i léčba metastatického onemocnění. Metastatický karcinom prsu je i při současných léčebných možnostech inkurabilní onemocnění. Hlavním cílem léčby metastatického karcinomu prsu je prodloužení života. Neméně důležitá je však i kontrola symptomů a kvalita života pacientek. Asi u 20 % pacientek s časným karcinomem prsu dojde v mediánu 3 roky od operace k diseminaci onemocnění. Většina pacientek má viscerální metastázy (50-60 %), které mají horší prognózu, a/anebo kostní metastázy (65-75 %).
Při léčbě je nutné zvažovat účinnost, ale i toxicitu navrhovaného postupu, a preferovat přání pacientky. Jedním ze základních kritérií při rozhodování o léčbě je stav steroidních receptorů nádoru (estrogenové a progesteronové). U pacientek s pozitivními steroidními receptory by měla být jako první zvažována systémová hormonální léčba vzhledem k jejím minimálním nežádoucím účinkům, po jejím selhání potom systémová chemoterapie.
U pacientek s negativními steroidními receptory a u pacientek s krátkým intervalem bez známek nemoci (DFI - Disease Free Interval), a tedy agresivním onemocněním, se preferuje systémová chemoterapie nebo kombinace chemoterapie a biologické léčby. Agresivita léčby by se měla řídit i celkovým stavem pacientky a jejími komorbiditami. U všech pacientek s overexpresí HER-2 proteinu nebo amplifikací HER-2 genu by měla být v první linii léčby zvažovaná léčba mononoklonální protilátkou trastuzumabem (Herceptin®).
Léčebná strategie
Dvě metaanalýzy klinických studií prokázaly, že kombinovaná chemoterapie dosahuje lepších léčebných výsledků (lepší léčebné odpovědi, delšího intervalu do progrese a hraničně lepšího celkového přežívání) než monoterapie, i když za cenu vyšší toxicity. Navíc zjistily, že kvalita léčebné odpovědi na první linii chemoterapie u metastatického karcinomu prsu je i prediktorem celkového přežívání pacientek nezávisle na další linii léčby.
To znamená, že pacientky, které dosáhnou kompletní léčebné odpovědi při první linii chemoterapie, mají šanci na delší přežívání než pacientky, které dosáhnou pouze parciální odpovědi nebo u nichž nemoc při léčbě progreduje. Kvalita léčebné odpovědi je kromě zvoleného chemoterapeutického režimu závislá i na celkové mase nádorových buněk, která je přítomna v době zahájení systémové chemoterapie. Je potřeba si uvědomit, že všechna cytostatika mají nejvyšší léčebnou odpověď v první linii léčby. V každé další linii jejich účinnost klesá vzhledem ke vzniku rezistence.
Greenberg a spol. prokázali při retrospektivní analýze celkem 1581 pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených v první linii chemoterapií, že pacientky, které měly metastázy pouze v jedné lokalitě, dosáhly kompletní léčebné odpovědi daleko častěji než pacientky, které měly metastázy ve více lokalitách (25 % vs 8 %). Navíc jedna z pěti pacientek, jež dosáhly kompletní léčebné odpovědi, zůstala v remisi i po 5 letech od skončení léčby. Oligometastatické onemocnění lze řešit i chirurgicky, radiofrekvenční ablací nebo gama-zářením. Pacientky, které jsou v dobrém celkovém stavu, mají delší DFI, menší počet lézí (méně než 2) a menší objem (méně než 3 cm), mají lepší prognózu, stejně tak pacientky léčené následnou chemoterapií.
Na základě biologických parametrů nádoru lze pacientky s metastatickým karcinomem prsu rozdělit na dvě skupiny: pacientky s nízkým rizikem úmrtí a pacientky s vysokým rizikem úmrtí. Pacientky s nízkým rizikem úmrtí mají pozitivní steroidní receptory, HER-2 overexpresi, delší DFI a limitované metastatické onemocnění, pacientky s vyšším rizikem mají negativní steroidní receptory, kratší DFI a extenzivní metastatické onemocnění.
První linie chemoterapie
Antracykliny a taxany prokázaly nejlepší léčebné výsledky v první linii léčby metastatického karcinomu prsu. Vzhledem k tomu patří k nejvíce používaným cytostatikům jak v monoterapii, tak v kombinaci. U pacientek, které nebyly léčeny antracykliny v adprim. juvanci, by měla být zvažována léčba v kombinaci s doxorubicinem nebo epirubicinem. U pacientek, které byly léčeny antracykliny v adjuvanci, lze návrat k antracyklinům zvažovat s odstupem 12 měsíců od léčby. Je však nutné respektovat kumulativní dávku antracyklinů (450-550 mg/m2 doxorubicinu, 800-1000 mg/m2 epirubicinu), po překročení dochází k výraznému nárůstu kardiotoxicity.
Chemoterapie po selhání antracyklinů
Řada klinických studií prokázala účinnost taxanů po selhání léčby antracykliny. Paclitaxel je užíván v dávce 135-225 mg/m2 v třítýdenním intervalu, přičemž toxicita se s dávkou zvyšuje. Klinické studie předpokládají lepší léčebný efekt paclitaxelu v týdenním podání v dávce 80-100 mg/m2 než v třítýdenním podání (40 % vs 28 %, doba do progrese 9 měsíců vs 5 měsíců), nižší hematologickou toxicitu, ale vyšší neurotoxicitu. Docetaxel je standardně v monoterapii podáván v dávce 60-100 mg/ m2 v třítýdenním intervalu. U docetaxelu se naopak preferuje třítýdenní podání vzhledem k nižší toxicitě proti týdennímu podání a stejnému léčebnému efektu (léčebná odpověď 42 vs 36 %; doba do progrese 5,6 vs 5,2 měsíce).
Dvě klinické studie třetí fáze prokázaly signifikantně lepší výsledky kombinace taxanů ve srovnání s monoterapií v parametru celkového přežívání, doby do progrese a léčebné odpovědi u pacientek předléčených antracykliny. První studie srovnávala kombinaci docetaxelu s capecitabinem proti monoterapii docetaxelem (léčebná odpověď 42 % vs 30 %; celkové přežívání 11,5 vs 14,5 měsíce), druhá kombinaci paclitaxelu s gemcitabinem proti paclitaxelu v monoterapii (léčebná odpověď 40,8 % vs 22,1 %, celkové přežívání 18,5 vs 15,8 měsíce). Nebyl nalezen rozdíl v léčebné odpovědi mezi kombinací docetaxel a capecitabin vs docetaxel a gemcitabin (léčebná odpověď 32 % v obou ramenech; doba do progrese 35 týdnů v obou ramenech).
Chemoterapie po selhání taxanů
U pacientek předléčených antracykliny a taxany je potřeba při další léčbě zvažovat hlavně kvalitu života. Několik klinických studií druhé a třetí fáze prokázalo účinnost gemcitabinu, capecitabinu, vinorelbinu a lipozomálního doxorubicinu u pacientek předléčených taxany a antracykliny. Lze je použít v monoterapii nebo kombinacích. Přínosem jsou hlavně u pacientek s chemosenzitivním onemocněním. Optimální délka trvání léčby metastatického karcinomu prsu není jasná. Při zvažování pokračování v léčbě nebo jejím ukončení je potřeba vzít v úvahu dosaženou léčebnou odpověď, toxicitu léčby a preference pacientky.
Biologická léčba
Trastuzumab (Herceptin). Přibližně u 20 % karcinomů prsu lze prokázat overexpresi HER-2 proteinu nebo amplifikaci HER-2 genu. Jedná se o nádory s agresivnějším chováním a horší odpovědí k chemoterapii. V současné době je k léčbě těchto karcinomů prsu schválená monoklonální protilátka trastuzumab, která v klinických studiích III. fáze prokázala signifikantní zlepšení celkové léčebné odpovědi, doby do progrese i celkového přežívání pacientek bez zvýšení toxicity. Jedinou vážnější toxicitou trastuzumabu je málo frekventní kardiotoxicita (2,7 % v adjuvantních studiích).
Trastuzumab byl srovnáván v první linii léčby metastatického onemocnění v kombinaci s paclitaxelem proti paclitaxelu samotnému. Pacientky léčené kombinací měly více než dvojnásobnou léčebnou odpověď a signifikantně delší přežívání (49 % vs 17 %; 24,8 vs 17,9 měsíce). Podobné výsledky byly dosaženy kombinací docetaxelu a trastuzumabu proti docetaxelu samotnému ( léčebná odpověď 61 % vs 34 %; celkové přežívání 30,5 měsíce vs 22,1 měsíce). Kombinované režimy dvou cytostatik trastuzumabu neprokázaly výrazně lepší léčebný efekt proti kombinaci pouze jednoho cytostatika a trastuzumabu.
Přidání trastuzumabu k hormonoterapii (letrozolu) proti hormonoterapii samotné u pacientek s pozitivními steroidními receptory a overexpresí HER-2 zdvojnásobilo léčebnou odpověď a prodloužilo dobu do progrese, i když rozdíly nejsou tak signifikantní jako při kombinaci s cytostatiky (doba do progrese 2,4 vs 4,2 měsíce; celkové přežívání 23,9 vs 28,3 měsíce). Kombinace je vhodná hlavně pro pacientky s pozitivními steroidními receptory a současně overexpresí HER-2, které nejsou vhodné pro léčbu chemoterapií. Pacientky je možné léčit kombinací chemoterapie a trastuzumabu do dosažení nejlepší léčebné odpovědi nebo toxicity chemoterapie a následně pokračovat v léčbě pouze trastuzumabem do progrese onemocnění.
Bevacizumab (Avastin). Další pokrok do léčby nádorových onemocnění přinášejí léky zaměřené nikoli na nádorovou buňku, ale na cévní síť nádoru. Průkopníkem a nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je nesporně bevacizumab, protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu. Bevacizumab je schválen pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem. Podkladem pro registraci byly výsledky studie fáze III E2100, která porovnávala paclitaxel (90 mg/m2 den 1, 8, 15 každé 4 týdny) s kombinací paclitaxel (ve stejném režimu) plus bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny.
Přidání bevacizumabu k paclitaxelu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu bez overexprese HER-2 v první linii zdvojnásobilo léčebnou odpověď a dobu do progrese onemocnění (16,4 % vs 36,2 %; 6,7 vs 13,3 týdne). Nebyl rozdíl v celkovém přežívání pacientek mezi léčebnými rameny, četnost jednoletého přežití však byla u pacientek léčených bevacizumabem signifikantně vyšší (72,8 % vs 82,3 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem bevacizumabu pozorovaným ve studiích je hypertenze, méně častým potom tromboembolie. Kombinace cytostatické léčby s bevacizumabem lze zvažovat u všech pacientek bez overexprese HER-2.
Závěr
Od roku 1985 se přežívání pacientek s karcinomem prsu ve věku 35-69 let výrazně prodloužilo, takže prevalence pacientek s karcinomem prsu bude podle Oxfordské analýzy v roce 2010 dvojnásobná. U žádného jiného druhu zhoubného nádoru jsme takový úspěch nepozorovali. Drobné přínosy jednotlivých nových léčebných modalit se sečetly do velkého úspěchu.
MUDr. Katarína Petráková, Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
