- patofyziologie a konzervativní léčba
Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc.
IKEM, Transplantcentrum, Klinika nefrologie, IPVZ, Subaktedra nefrologie
Klíčová slova
chronická renální insuficience • progrese • metabolismus • dieta
===== V České republice bylo léčeno v roce 2002 pro nezvratné selhání funkce ledvin více než 4500 nemocných. Pacienti se dostanou do takovéto situace za různě dlouhou dobu, většinou však trvající řadu roků. Bylo opakovaně prokázáno, že dlouhodobé konzervativní léčení těchto nemocných ve fázi chronické renální insuficience nejenom zlepšuje přežívání dialyzovaných nemocných, ale v řadě případu dialyzační léčbu oddálí. Nemocní jsou dlouhodobě ve stabilizovaném stavu a náklady na jejich léčení jsou až 10krát nižší, než je tomu při dialyzačním léčení. I když přesné počty nemocných s různým stupněm snížení renálních funkcí není znám (navíc cca 20 % nemocných počtu přichází do dialyzačního léčení „z ulice“ bez předchozího sledování), lze predikovat z počtu dialyzovaných a transplantovaných nemocných, že konzervativní léčba je indikována v České republice cca u 20–30 000 nemocných. Chronickou renální insuficiencí (CHRI) rozumíme stadium chronických renálních onemocnění,kdy funkce ledvin klesne na takovou úroveň, že dochází k výrazným změnám ve složení extracelulární tekutiny. Současně se projevují metabolické změny podmíněné nedostatečnou exkreční schopností, ale i změnami v metabolicko-endokrinní funkci ledvin. Tyto změny jsou vystupňovány při zátěži organismu (trauma, operace, infekce, zvýšený přívod bílkovin, tekutin, elektrolytů apod.). Koncentrace kreatininu a močoviny v séru i při dietním omezení v příjmu bílkovin a při vyrovnaném metabolickém stavu organismu výrazně stoupá při poklesu glomerulární filtrace na 20–25 % normální hodnoty (souběžně se významně mění i řada dalších laboratorních parametrů, např. frakční exkrece iontů, acidobazická rovnováha, parametry kalciofosfátového metabolismu apod.). Glomerulární filtraci rovnající se jedné pětině normálu lze tedy považovat za hranici ledvinového selhání. Renální insuficience představuje pak rozmezí jedné poloviny až jedné pětiny normální funkce ledvin. Chronické selhání ledvin je stav, kdy funkce ledvin je snížena tak, že ledviny nejsou schopny udržet normální složení vnitřního prostředí ani za bazálních podmínek, speciálních dietních a medikamentózních opatřeních a vyrovnané metabolické situace organismu. Nejjednodušší způsob posouzení funkce ledvin je hodnota sérového (plazmatického) kreatininu. Funkce reziduálních nefronů se v průběhu chronického ledvinového onemocnění mění tak, že umožňuje do určité míry zachování homeostázy vnitřního prostředí až do velkého snížení množství aktivního renálního parenchymu. Nemocní s poklesem úrovně glomerulární filtrace až na 10 % mohou být ve vyrovnaném sodíkovém, draslíkovém a vodním metabolismu. Takováto kompenzace však často vyžaduje i dietní úpravy a netýká se všech látek (zvýšení azotémie, poruchy kalciofosfátového metabolismu, metabolická acidóza apod.). =====
===== Konzervativní léčení chronické renální insuficience =====
===== Konzervativním léčením rozumíme postupy spočívající v úpravě nebo příznivém ovlivňování metabolických a funkčních odchylek při chronické renální insuficienci a selhání ledvin cestou dietní a medikamentózní (především léčba hypertenze). Je důležité zahájit konzervativní léčebné postupy již v časném stadiu snížení renálních funkcí v době, kdy hladina sérového kreatininu je jen lehce zvýšena (dosáhne hodnoty kolem 150 mmoll) tak, aby všemi dostupnými léčebnými postupy byla zpomalena, resp. i zastavena progrese chronického renálního onemocnění. Nejpozději v tomto stadiu by měla být také objasněna etiologie základního onemocnění, které by mohlo být přímo léčebně ovlivnitelné. Dříve, než se nemocní dostanou do pokročilého stadia, je třeba je připravit k zařazení do dialyzačně-transplantačního programu. =====
===== Faktory progrese chronické renální insuficience =====
===== 1. Adaptivní změny nefronů a progrese =====
===== Rychlost zániku fungujících reziduálních nefronů je významně závislá na základním patologickém procesu. Na základě opakovaných nálezů z posledních let je zřejmé, že jakmile dojde k zániku většiny nefronů, ve zbylých reziduálních nefronech probíhají další funkční změny – nezávislé již samy o sobě na základním onemocnění – vedoucí k postupnému zániku zbylých nefronů. Vzniklé funkční změny umožňují po určitou dobu maximální výkon reziduálních nefronů, avšak současně vedou postupně k aktivaci glomerulárního mezangia a skleróze glomerulů. Jakmile tedy dojde ke kritickému omezení počtu fungujících nefronů, postupuje další zánik nefronů autonomně uvedeným mechanismem. Hlavní mechanismy zodpovědné za adaptační změny v jednotlivých nefronech při výrazné redukci renálního parenchymu jsou shrnuty v Tab. 1.Je zřejmé, že na rozvoji glomerulosklerózy se uplatňují růstové faktory, které podmiňují hypertrofii glomerulů. Adaptivní změny v reziduálních nefronech lze charakterizovat po stránce funkční a morfologické. Z hlediska funkčního je charakteristické zvýšení průtoků krve a glomerulární filtrace v reziduálních nefronech, z hlediska morfologického jsou tyto změny charakterizovány zvětšením reziduálních glomerulů podmíněným především jejich hypertrofií a z menší části hyperplazií (mladší jedinci). Je zajímavé, že podle některých nálezů není jednoduchý přímý vztah mezi zvýšením průtoku krve v reziduálních glomerulech a jejich zvětšením. Experimentální nálezy však prokazují úzký vztah mezi hypertrofií glomerulů a jejich následnou sklerózou. Hypertrofie glomerulů je podmíněna aktivací řady růstových faktorů. Hemodynamické změny v reziduálních nefronech hrají rovněž významnou roli. Pro rozvoj glomerulární sklerózy je rozhodující předcházející hypertrofie glomerulů. Z tohoto hlediska, lze tedy progresi chronických renálních onemocnění rozdělit do dvou fází: V první fázi onemocnění je zánik nefronů podmíněn základním patologickým procesem. Jakmile však redukce počtu fungujících nefronů dosáhne určitého stupně, dochází v reziduálních glomerulech k závažné hypertrofii, na které se významně účastní aktivace růstových faktorů. Progrese renálního onemocnění vstupuje do druhá fáze, ve které se uplatňuje zánik nefronů mechanismem nezávislým na základním renálním onemocnění. Aktivace růstových faktorů může být způsobena řadou mechanismů (cytokiny, hyperlipidémie, makromolekulární depozita v mezangiu, zvýšený metabolismus v glomerulech, hemodynamické změny). V hypertrofických glomerulech však postupně dochází ke skleróze a tím dalšímu zániku nefronů. =====
Současně změny funkční i morfologické postihují i renální tubuly. Charakteristická je hypertrofie proximálního úseku nefronu, někdy i hypertrofie tlusté části vzestupného raménka Henleho kličky. Adaptivní funkční změny tubulů se projevují ve zvýšené transportní aktivitě pro řadu látek. Tyto změny mohou následně indukovat tubulointersticiální sklerózu, která má nepochybně též významný vliv na rychlost progrese.
===== Z klinického hlediska je velmi důležité, při jak velkém snížení počtu fungujících nefronů dochází k rozvoji druhé fáze, kdy tedy hypertrofie reziduálních nefronů vede spontánně k rozvoji glomerulární sklerózy. Rozsáhlé studie u jedinců po jednostranné nefrektomii i příbuzenských dárců ledvin ukazují, že redukce renálního parenchymu musí být větší než 50 % fungujícího renálního parenchymu (nejpravděpodobněji nad 75 %). K rozvoji glomerulosklerózy však nedochází u všech jedinců stejně rychle. Nepochybně se zde významně uplatňují i faktory genetické a věk nemocných. Z klinické zkušenosti je dobře známo, že u některých jedinců mohou být renální funkce ve stadiu chronické renální insuficience stabilní po mnoho let. =====
===== 1.1. Poškození glomerulární =====
===== Zvětšení glomerulů je podmíněno řadou změn. Dochází k proliferaci mezangiálních buněk a zvýšené tvorbě mezangiální matrix. V glomerulech se nacházejí zmnožené trombocyty a monocyty. Tyto elementy jsou schopny uvolňovat cytokiny, látky ovlivňující glomerulární hemodynamiku a lokální hemokoagulaci. V mezangiálních buňkách se akumulují i cirkulující makromolekuly, např. gamaglobuliny, lipoproteiny, polypeptidy. Bylo prokázáno, že řada látek může regulovat růst glomerulárních buněk, zvláště buněk mezangiálních (růstové faktory). Především se jedná o tyto faktory: IGF-1 (insulin-like growth factor 1), PDGF (platelet-derived growth factor), interleukin I, angiotenzin II, EPG (epidermal growth factor), endotelin, TGF-b (transforming growth factor) a TNF (tumor necrosis factor). Růstové faktory mohou být na začátku produkovány infiltrujícími monocyty a endoteliálními buňkami. Rovněž mezangiální buňky jsou schopny za určitých podmínek produkovat řadu růstových faktorů. Mezangiální buňky produkují též neutrální proteinázu, která působí na kolagenní komponentu extracelulární glomerulární matrix. V počátečních stadiích je syntéza kolagenu IV zvýšena, avšak bylo pozorováno, že může dojít k rezistenci na enzymatickou degradaci ovlivňovanou neutrální proteinázou IV. Tento proces může podporovat jizvení v glomerulech. Velký význam byl v dřívějších studiích, především Brennerových, přikládán zvýšenému průtoku krve v reziduálních nefronech a hyperfiltraci. Novější nálezy však tuto představu nepodporují, neboť v jiných experimentálních modelech nebylo možno prokázat vztah mezi rozvojem glomerulosklerózy a hyperperfúzí reziduálních glomerulů. Bylo dále zjištěno, že podávání inhibitorů ACE, heparinu nebo nízkoproteinová dieta po ablaci 1112 renálního parenchymu zpomalovalo jizvení glomerulů, aniž by snížilo hyperperfúzi a hyperfiltraci v reziduálních glomerulech. Z patofyziologického hlediska je důležité zjištění, že v reziduálních glomerulech je hyperperfúze podmíněna tím, že dochází k vazodilataci aferentní arterioly (klesá aferentní rezistence) a současně je narušena autoregulace glomerulární hemodynamiky. Tato aferentní vazodilatace je zprostředkována prostaglandinys vazodilatačním účinkem. Relativní eferentní vazokonstrikce je podmíněna působením angiotenzinu II a může být ovlivněna působením ACE inhibitorů či sartanů. V důsledku těchto změn jsou glomerulární kapiláry vystaveny nepříznivému působení systémové hypertenze spojené s rozvojem morfologických změn. Na podkladě nálezů z experimentálních studií je zřejmé, že hypertrofické glomeruly s dilatovanými kapilárami jsou pravděpodobně vystaveny většímu napětí. Je zajímavé, že aferentní vazodilataci je možno snížit podáváním nízkobíkovinné diety (viz dále). =====
===== 1.2. Poškození tubulární =====
===== Na základě řady klinických a experimentálních studií lze doložit, že progresi renálních onemocnění významně ovlivňují i změny tubulointersticiální. Zvýšení glomerulární filtrace v jednotlivých reziduálních nefronech je spojeno též se zvýšením profiltrovaného množství všech solutů, které pronikají glomerulární membránou. V důsledku zvýšené nálože jsou tubuly vystaveny nutnosti transportovat větší množství těchto látek, což znamená zvýšenou metabolickou zátěž tubulárních buněk. Z hlediska energetických nároků je velmi významný tubulární transport sodíkových iontů. Přestože frakční resorpce sodíku v reziduálních nefronech je v různé míře snížena, je hodnota absolutního množství sodíku transportovaného v jednom reziduálním nefronu zvýšená. Byla rovněž zjištěna zvýšená spotřeba kyslíku v reziduálním renálním parenchymu. V souladu s těmito nálezy je i zjištění, že v reziduálních nefronech dochází k aktivaci Na+K+-ATPázy a zvýšení syntézy ATP. Zvýšení ATP je spojeno se zvýšenou tvorbou volných kyslíkových radikálů, které způsobují poškození intersticia a jeho jizvení. Mechanismus rozvoje intersticiální fibrózy však není dosud objasněn. Histologicky je tento proces v počátečních stadiích charakterizován hromaděním lymfocytů a monocytůmakrofágů v intersticiu. Tyto buňky mohou uvolňovat cytokiny, růstové faktory a proteolytické enzymy a tím zahajovat proces jizvení intersticia. Další významný faktor, který může stimulovat intersticiální fibrózu, je pravděpodobně zvýšená tvorba amoniaku v reziduálních nefronech. Aktivace tohoto procesu je součástí adaptace reziduálních nefronů a pomáhá udržovat acidobazickou rovnováhu při sníženém počtu fungujících nefronů. Podle některých nálezů zvýšená tvorba amoniaku v reziduálních nefronech může indukovat alternativní aktivaci komplementu a depozice komplexu C5b-9 peritubulárně vede k hromadění zánětlivých buněk a jizvení. V experimentu byl prokázán příznivý účinek podávání NaHCO3, zřejmě v důsledku tlumení tvorby amoniaku. Podle některých nálezů se může na intersticiální fibróze podílet i iont železa, který je uvolněn v tubulární moči z transferinu a který katalyzuje tvorbu volných kyslíkových radikálů. Nepříznivým účinkem se může projevit i velká proteinurie spojená se zvýšenou tubulární resorpcí bílkovin. V důsledku progresívní intersticiální fibrózy dochází ke zmenšení objemu peritubulárních (postglomerulárních) kapilár, což může dále nepříznivě ovlivnit glomerulární hemodynamiku. V experimentálních studiích bylo možno prokázat nepříznivý vliv zvýšené nálože fosfátů a jejich tubulární resorpce v reziduálních nefronech. Kalcifikace v intersticiu korelují se sérovou hladinou fosfátů. K zajištění zvýšené exkreční schopnosti tubulárního aparátu reziduálních nefronů se zvyšují i aktivity enzymů (např. v případě amoniaku enzymů zodpovědných za deaminaci a deamidaci, tj. fosfát-dependentní glutamináza a dehydrogenáza). Dalším mechanismem zodpovědným za zvýšenou exkreci amoniaku je i snížená zpětná resorpce ve sběrných kanálcích. Titrovatelná acidita v jednotlivém nefronu stoupá především díky poklesu reabsorpce fosfátů v proximálním a distálním tubulu. Tento mechanismus je zprostředkován zvýšenou hladinou parathormonu a je odrazem sníženého natrio- -fosfátového kotransportu v luminálním kartáčovém lemu. Současně dochází i k dalším metabolickým změnám v nefronu. Klesá zpětná resorpce některých aminokyselin, především fenylalaninu, glutaminu, prolinu a citrulinu a také metabolizace ornitinu, taurinu, serinu, treoninu, alaninu, argininu, tyrozinu a lyzinu. V CHRI je výrazně snížena i zpětná resorpce glutaminu, což vede k tvorbě amoniaku i z jiných aminokyselin. =====
===== 1.3. Patofyziologické mechanismy chronické proteinurické nefropatie =====
===== U nemocných s chronickou nefropatií dochází po úvodním inzultu většinou způsobeném primárním renálním onemocněním k progresívnímu zhoršení renální funkce. Toto zhoršení je způsobeno změnami v renální hemodynamice, které vzniklo v důsledku snížení počtu funkčních nefronů. Z experimentálních poznatků vyplývá, že po redukci masy nefronů dochází ke kompenzatorní hypertrofii zbylých nefronů, která je doprovázena snížením cévní rezistence a zvýšením průtoku plazmy ledvinou. Protože dochází k relativně většímu poklesu tonu vas afferens než vas efferens, zvyšuje se hydrostatický tlak v glomerulárních kapilárách. Tyto změny sice vedou ke zvýšení filtrační kapacity zbylých nefronů, což je nezbytné k udržení homeostázy, avšak v konečném důsledku jsou nepříznivé pro další osud renální tkáně. Otázka, jakým mechanismem glomerulární hypertenze způsobuje další renální poškození, je v současnosti předmětem intenzívního bádání. Jedním z možných vysvětlení je to, že současně se zvýšením filtračních tlaků v glomerulu dochází také ke zvýšení koncentrace proteinů v glomerulárním filtrátu. To je zřejmě způsobeno zvětšením pórů v glomerulární membráně vedoucí ke zvýšení permeability makromolekul. Tento mechanismus je významně ovlivňován angiotenzinem II. Filtrovaný protein je zpětně reabsorbován v buňkách proximálního tubulu a dále je v těchto buňkách degradován lyzosomálním aparátem. Z experimentálních poznatků je v současnosti známo, že zvýšení koncentrace albuminu, IgG nebo transferinu vede ke zvýšení syntézy endotelinu-1 v tubulárních buňkách. Byla rovněž pozorována zvýšená exprese genu pro makrofágový chemoatraktant (MCP-1) nebo RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted), tedy imunoregulačních chemokinů, které ovlivňují infiltraci tkáně T-lymfocyty a makrofágy. Zvýšení koncentrace těchto cytokinů v intersticiu má za následek indukci proliferace fibroblastů a zvýšení produkce komponent extracelulární matrix, tedy fibrotizaci. Rovněž některé komponenty komplementového systému (C3, C5b-9), které jsou zvýšeně filtrovány v glomerulu, mají za následek zvýšení leukocytární chemotaxe. Mechanismus, jakým dojde ke zvýšení exprese některých cytokinů tubulárními buňkami po stimulaci proteinem, není již zcela neznámý. Zvýšení koncentrace proteinu způsobí aktivaci transkripčního faktoru NF-kB v buněčném jádře. Tento faktor je nezbytný k aktivaci genů pro cytokiny. Aktivita NF-kB může být zrušena vazbou jeho inhibitoru – buněčného proteinu IkB. Imunokompetentní buňky – monocyty, makrofágy a lymfocyty, aktivované přítomnými cytokiny – produkují některé růstové faktory, zvláště transformující růstový faktor b (TGF-b), destičkový růstový faktor (PDGF) a inzulínu podobný růstový faktor (IGF). TGF-b se váže na specifické receptory fibroblastů v intersticiu a způsobuje jejich proliferaci a expresi komponent extracelulární matrix (fibronektin, laminin, IV. typ kolagenu). Tak dochází ke sklerotizaci intersticia. Některé růstové faktory jsou produkovány také tubulárními epitelovými buňkami, a to dále přispívá k další stimulaci fibroblastů. Endotelin-1 má podobný účinek na fibroblasty v intersticiu, stejně tak jako angiotenzin II, který se uplatňuje stimulací receptoru AT-1. Glomerulus, který je vystaven hyperfiltraci, později hypertrofuje. Podílí se na tom převážně zvýšení produkce mezangiální matrix buňkami mezangia, které samy proliferují. Tento jev vzniká nepochybně jako následek zvýšené exprese řady růstových faktorů, zvláště TGF-b a PDGF, dále pak IGF, epidermálním růstovým faktorem (EGF), angiotenzinem II. Růstové faktory jsou produkovány zejména infiltrujícími lymfocyty a makrofágy, ale také samotnými buňkami mezangia. V konečném důsledku pak dochází ke sklerotizaci glomerulu. Z výsledků klinických studií u chronických renálních onemocnění vyplývá, že pokud se sníží proteinurie, dojde i ke zpomalení progrese renální insuficience. Významnou měrou se na tom podílí i snížení intraglomerulárních tlaků. ACE inhibitory snižují nejenom tlak v glomerulu, ale pokud se současně sníží i přítomná proteinurie, zpomalí se také jinak progresívní snížení renální funkce. Podobně, i když na jiné úrovni ovlivnění, se mohou uplatnit i inhibitory receptoru pro angiotenzin II (sartany, AT1 receptor). Patogeneze progrese chronických proteinurických nefropatií je zachycena na Obr. 1. =====
===== 2. Zpomalení progrese renální insuficience =====
===== Progrese renální insuficience je komplikovaný proces, ve kterém hrají důležitou roli hemodynamické i nehemodynamické faktory. Velmi významnou roli z tohoto hlediska představuje adekvátní léčba hypertenze. =====
===== 2.1. Léčba arteriální hypertenze =====
===== Terapeutické úsilí se zaměřuje na ovlivnění jak systémové, tak i glomerulární hypertenze a glomerulární hypertrofie, které jsou stále pokládány za nejdůležitější sekundární faktory progrese renální insuficience. Glomerulární tlak je určován tonem aferentní a eferentní arterioly. K jeho vzestupu vede jak snížení tonu aferentní arterioly (glukagon, IGF-1 apod.), tak zvýšení tonu eferentní arterioly, které může být u chronických onemocnění způsobeno lokálním účinkem angiotenzinu II. Vzestup intraglomerulárního tlaku se často projeví akcentací proteinurie. Angiotenzin II jako růstový faktor se účastní na rozvoji glomerulární hypertrofie. Současně stimuluje zvýšenou produkci kolagenu, extracelulární matrix s následnou glomerulární sklerózou a intersticiální fibrózou. Tyto nepříznivé účinky angiotenzinu II lze blokovat ACE inhibitory (kaptopril, enalapril, quinapril, perindopril, ramipril či trandolapril apod.) či antagonisty angiotenzinového receptoru AT1 (např. losartan, valsartan, candesartan apod.). Tyto hypotenzívní léky snižují intraglomerulární tlak nezávisle na změnách v systémovém krevním tlaku. Snížení glomerulárního tlaku je u těchto léků doprovázeno poklesem proteinurie a snížením akumulace proteinových molekul v mezangiu, která může stimulovat mezangiální buňky k nadprodukci extracelulární matrix. Inhibitory ACE také snižují glomerulární tvorbu cytokinů a proteinů extracelulární matrix a mohou omezit rozvoj glomerulární hypertrofie a snížit tonus glomerulárních kapilár. Velká americká multicentrická studie MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) sledující progresi chronické renální insuficience za sníženého příjmu proteinů diety a kontroly krevního tlaku prokázala pozitivní vliv normalizace TK na hodnoty nižší než 13080 mmHg. Tyto hodnoty platí zvláště u diabetiků, a to již od prvních stadií diabetické nefropatie. Analogický závěr byl učiněn u nemocných s výraznější proteinurií (nad 3 g24 h), u kterých snížení TK až k hodnotám 12575 mmHg bylo spojeno se zpomalením progrese renální insuficience. Podrobněji byla celé problematika rozebrána v článku Hypertenze u chronického selhání ledvin. =====
===== 2.2. Podávání nízkoproteinových diet =====
===== Příznivé účinky nízkobílkovinných diet (NBD) jsou známy více než 50 roků. Dlouhodobě příznivý účinek NBD se vysvětloval především hemodynamickými účinky: konstrikcí aferentní arterioly vedoucí k snížení intraglomerulární hypertenze. Ukázalo se však, že NBD má v experimentálních modelech příznivý účinek v případech, kdy se intraglomerulární hypertenze nevyskytuje. Je zřejmé, že se zde účastní i řada nehemodynamických mechanismů, jako je pokles proteinurie, snížené vstřebávání cirkulujících makromolekul mezangiem, snížení tvorby reaktivních kyslíkových radikálů (ROS), zlepšení metabolické acidózy s následným poklesem amoniogeneze, snížení aktivity proteáz (což vede k normalizaci rovnováhy mezi syntézou a degradací bílkovin), snížení exprese růstových faktorů, snížení hladin systémových hormonů včetně parathormonu a pokles obsahu Ca-P produktu v ledvině. V přehledu jsou tyto faktory zachyceny v Tab. 2. 2.2.1. Snížení proteinurie S výjimkou glomerulopatie s minimálními změnami (provázené selektivní proteinurií) má velikost proteinurie přímý vztah k rychlosti progrese chronického renálního onemocnění. Proteinurie je tak nezávislým faktorem progrese. Lze předpokládat následující mechanismy: a) závislý na velikosti proteinurie – poškození tubulárních buněk při reabsorpci a zvýšené amoniogenezi, b) závislý na typu proteinurie – „tubulární toxicita“ lehkých řetězců nebo transferinu, c) závislý na zvýšené tubulární koncentraci proinflamačních cytokinů a složky komplementu. V důsledku těchto mechanismů dochází k proliferaci fibroblastů a syntéze extracelulární matrix s fibrotizací intersticia. Angiotenzin II je jedním z mediátorů proteinurie a zvýšeného vychytávání bílkovin v mezangiálních buňkách. Exprese angiotenzinu II v ledvině při podávání NBD klesá a přispívá k sníženému vychytávání proteinů mezangiem. Pokles proteinurie během NBD je způsoben nejen snížením glomerulární kapilární hypertenze, ale i zlepšením glomerulární permselektivity. =====
===== 2.2.2. Snížení hypermetabolismu v reziduálních nefronech =====
===== Při podávání NBD se snižuje konzumpce O2 v ledvině a dochází ke snížení tubulárního metabolismu. Významně se snižuje i tvorba reaktivních kyslíkových radikálů (ROS). Jedním z mechanismů účinku může být snížení obsahu Fe v tubulárních buňkách. Při proteinurii se v proximálních tubulech zvyšuje endocytóza transferinu. Po jeho následném uvolnění v buňkách Fe ionty přispívají k zvýšené tvorbě ROS se zvýšenou peroxidací lipidů a zvýšením hladiny malonyldialdehydu a laktátdehydrogenázy v ledvinách a v plazmě. Při podávání NBD byl zjištěn pokles zvýšených koncentraci těchto látek. =====
===== 2.2.3. Vliv na proteázovou aktivitu =====
===== V experimentálních modelech glomerulosklerózy bylo ukázáno snížení proteolytické aktivity v glomerulech a proximálních tubulech. Důsledkem snížené aktivity proteáz je renální hypertrofie s akumulací buněčných proteinů a extracelulární matrix. Nízkoproteinová dieta pak má stimulační účinek na aktivitu metaloproteináz a katepsinů v glomerulu a tubulárních buňkách. Předpokládá se, že mechanismus snížení aktivity proteináz v experimentálních modelech nefrosklerózy, stejně jako jejich zvýšení po podání NBD, je multifaktoriální. Pravděpodobně se uplatňuje efekt zvýšené koncentrace některých aminokyselin (leucin, fenylalanin, lyzin), zvýšené vychytávání inhibitorů proteáz, zvýšená tvorba inhibitorů metaloproteináz, stejně jako změny v ionizovaném vápníku v cytosolu (který je důležitým determinantem aktivity proteáz), a změny v lyzosomálním pH ovlivňujícím aktivitu katepsinů a degradaci proteinů v lyzosomech. Navíc, proteolýzu a degradaci bílkovin mohou částečně snižovat i různé růstové faktory (TGF-b, IGF-1, EDGF a angiotenzin II). =====
===== 2.2.4. Ovlivnění růstových faktorů a hormonů =====
===== Růstové faktory ovlivňují progresi ledvinových onemocnění stimulací proliferace a růstu glomerulárních a tubulárních buněk. Významnou roli sehrává TGF-b a PDGF. Nízkobílkovinná dieta (NBD) snižuje expresi TGF-b i PDGF v glomerulárních strukturách, což bylo spojeno se zlepšením histologického nálezu v ledvinách a zpomalením progrese onemocnění. Při podávání NBD se pozorovalo snížení plazmatické koncentrace IGF-1, EDGF a aktivity renin-angiotenzinového systému v oběhu i ledvinách. AngiotenzinII má proliferativní účinek na mezangiální buňky a způsobuje hypertrofii buněk proximálních tubulů. Navíc při podávání NBD dochází ke snížení zvýšených koncentrací parathormonu (PTH). Účinkem PTH se zvyšuje obsah fosforu v tubulárním intersticiu, což představuje další faktor rozvoje tubulo-intersticiální fibrózy. =====
===== 2.2.5. Vliv na metabolickou acidózu =====
===== Závažným účinkem podávání NBD je snížení tvorby amoniaku v ledvinách. Amoniogeneze bývá zvýšená při diabetické nefropatii, polycystické degeneraci ledvin i v reziduálních nefronech po subtotální nefrektomii u krys. Také samotná metabolická acidóza kompenzačně stimuluje tvorbu amoniaku. Amoniogeneze je v proximálním tubulu regulována též růstovými faktory a hormony (PTH, angiotenzin II, inzulín, STH). Zvýšená tvorba amoniaku může aktivovat alternativní cestu komplementu s následnou progresí tubulointersticiálního poškození. Amoniak indukuje hypertrofii tubulárních epiteliálních buněk snížením degradace bílkovin. NBD snížením amoniogeneze tedy pozitivně ovlivňuje (ne)vývin tubulární intersticiální fibrózy a hypertrofie tubulů. =====
===== 2.2.6. Snížení retence metabolických katabolitů =====
===== Při podávání NBD se snižuje tvorba a hromadění řady cirkulujících uremických inhibitorů pocházejících z alimentárního přívodu bílkovin. NBD zlepšuje i inzulínovou senzitivitu a zvyšuje Na+K+ směnu v kartáčovém lemu, a dále i aktivitu Na+K+-ATPázy v tubulárních buňkách a leukocytech. =====
===== 2.2.7. Metabolický účinek diety =====
===== Složení diety z hlediska kvalitativního může významně snížit i přítomnou hyperlipidémii (zvýšené zastoupení nasycených mastných kyselin a esenciálních mastných kyselin) a tím ovlivnit nepříznivý účinek aktivních lipoproteinových partikulí při progresi CHRI (nepřímo je ovlivněna i tvorbu prostaglandinů). Zvýšené zastoupení polysacharidů a vlákniny stabilizuje sacharidový metabolismus a ovlivní i hladinu triacylglycerolů (viz role lipidů v progresi CHRI). Dieta se podílí svojí energetickou hodnotou i na vyrovnané dusíkové bilanci a prevenci katabolismu. Nízkobílkovinná dieta významně snižuje příjem fosfátů a tím příznivě ovlivňuje hyperfosfatémii. Snižuje se kalcio-fosfátový produkt, je snížena produkce parathormonu. Vliv dlouhodobého podávání nízkobílkovinné diety na progresi renálního onemocnění není dosud u člověka definitivně uzavřen. Tato otázka je předmětem multicentrických studií. Nelze však pochybovat o příznivém účinku adekvátního příjmu bílkovin na metabolický stav organismu. Podle řady nálezů je zřejmé, že je nutno omezit příjem bílkovin dříve, než dojde k těžkému poškození ledvin. =====
===== 2.2.8. Hlavní zásady dietoterapie =====
===== 1. Dietologická úprava příjmu bílkovin a energie Je určována individuálně podle stupně snížení renálních funkcí a metabolického stavu nemocného. Dieta při sérovém kreatininu 150–250 mmoll – 0,8 g bílkovinykgden (50 % bílkoviny s vysokou biologickou hodnotou) – 140–150 kJkgden – příjem fosfátů 1–1,2 gden (33–40 mmol) – příjem kalcia s ohledem na aktuální hladiny – příjem natria volný, omezujeme pouze při otocích a hypertenzi – příjem tekutin volný podle diurézy Dieta při sérovém kreatininu 250–400 mmoll – 0,5–0,6 g bílkovinykgden (70 % vysoce kvalitního proteinu) – 150 kJkgden – příjem fosfátů do 0,8 gden (do 27 mmol) – příjem kalcia 0,5–1 g, podle aktuálních kalcémií – 80–100 mmol sodíku – 55–65 mmol draslíku – příjem tekutin podle vodní a elektrolytové bilance Dieta při sérovém kreatininu 400–600 mmoll – 0,5–0,6 g bílkovinkgden (70 % vysoce kvalitního proteinu) – 150–160 kJkgden – fosfáty do 0,8 gden (27 mmol) – 1–1,5 g kalcia (včetně vápníku v ketoanalogách), podle aktuální kalcémie – 80–100 mmol natria, v závislosti na natriové bilanci – 40–50 mmol kalia podle aktuální kalémie a hodnot exkrece kalia – tekutiny volně podle bilance – ketoanaloga esenciálních aminokyselin (např. Ketosteril) v dávce kolem 0,1 g kgden, popřípadě nízkobílkovinné nízkofosfátové energetické suplementy. Množství přijímaného proteinu se zvyšuje o hodnotu přítomné proteinurie.Algoritmus konzervativní péče o nemocné s chronickou renální insuficiencí a s chronickým selháním ledvin je uveden na Obr. 2. BRENNER, BM., MEYER, TW., HOSTETTER, TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med, 1982, 307, p. 652–659 HEIDLAND, A., ŠEBEKOVÁ, K. Vplyv nízkobílkovinnej diety (NBD) na progresiu nefropatií: mechanismy účinku NPB v experimentu a výsledky klinických sledování. Aktuality v nefrologii, 1997, vol. 3, č. 3, s. 4–10. KLAHR, S., HARRIS, K. Causes of progression of renal disease. In GIOVANNETTI, S. (Ed.), Nutritional treatment of chronic renal failure. Dordrecht, Kluwer Academic Publishers,1989. MANN, JFE., HILGERS, KF, VEELKEN, R., WOLF, I. Hypertension in progressive renal disease.In Pathogenetic and therapeutic aspects of chronic renal failure. New York : Marcel Dekker, Inc.,1997. REMUZZI, G., BERTANI, T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med, 1998, 339, p. 1448–1456. ROSS, R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 1993, 362, p. 801–809. SCHÜCK, O. Poruchy metabolismu vody a elektrolytů v klinické praxi. Praha : Grada Publishing, 2000. TEPLAN, V., et al. Metabolismus a ledviny. Praha : Grada Publishing, 2000. TEPLAN, V., SCHÜCK, O., KNOTEK, A., et al. Enhanced metabolic effect of erythropoietin and keto acids in CRF patients on low-protein diet: Czech multicenter study. Am J Kidney Dis, 2003, 41, Suppl. 1, p. 26–30. van ESSEN, GG., RENSMA, PL., de ZEEUW, D., et al. Association between angiotenzin-convering-enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy. Lancet, 1996, 347, p. 94–95. ZATZ, Z., FUJIKAVA, CK. Glomerular hypertrophy and progressive glomerulopathy: Is there a definitive pathogenic correlation? Kidney Int, 1994, Suppl. 45, p. 27–29. =====
e-mail: vladimir.teplan@medicon.cz
**
