčby IFX, v případě lehčí reakce se doporučuje před každou další aplikací IFX podat parenterálně systémově působící kortikosteroidy v dávce odpovídající 200 mg hydrokortizonu. Alergické reakce opožděného typu se objevují do 10 dnů od podání infúze IFX. Projevují se bolestmi kloubů, svalů, horečkou a únavou. Léčba spočívá opět v podávání systémových kortikosteroidů v dávce závislé na charakteru a intenzitě potíží. Pokud se objeví tato reakce, je vhodné terapii IFX ukončit a pacienta převést na terapii ADA. Po třech aplikacích BL, před zahájením udržovací fáze BL, je třeba zhodnotit odpovídavost nemocného na BL. Lékař centra provede podrobné klinické a laboratorní vyšetření, u nemocných s UC je vhodné i vyšetření endoskopické. Pro pokračování terapie jsou vhodní jen nemocní, u kterých došlo prokazatelně ke zlepšení klinického i laboratorního nálezu, případně i nálezu endoskopického. Nemocní v remisi, kteří přešli do dlouhodobé udržovací fáze BL, se musejí v pravidelných (maximálně osmitýdenních) intervalech pravidelně podrobit kontrolním vyšetřením. Toto je nezbytné i pro nemocné na dlouhodobé terapii ADA, kteří si lék aplikují doma sami. V každém centru BL je podrobně vedena databáze pacientů s registrací nežádoucích účinků a monitorováním efektivity terapie.
Intenzifikace biologické léčby, přechod mezi jednotlivými preparáty biologické léčby
Každý rok dochází přibližně u 10 % pacientů na dlouhodobé udržovací terapii k selhávání léčby. V tomto případě se považuje za nejvýhodnější intenzifikace BL, a to zkrácením intervalu mezi jednotlivými aplikacemi, případně navýšením dávky léčiva. V případě IFX je možno interval mezi aplikacemi zkrátit na 6 týdnů a dávku navýšit na 10 mg/kg hmotnosti nemocného. U ADA lze zkrátit interval mezi aplikacemi na jeden týden, pro zvýšení dávky na 80 mg zatím neexistují přesvědčivá data. Pokud takto nedosáhneme opětovné remise IBD, je indikován přechod na druhý preparát BL. Také závažná alergická reakce nebo jiný projev nesnášenlivosti jsou důvody k přechodu na druhý preparát BL. Jiné důvody (ekonomické či přání pacienta) nejsou vhodné. Jak potvrdily nedávno publikované výsledky studie SWITCH, jiné než medicínské důvody přechodu na jiný preparát vedou paradoxně ke zhoršení zdravotního stavu a eskalaci ekonomických nákladů u nemocných s IBD na BL.(15)
Nežádoucí účinky biologické léčby
BL je rizikovým faktorem pro infekční komplikace, zejména oportunní infekce. Riziko infekcí stoupá především u nemocných na kombinované imunosupresivní terapii (kortikoidy, imunosupresiva, BL). Dalšími rizikovými faktory jsou věk nad 55 let, závažná přidružená onemocnění a poruchy výživy. Nejčastěji se setkáváme s infekcemi pneumokoky, herpes viry a mykotickými infekcemi. Při důsledně prováděném screeningu na TBC není výskyt manifestní TBC výrazně vyšší u nemocných na BL než v ostatní populaci. Všem nemocným před zahájením BL by mělo být doporučeno očkování proti infekci Streptococcus pneumoniae. Očkování živými vakcínami je kontraindikováno u nemocných na BL. Neživé vakcíny je možno podávat bez omezení, ale jejich efektivita může být snížena a je vhodné ji sérologicky zkontrolovat.(16) Kožní komplikace při BL jsou poměrně časté. Bývají pozorovány infekční (bakteriální, virové i mykotické) i různé neinfekční kožní projevy. Většinou bývají mírné s velmi dobrou odpovědí na lokální terapii.(17) K závažnějším patří manifestace psoriariformních erupcí a nebezpečí exacerbace preexistující psoriázy, velmi vzácná je leukocytoklastická vaskulitida. V průběhu BL dochází poměrně často k indukci tvorby autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA). Naštěstí se ve většině případů jedná jen o laboratorní odchylku. U malé části pacientů se vyvine v průběhu BL obraz polékového systémového lupusu (SLE) s bohatou revmatologickou symptomatologií. Manifestace SLE je důvodem k ukončení BL, což vede ve většině případů k ústupu symptomatologie SLE. Zvýšené riziko vzniku solidních nádorů u nemocných na BL nebylo prokázáno. Riziko non-hodgkinského lymfomu je u nemocných IBD vyšší oproti ostatní populaci, ale není jednoznačně prokázáno, že je to v souvislosti s BL, protože většina nemocných je léčena současně imunosupresivy. U několika desítek mladých mužů léčených současně thiopuriny a IFX byl popsán hepatosplenický T-lymfom, vysoce maligní onemocnění s velmi špatnou prognózou.(18)
Závěr
V gastroenterologii, v jednom z nejvýznamnějších oborů vnitřního lékařství, se v dnešní době BL plně uplatňuje v léčbě nejzávažnějších forem IBD, nejen CN, ale i UC. V současnosti jsou podávány protilátky namířené proti TNF-?. Představují největší pokrok v léčbě IBD v posledních patnácti letech. BL je v ČR podávána v rámci center BL IBD. Jedná se zejména o léčbu druhé a třetí volby u nemocných s IBD nereagujících na konvenční terapii. Tato léčba je efektivní u nemocných s perianálními píštělemi u CN a jako záchranná terapie u nemocných s fulminantní UC. Indikace se neustále rozšiřují, počet nemocných s IBD na dlouhodobé udržovací BL. Nežádoucí účinky a komplikace BL nejsou časté, ale některé, především infekční, mohou být velmi závažné, dokonce mohou i ohrožovat imunosuprimovaného nemocného na životě. Proto je nezbytné, aby všichni nemocní před zahájením BL podstoupili podrobné screeningové vyšetření a během léčby byli intenzívně monitorováni, včetně pravidelných klinických kontrol i u nemocných v remisi.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. LUKÁŠ, M., BORTLÍK, M. Etiologie a patogeneze ulcerózní kolitidy. Stále více otazníků než jasných odpovědí. Čes a Slov Gastroent a Hepatol, 2011, 65, s. 56–64.
2. LUKÁŠ, M. Farmakoterapie idiopatických střevních zánětů. Prakt Lék, 2009, 5, s. 121–124.
3. LUKÁŠ, M. Idiopatické střevní záněty a biologická léčba. Postgrad Med, 2009, 10, s. 704–720.
4. HANAUER, SB., FEAGAN, BG., LICHTENSTEIN, GR., et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002, 359, p. 1541–1549. 5. SANDS, BE., BLANK, MA., DIAMOND, RH., et al. Maintance infliximab does not reset in increased abscess development in fistulizing Crohn’s disease: results from the ACCANT II study. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, p. 1127–36.
6. TRAVIS, SPL., STANGE, EF., LÉMAN, M., et al. European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis: current management. Journal of Crohn’s and Colitis, 2008, 2, p. 24–62.
7. HYAMS, J., CRANDALL, W., KUGATHASAN, S., et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate to severe Crohn’s disease in children. Gastroenterology, 2007, 132, p. 863–873.
8. COLOMBEL, JF., SANDBORN, WJ., REINISCH, W., et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med, 2010, 362, p. 1383–1395. 9. PANACCIONE, R., GHOS, S., MIDDLETON, S., et al. Infliximab, azathioprine, or infliximab + azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis, the succes trial. Gastroenterology, 2011, 140, p. 134.
10. HANAUER, SB., SANDBORN, WJ., RUTGEERTS, P., et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology, 2006, 130, p. 323–333.
11. LOFTUS, EV., JOHNSON, SJ., WANG, ST., et al. Risk-benefit analysis of adalimumab versus traditional non-biologic therapies for patiens with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17, p. 127–140.
12. COLOMBEL, JF., SANDBORN, WJ., RUTGEERTS, P., et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patiens with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology, 2007, 132, p. 52–65.
13. TAXONERA, C., ESTELLES, J., Fernandez-Blanco, I., et al. Adalimumab induction and maintenance therapy for patient with ulcerative colitis previously treated with infliximab. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33, p. 340–348.
14. Bortlík, M., Ďuricová, D., Kohout P., et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů. 2. vydání, Čes a Slov Gastroent a Hepatol, 2012, 66, s. 12–22.
15. Van, AG, G., Vermiere, S., Ballet, V., et al. Switch to adalimumab in patients with Crohn’s disease controlled by maintenance infliximab: prospective randomised SWITCH trial. Gut, 2012, 61, p. 229–234.
16. Stehlík, J., Mareš K., Lukáš, M., et al. Doporučení pro vakcinaci nemocných s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou na imunosupresivní a biologické léčbě. Čes a Slov Gastroent a Hepatol, 2010, 64, s. 40–48.
17. Duricova, D., Bortlik, M., Komarek, V., et al. Skin complications during therapy with anti-TNF alpha preparations: experience of a single centre. Gastroenterology, 2010, 138, p. 763.
18. Rosh, JR., Gross, T., Mamula, P., et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in adolescents and young adults with Crohn’s disease: a cautionary tale? Inflamm Bowel Dis, 2007, 13, p. 1024–1030.
O autorovi| MUDr. Michal Konečný, Ph. D. Fakultní nemocnice Olomouc, II. interní klinika gastroenterologická a hepatologická e-mail: konecnvm@fnol.cz