Delší dobu je již známo, že u dospělých pacientů léčených pro chronickou renální insuficienci, resp. selhání ledvin, jsou nejčastějšími komplikacemi kardiovaskulární onemocnění. Pediatři se začali věnovat těmto komplikacím u svých pacientů poměrně pozdě, když hlavní zájem byl dlouho soustředěn hlavně na renální osteodystrofii a poruchy růstu. V poslední době se ale tematika kalciumfosfátového metabolismu a jeho vztahu k poškození myokardu a cévního systému dostává do popředí i v pediatrii; svědčí o tom řada recentních sdělení v renomovaných periodicích.(1-4)
Přispěla k tomu i skutečnost, že se v pediatrii začaly užívat vyšetřovací metody schopné odhalit známky preklinické aterosklerózy a depozita kalcia v myokardu a cévách již v časných fázích renální insuficience (CIMT - carotis intima-media thickness - tloušťka dvojvrstvy intima-media karotických tepen, EBCT - elektron beam computer tomography, FMD - flow mediated dilatation - sonografické vyšetření endoteliální dysfunkce periferních tepen). Tato vyšetření objektivizují časnější fáze aterosklerózy ještě v období před depozicí kalcia (AHA klasiřkace I-III).
Klíčovou roli v diagnostice, prevenci a léčbě onemocnění kardiovaskulárního systému hraje hladina kalcia, fosforu, parathormonu, velikost kalciumfosfátového produktu a hypertenze. Je třeba si uvědomit, že při dlouhodobém přežívání pacientů, u kterých byla zahájena náhradní léčba dialýzou nebo transplantací už v dětském věku, vzniká poškození kardiovaskulárního aparátu již v době, kdy jsou v péči pediatrů.
Pokrok ve zvládnutí těchto komplikací přinášejí novější vazače fosfátů bez kalcia a pravděpodobně i nová analoga vitamínu D. Ty mohou přispět omezením absorpce kalcia v intestinálním traktu k efektivnímu potlačení sekundárního hyperparatyreoidismu. Dalším cílem musí být důsledná kontrola hypertenze, která je u dětských pacientů s poruchou funkce ledvin obvyklá a přispívá k rozvoji aterosklerotických změn.
Klíčová slova
chronická renální insuficience * kalcium * fosfor * kalciumfosfátový produkt * parathormon
Aktivní péče o děti s významnou poruchou renálních funkcí včetně eliminační léčby a transplantace ledvin se stala ve vyspělých zemích rutinou již před více než 25 lety. V ČR se děti dialyzují v chronickém programu od počátku 80. let a ve Fakultní nemocnici v Motole bylo úspěšných transplantací ledvin u dětí a dorostu provedeno již více než 200; výsledky odpovídají nejvyspělejším zemím, kde se program RRT zajišťuje. U dětí je primárním cílem transplantace ledviny a snaha dosáhnout co nejdelšího přežití funkčního štěpu s maximálním možným omezením všech nepříznivých dopadů tohoto stavu včetně vedlejších účinků komplikované léčby.
Problematice kalciumfosfátového metabolismu byla věnována u dospělých i dětí dlouhá léta značná pozornost především z hlediska renální osteodystrofie a růstu (renální kostní choroba = renal bone disease). Podstatně méně pozornosti bylo u dětí i dospělých pacientů věnováno dopadu poruch kalcia a fosforu na kardiovaskulární systém dítěte s chronickou renální insuřciencí. Hlavním důvodem byl především fakt, že u dětských nefropatií se porucha metabolismu kalcia a fosforu manifestuje v době, kdy kardiovaskulární systém dítěte nebo mladistvého není ještě vážněji změněn.
Naproti tomu např. u dospělých pacientů léčených v náhradním programu dialýzou nebo transplantací (renal replacement therapy - RRT) jsou kardiovaskulární komplikace hlavním důvodem vysoké morbidity i mortality. I když pediatrická sekce American Heart Association řadí děti s chronickou renální insuřciencí do nejrizikovější skupiny s předpokladem rozvoje manifestního kardiovaskulárního onemocnění před třicátým rokem života, jsou závažné kardiovaskulární komplikace před dosažením dospělosti ve srovnání s dospělými pacienty méně časté.(19) To ovšem není pouze zásluhou pediatrů, je to dáno faktem, že děti až na výjimky vstupují do RRT s normálním nebo jen málo postiženým kardiovaskulárním systémem.
Přestože problematiku kostní nemoci a postižení kardiovaskulárního systému v oblasti kalcium-fosfátového metabolismu od sebe nelze oddělit, soustřeďuje se tento stručný přehled především na patologii fosforu, kalcia a parathormonu ve vztahu k onemocnění srdce a cévního systému u dětí a dorostu. Obecně se vychází z předpokladu, že postižení kardiovaskulárního systému u mladších i starších dospělých, u kterých se renální insuficience objevila již v dětském věku, má své kořeny v době, kdy se o pacienty starají ještě pediatři. Kostní nemoc i kardiovaskulární komplikace mají společný původ v patologickém profilu kalciumfosfátové homeostázy, nedostatku aktivní formy vitamínu D a poruše metabolismu parathormonu, u kostní nemoci hraje navíc důležitou roli i patologie růstového hormonu.(5, 2) V posledních letech byla publikována řada studií, které upozorňují na tuto dlouhá léta poněkud opomíjenou oblast.(3)
Patofyziologie metabolismu kalcia a fosforu při poklesu glomerulární filtrace
Ledviny u dětí i dospělých jsou hlavním orgánem, který reguluje metabolismus vápníku a fosforu. Z hlediska dlouhodobé prognózy renálních funkcí u pacienta s nefropatií hraje klíčovou úlohu glomerulární filtrace. Představuje jediný způsob, kterým je organismus schopen odstranit některé odpadní produkty metabolismu vznikající především při zpracování bílkovin. Snížení glomerulární filtrace (GFR) hraje klíčovou roli i při vylučování minerálů, v patogenezi v úvodu uvedených změn při CRI hrají významnou roli kalcium a fosfor.
Fosfor: je známo, že retence fosforu při snížené glomerulární řltraci - hyperfosfatémie - hraje důležitou roli při vzniku sekundárního hyperparatyreoidismu, zapojeno je několik mechanismů. Hyperfosfatémie samotná indukuje pokles kalcémie tak, že snižuje plazmatickou hladinu kalcitriolu blokádou 1alfa-hydroxylázy v renální tkáni. Další studie ukázaly, že sám fosfor stimuluje syntézu PTH-mRNA, a tím zvyšuje hladinu parathormonu (PTH), dokonce nezávisle na změnách plazmatické koncentrace kalcia a kalcitriolu, podílí se i na proliferaci buněk příštítných tělísek. Fosfor dále blokuje inhibiční vliv kalcitriolu na buňky příštítných tělísek.
Kalcium a parathormon: hlavním faktorem kontrolujícím regulaci PTH je koncentrace ionizovaného kalcia v extracelulární tekutině, příštítná tělíska velmi citlivě reagují i na malé změny hladiny kalcia a při poklesu jeho hladiny se okamžitě (během vteřin) uvolňuje do oběhu PTH. Následně nastává zvýšení syntézy PTH (hodiny, dny). Pokud situace přetrvává, objevuje se proliferace buněk příštítných tělísek - hypertrofie (týdny, měsíce). Při chronické renální insuficienci se snižuje aktivita 1alfa-hydroxylázy v oblasti renálních tubulů a 25-OH cholekalciferol (kalcidiol) se nehydroxyluje na 1C; výsledkem je nedostatek aktivní přirozené formy vitamínu D - 1,25-dihydroxycholekalciferolu (kalcitriolu).
Při nedostatku kalcitriolu je omezeno vstřebávání kalcia ze střeva a následná hypokalcémie pak aktivuje sekreci parathormonu. Po delším trvání tohoto stavu vzniká riziko autonomní hyperfunkce příštítných tělísek, chybí pak zpětná vazba a parathormon se produkuje dále i při úpravě kalcémie (terciární hyperparatyreoidismus). Z toho vyplývá, že poruchy kalciumfosfátového metabolismu je třeba řešit již v časných stadiích poklesu glomerulární filtrace v oblasti okolo 30-40 ml/ min/1,73 m2.
Kalciumfosfátový produkt a riziko kardiovaskulárního poškození
Kalciumfosfátový produkt je součinem plazmatických koncentrací kalcia a fosforu (Cammol x Pmmol = CaxP). Při omezené glomerulární řltraci se organismus brání hyperfosfatémii zvyšováním fosfátové exkreční frakce - parathormon totiž působí blokádu zpětné resorpce fosfátu v renálních tubulech a zvyšuje tak jeho exkreci. Při významném poklesu GFR tento mechanismus kompenzuje hyperfosfatémii jen částečně a hladina fosfátu v plazmě dále stoupá. Při významném zvýšení CaxP se objevují ve stěně cévní, srdečních chlopních a periartikulárních oblastech depozita kalciumfosfátových krystalů.
Předpokládá se, že hyperfosfatémie a současná hyperkalcémie stimulují v hladkém svalstvu cév podobné aktivity jako u osteoblastů v kosti, což právě vede k ukládání kalcia v artériích. V extrémních situacích, u dětí a adolescentů naštěstí vzácných, je ukládání kalcia v medii drobných artérií spojeno s lokálními změnami cévního endotelu, event. tvorbou mikrotrombů. To vede lokálně k poškození měkkých tkání až k nekróze kůže a podkoží; Selye pro tento proces zavedl termín kalcifylaxe. Kalcifylaxe popisovaná především u pacientů léčených dialýzou představuje závažnou, často fatální komplikaci.(6, 7) Řada klinických studií u dospělých pacientů prokázala, že hyperfosfatémie, zvýšení CaxP produktu a zvýšená hladina parathormonu jsou u dialyzovaných pacientů spojeny s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou na kardiovaskulární komplikace.
Poruchy kalciumfosfátového metabolismu u chronické renální insuficience/selhání ledvin tedy hrají i u dětí důležitou roli nejen ve smyslu kostní nemoci a poruchy růstu, ale vedou k ukládání kalcia především do cévního systému. To má za následek snížení elasticity cév, hypertenzi, hypertrofii levé komory a akcentaci aterosklerózy, na které se podílí i porucha lipidového metabolismu, u těchto pacientů obvyklá. Schéma vzniku kardiovaskulárního poškození při poruše kalciumfosfátového metabolismu je na Obr. 1.
Průkaz změn kardiovaskulárního aparátu u dětí s renální insuřciencí/selháním ledvin
Posouzení levé komory ultrazvukem (ECHO - echokardiografie) je v dětské kardiologii rutinní metodou a síla stěny levé komory musí být u dětí s CRI pravidelně kontrolována, samozřejmě především v případech hypertenze, která je u dětí s CRI i po transplantaci velmi častá. Sami toto vyšetření běžně indikujeme u našich pacientů léčených pro hypertenzi.(21)
Novější zobrazovací metody posuzující stav periferních, ale i koronárních artérií
Ultrazvukové neinvazívní měření tloušťky dvojvrstvy intima-media stěny periferních, zejména karotických tepen (Obr. 2), je používáno již delší dobu u dospělých a v poslední době také u dětí (carotis intima-media thickness - CIMT). Jde o neinvazívní metodu, jež vyžaduje moderní sonografický aparát a příslušnou sondu a podle našich vlastních zkušeností pokud možno jednoho vyšetřujícího, který opakovaným měřením získal dostatek rutiny.(8) Zesílení arteriální stěny karotidy bylo např. nalezeno u mladých dospělých s CRI a potvrzeno u dětí a mladistvých s CRI a po transplantaci ve věku 10-20 let pomocí CIMT a současně analogickým vyšetřením femorální artérie.
Např. u 55 pacientů ve stadiu CRI s GFR 51 +/- 31 ml/min/1,73 m2, 37 léčených dialýzou a 34 po transplantaci ledviny s GFR 73 +/- 31 ml/min/1,73 m2, byly nalezeny patologické změny ve smyslu významného zesílení arteriální stěny a zvětšení lumen na obou typech cév. Nejmarkantnější změny byly zaznamenány u dialyzovaných pacientů. CIMT v této věkové skupině korelovalo pozitivně s CaxP, kumulativní dávkou vazačů fosfátů obsahujících kalcium a dávkou kalcitriolu. Ukázalo se tedy, že ztluštění arteriální stěny se objevuje velmi časně v průběhu CRI. Předpokládá se, že tyto změny mohou být alespoň parciálně reverzibilní po úspěšné transplantaci.(4)
Významná patologie zjištěná při vyšetření CIMT signalizuje zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod a mortality, jak bylo zjištěno již dříve u dospělých pacientů.(24) Zatím není úplně jasné, jak se v pediatrii prosadí další metoda -FMD, která detekuje časné poruchy endoteliální funkce ještě před nástupem morfologických změn. Je založena na měření dilatace periferní tepny v reakci na hyperémii v důsledku zvýšení smykového napětí ve stěně tepny (na endotelu závislá dilatace), eventuálně po podání farmak (na endotelu nezávislá dilatace).(18)
Speciální computerová tomografie - EBCT (electron beam computerized tomography). Toto vyšetření koronárních artérií je novou neinvazívní metodou a může detekovat kalciová depozita v koronárním řečišti. Oh a spol. z heidelberské skupiny dětské nefrologie provedli screeningové vyšetření koronárního řečiště i karotické artérie u 39 pacientů ve věku od 19-39 let, kteří byli zařazeni do RRT jako děti a v době vyšetření byli dialyzováni nebo žili v době vyšetření s funkčním štěpem po transplantaci. Koronární cévy byly znázorněny CT scanem a karotidy byly vyšetřeny sonograficky metodou CIMT (viz výše).
Kalcifikace koronárních cév byly nalezeny v 92 %, depozita kalcia přesahovala normu pro toto vyšetření více než 10krát! Rovněž nálezy CIMT byly významně patologické ve srovnání se zdravými. Patologické nálezy korelovaly s dobou od začátku RRT, délkou dialyzační léčby a CaxP. Koronární kalcifikace korelovaly navíc významně s hladinou CRP, séropozitivitou pro Chlamydia pneumoniae a plazmatickou hladinou homocysteinu. CRP a PTH predikovaly rozsah kalciových depozit. Závěrem autoři zdůrazňují, že časný začátek dialyzační léčby/transplantace ledvin u dětí vede k vysoké frekvenci arteriopatie spojené se známkami mikrozánětu, hyperparatyreoidismu, zvýšené nálože kalciumfosfátu a hyperhomocysteinémie.
Tyto rizikové faktory bohužel přetrvávají i po úspěšné transplantaci.(5) V jiné studii mladých dospělých, kteří byli transplantováni v dětském věku, autoři zjistili, že ve srovnání se zdravými vrstevníky měla asi polovina pacientů prokázána depozita kalcia odpovídající jedincům o 10-40 let starším.(9) Turečtí autoři vyšetřili komplexně 53 dětí a mladistvých v průměrném věku 16,4 roku (11,0-21,2) se selháním ledvin (15 hemodialýza, 24 peritoneální dialýza a 14 po transplantaci ledviny).
Kalcifikace koronárního řečiště nalezli u 15 % pacientů, změny korelovaly s delším obdobím na dialýze (p Shora uvedená fakta vedou logicky ke snaze pokusit se kalciumfosfátový metabolismus ovlivnit již v rámci konzervativní léčby CRI v predialyzační fázi při glomerulární řltraci okolo 3040 ml/min/1,73 m2 a samozřejmě korigovat jeho poruchy i u dialyzovaných a transplantovaných pacientů. Cílem léčebné intervence je především korekce hypokalcémie a hyperfosfatémie. Deriváty vitamínu D a kalcimimetika: od doby, kdy je k dispozici kalcitriol, resp. 1alfa-kalcidiol, je úprava hypokalcémie u pacientů s CRI poměrně jednoduchá. V poslední době se objevila nová analoga vitamínu D (parikalcitol, doxerkalciferol, 22-oxa-kalciferol, maxakalcitol a falekalcitriol), z nichž některá byla s úspěchem zkoušena u dospělých pacientů s hyperparatyreoidismem. Většina původních studií byla experimentálních a zatím jsou omezené zprávy o klinické aplikaci i u dospělých. Tyto deriváty mají údajně nižší riziko hyperkalcémií (non-hypercalcemic vitamín D), např. se zdá, že léčba parikalcitolem má ve srovnání s kalcitriolem rychlejší a významnější efekt ve smyslu snížení hladiny PTH a nižší frekvenci opakovaných hyperkalcémií a zvýšeného kalciumfosfátového produktu. Mimo základního efektu vitamínu D na homeostázu kalcia se v poslední době uvádí i jeho další příznivé efekty, např. ovlivnění imunity ve smyslu modulace imunitních procesů, zvláště imunity zprostředkované T-lymfocyty, nebo snížení rizika kolorektálního karcinomu.(11, 12) V rutinní pediatrické praxi se stále používají kalcitriol, resp. 1alfa-kalcidol, oba jsou běžně dostupné a jejich aplikace upravuje účinně hladinu plazmatického kalcia (kalcitriol - Rocaltrol - calcitriolum 0,25 mikrog, resp. 0,50 mikrog v 1 tobolce). Běžně se používá i 1alfa-kalcidol - Alpha D3 (0,25 g, resp. 1 g 1alfa-kalcidolu v jedné tobolce). Od obou preparátů se očekává, že sníží sekreci parathormonu. Preparát 1alfa-kalcidol není při výrobě hydroxylován na C25, substance tedy musí napřed projít játry, kde tato hydroxylace probíhá. Nástup účinku ve smyslu zvýšení plazmatického kalcia je tak pozvolnější a jedním z výhod preparátu by měly být méně časté epizody hyperkalcémie. Recentní pilotní studie nicméně ukázala, že snížení PTH u dospělých pacientů na dialýze se objevilo jen po podání kalcitriolu a nikoliv 1alfa-kalcidolu.(13) Užití dalších shora uvedených derivátů bude event. možné až po kontrolovaných studiích provedených v dětském věku. Aplikace derivátů vitamínu D má tedy upravit hypokalcémii, ale neměla by vést k hyperkalcémii, ta se ovšem u pacientů bohužel přesto objevuje, není nijak raritní ani u dětí a má samozřejmě za následek zvýšení CaxP, často vysoko nad hodnotu 5, což je maximální horní, vysoko nad doporučenou hodnotou 4,4. Častým důvodem je předávkování derivátů vitamínu D, ať již k tomu dochází z jakýchkoliv důvodů. Kalcimimetika: jde o novější skupinu působků ovlivňujících tzv. calcium-sensing receptor (CaR) na membráně buněk příštítných tělísek. Kalcimimetika omezují citlivost tohoto receptoru, který pak nereaguje tak výrazně na sníženou hladinu kalcia zvýšenou produkcí PTH. Kalcimimetika se doporučují při významném zvýšení parathormonu a CaxP, kdy další podávání derivátů vitamínu D je vlastně kontraindikováno. Mají i pozitivní vliv na kostní tkáň, snižuje se např. aktivita kostního izoenzymu alkalické fosfatázy. Při delším užívání stoupá kostní denzita, a tím se snižuje riziko kostních fraktur. V klinické praxi se i u dětí dá použít cinacalcet (Mimpara) - 30 mg cinacalceti hydrochloridum v potahované tabletě, i když jako obvykle bezpečnost a účinnost přípravku byla testována jen u dospělých.(13) Hyperfosfatémie je z hlediska léčebného daleko větším terapeutickým problémem než hypokalcémie. Korekce vysokých hladin plazmatického fosfátu není zvláště u dětí jednoduchá. V dětském věku je totiž jednou ze základních složek výživy mléko a mléčné výrobky s vysokým obsahem fosforu, který nejde běžnými technologiemi z potravin odstranit. Je tedy snaha současně s potravou podávat substance, které v trávicím ústrojí na sebe ireverzibilně vážou fosfát a vylučují se pak stolicí (vazače fosfátu - phosphate binders). Starší pediatři ještě pamatují, že v 70. letech se v této indikaci podával aluminium hydroxid, než se zjistilo, že tato sloučenina sama o sobě vede k osteopatii a dokonce k encefalopatii. Při rutinní léčbě pacientů s chronickou renální insuřciencí se dnes již více než 2 desetiletí u dospělých i u dětí indikují jako vazače fosfátů kalcium karbonát nebo kalcium acetát, podání obou tedy zvyšuje perorální nabídku kalcia. Účinné deriváty vitamínu D pak vedou ke zvýšenému vstřebávání tohoto kalcia bez ohledu na hladinu plazmatického fosforu. Terapeuticky zde jde o klasické terapeutické dilema -při hypokalcémii je třeba zvýšit resorpci kalcia a korigovat sníženou hladinu kalcia, zde jsou deriváty vitamínu D velmi účinné. Přitom ale nejsme často schopni účinnou dietou snížit přívod fosforu a při předávkování kalcitriolu, resp. 1alfa-kalcidolu, stoupá resorpce kalcia z vazačů fosfátů. Výsledkem pak je nežádoucí rychlý vzestup kalcia a při současné hyperfosfatémii i významný vzestup CaxP. V klinické praxi se proto začaly užívat vazače fosfátů, které kalcium neobsahují. Sem patří substance na bázi pryskyřice s generickým názvem sevelamer hydrochlorid, obchodní název přípravku je Renagel. Je to sloučenina na bázi nevstřebatelné pryskyřice, ta neobsahuje žádné kalcium ani hliník. Ve srovnání např. s kalcium acetátem se epizody hyperkalcémie vyskytují významně méně často. Navíc sevelamer snižuje i hladinu LDL-cholesterolu, tedy upravuje hyperlipidémii obvyklou u CRI. Studie provedené u dětí s CRI ukazují efektivitu a bezpečnost tohoto preparátu.(14, 25) Sevelamer se u dětí s CRI používá delší dobu i u nás, aplikuje se v kapslích perorálně, ale lze jej podat i sondou po rozpuštění v malém množství vody, např. do PEG. Širší použití je bohužel limitováno poměrně vysokou cenou preparátu. Dalším již v klinické praxi používaným vazačem fosfátu jsou soli lanthanu - preparát lanthanum carbonicum. S obchodním názvem Fosrenol firmy Shire (UK) se užívá ve Velké Británii od roku 2007. Velká mezinárodní multicentrická randomizovaná studie u dospělých srovnávala kalcium karbonát a Fosrenol (i s českou účastí - S. Sulková). Ukázala lepší efekt lanthanu s dobrou kontrolou plazmatického fosforu a nižším výskytem adynamické kostní choroby.(15) Otázkou zůstává, zda pozorovaná depozice lanthanu ve skeletu nebude mít v budoucnu nepříznivý efekt, jak tomu bylo kdysi u aluminia. Zprávy o použití u dětí s CRI samozřejmě v této fázi zatím nejsou k dispozici.(16, 17) Doporučení léčby poruch kalciumfosfátového metabolismu u dětí a mladistvých s CRI
V roce 2006 byla publikována práce mezinárodní skupiny dětských nefrologů prezentující konsenzus prevence a terapie, i s účastí motolského střediska (E. Šimková); práce je ovšem zaměřena především na renální osteodystrofie.(2) Stručně shrnujeme tato doporučení, pediatři pečující o děti s CRI by měli mít tuto práci k dispozici in extenso. Důležitá je především monitorizace základních markerů - plazmatické hladiny kalcia, fosforu, alkalické fosfatázy, bikarbonátu a parathormonu (Tab. 1, Tab. 2).
U pacientů s významnou hypalbuminémií nebo i acidózou je třeba hodnoty kalcia korigovat podle rozsahu obou těchto změn. Hladina PTH by měla být pravidelně monitorována při poklesu GFR pod 60 ml/min/ 1,73 m2. U pacientů s kostní nemocí se doporučuje klasické rtg vyšetření, i když jeho výpovědní hodnota není velká. Zlatým standardem posouzení kostní choroby je kostní biopsie, která se pro svou invazivitu ale běžně neprovádí, má však důležitou úlohu v rámci výzkumu.
Metabolická acidóza by měla být korigována, v predialyzační fázi podáváním bikarbonátu, při hemodialýze, resp. peritoneální dialýze, úpravou dialyzačního režimu a volbou dialyzačního roztoku. Koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku u dialyzovaných dětí by měla respektovat, zda pacient užívá calcium carbonicum nebo sevelamer; v prvním případě se doporučuje koncentrace v dialyzačním roztoku 1,25 mmol/l kalcia, ve druhém koncentrace 1,25 až 3 mmol/l kalcia, nutno přizpůsobit hladinám kalcia v plazmě.(25)
Také hyperfosfatémie je pozorována většinou při snížení GFR pod 40 ml/min/1,73 m2 a je obvyklá u dialyzovaných pacientů. Transport fosfátu přes dialyzační membránu je poměrně pomalý a vyžaduje tak prodloužení doby dialýzy. Snaha o kontrolu hyperfosfatémie začíná omezením příjmu fosforu ve stravě, k tomu je třeba konzultace zkušené dietní asistentky. Většinou se to neobejde bez omezení příjmu mléčných výrobků i masa. Podrobná dietní doporučení přesahují rámec tohoto sdělení, základní je sledovat bilanci tekutin, z minerálů je třeba sledovat příjem a výdej natria, kalia, fosforu.
Multicentrická evropská studie prováděná začátkem 90. let neukázala žádné výhody omezení bílkovin ve stravě dětských pacientů, růst u kojenců byl dokonce významně nižší při omezení proteinů než při normální zátěži bílkovinou v množství obvykle doporučovaném zdravým dětem. Dietní režim se musí přizpůsobit i způsobu léčby - liší se v predialyzační fázi, při hemodialýze, resp. peritoneální dialýze (při peritoneální dialýze se např. musí korigovat i ztráty bílkovin v dialyzátu).
Při dialyzační léčbě je často třeba úprava režimu, při hemodialýze prodloužení dialyzačního času, při peritoneální dialýze se doporučuje zvýšit objem napouštěného roztoku, ale i dobu ekvilibrace (fosfor prochází i peritoneální membránou poměrně pomalu, podstatně hůře než urea). Horní hranice doporučovaného příjmu kalcia je u zdravých dětí starších 4 let asi 2500 mg/den. Bohužel není úplně jasné, jaká by měla být horní hranice příjmu kalcia u dětí s CRI. U rostoucího organismu je třeba počítat s tím, že se denně do skeletu ukládá asi 200-300 mg kalcia.
Vazače fosfátů: používá se kalcium karbonát (obsah elementárního kalcia 40 %) nebo kalcium acetát (obsah elementárního kalcia 25 %). Dávky těchto preparátů se u kojenců pohybují od 500-1000 mg, do 4. roku až 1500 mg, do 8 let do 2000 mg, u starších pacientů až 2500 mg/den. Tableta obsahuje 500 mg kalcium karbonátu. Alternativou je začít dávkou asi 50 mg/kg/ den a tuto upravovat podle plazmatické hladiny fosfátu. Je si třeba uvědomit, že děti nepolykají pouze tablety kalcium karbonátu, ale běžně dostávají antihypertenzíva, vitamíny, bikarbonát.
Tablety kalcium karbonátu je možno drtit na prášek a podávat event. i přes perkutánní endoskopickou gastrostomii (PEG) i u kojenců a batolat. Zvláště při nízké diuréze v predialyzačním stadiu nebo i při dialýze stačí dovolený příjem tekutin někdy sotva na zapití všech léků! Pediatři tedy řeší podobné problémy jako nefrologové u dospělých pacientů - děti se často „přepíjejí“, je tendence k velkým váhovým příbytkům mezi dialýzami a hypertenzi. Při neúspěchu uvedené léčby a hlavně při hyperkalcémii a zvýšení CaxP nad 5 je třeba podávání kalcium obsahujících vazačů omezit, resp. zastavit; pak je indikováno použití sevelameru.
Při suplementaci vitamínu D se běžně používá kalcitriol ve formě Rocaltrolu nebo 1alfa-kalcidolu ve formě Alpha D3. Rodiče i starší děti je třeba dostatečně poučit, že dávkování musí být přesné a zvýšený příjem může rychle vést k významné hyperkalcémii. Dávky kalcitriolu, resp. 1alfa-kalcidolu, se doporučují od 0,1 až 0,76 mikrog/den, v přepočtu na kg hmotnosti se začíná dávkou 20-40 ng/kg. Studie testující intermitentní podávání vitamínu D neprokázaly žádnou výhodu, doporučuje se tedy i nadále používat jej denně.
Výhodnější je perorální aplikace ve večerních hodinách, ve srovnání s ranní dávkou je nižší výskyt hyperkalcémií. Léčba růstovým hormonem se nemá zahajovat, pokud je přítomen významný hyperparatyreoidismus a není zajištěna dostatečná kalorická dodávka. Při hyperkalcémii a zvýšení CaxP nad 5 je třeba ihned vysadit podávání vitamínu D a kalciumkarbonátu, resp. kalciumacetátu, u dialyzovaných pacientů pak použít dialyzační roztoky se sníženým obsahem kalcia. Optimální ovšem je, aby CaxP nepřekračoval hodnotu 4,4.
Hladiny parathormonu se při konzervativní léčbě doporučují udržovat v rozmezí asi 2-3krát vyšším, než je jeho normální hladina. Snaha udržet PTH zcela v mezích normy je spojena s rizikem tzv. adynamické kostní choroby. Zvláštní problematiku představuje hypertrofie příštítných tělísek, o paratyreoidektomii se uvažuje při hyperparatyreóze vzdorující shora uvedené medikaci a další úpravě léčby a při významné hyperkalcémii a CaxP vyšší než 5. U dětí je to situace poměrně vzácná, ale při podezření na autonomní funkci paratyreoidey jsou indikovány zobrazovací metody.
Závěr
U dětí s chronickou poruchou renálních funkcí se objevují již v časné fázi nemoci patologické změny kardiovaskulárního systému. Jsou charakterizovány především snížením elasticity arteriální stěny, kalcifikacemi v jejich stěně, event. v srdečních chlopních a hypertrofií levé srdeční komory.(10, 21) Tuto skutečnost by měli pediatři vnímat, i když v této věkové kategorii nejsou většinou přítomny vůbec žádné klasické symptomy morbidity a mortalita na tomto podkladě je mezi dětmi zcela raritní.
Hyperfosfatémie, hyperkalcémie, zvýšená hladina parathormonu a hypertenze patří mezi nejrizikovější faktory postižení periferních i koronárních cév. Neinvazívní moderní zobrazovací metody (ECHO, CIMT, EBCT) umožňují dnes detekovat i časné cévní změny, resp. anatomii myokardu. Důsledná kontrola kalciumfosfátového metabolismu hraje v rozvoji časné aterosklerózy klíčovou roli.
Podstatný je také individuální přístup k pacientovi podle stáří, způsobu aktuální léčby (konzervativní/eliminační metoda/transplantace). Nastavení hladin kalcia, fosforu, kalciumfosfátového produktu a parathormonu by mělo odpovídat stadiu omezení glomerulární filtrace a způsobu náhradní léčby.(20) Přílišná terapeutická aktivita s pokusem zcela normalizovat hladinu parathormonu může na druhé straně vést k tzv. adynamické kostní chorobě. Racionální dieta, podávání vazačů fosfátů pokud možno bez obsahu kalcia, pečlivé dávkování derivátů vitamínu D a kontrola hypertenze jsou hlavní součástí léčebné strategie.(21)
Prof. MUDr. Jan Janda, CSc., MUDr. Karel Vondrák, MUDr. Hana M. Dvořáková, doc. MUDr. Tomáš Seeman, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Pediatrická klinika
Literatura
1. GOODMAN, WG., GOLDIN, J., KUIZON, BD., et al. Coronary-artery calciřcation in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med, 2000, p. 342, p. 1478-1483.
2. OH, J., WUNSCH, R., TURZER M., et al. Advanced coronary and carotid arteriopathy in young adults with childhood-onset chronic renal failure. Circulation, 2002, 106, p. 100-105.
3. KLAUS, G., WATSON, A., EDEFONTI, A., et al. Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure: European guidelines. Pediatr Nephrol, 2006, 21, p.151-159.
4. QUERFELD, U. The clinical signiřcance of vascular calciřcation in young patiens with end stage renal disease. Pediatr Nephrol, 2004, 19, p. 478-484.
5. VÁLEK, M., SULKOVÁ, S., SCHESTAUBEROVÁ, E., et al. Syndrom kalcifylaxe jako komplikace chronického selhání ledvin. Čas Lék čes, 2002, 11, s. 355-358.
6. FENG, J., GOHARA, M., LAZOVA, R. Fatal Childhood Calciphylaxis in a 10-Year-Old and Literature Review. Pediatric Dermatology, 2006, 23, p. 266-272.
7. SEEMAN, T. Hypertension after renal transplantation. Pediatr Nephrol, 2007, Oct 23, Epub ahead of print.
8. STUCHLÍKOVÁ, H., PIčHA, J., SZITÁNYI, P., JANDA, J. Možnosti stanovení rizika rozvoje předčasné aterosklerózy zobrazovacími metodami v dětském věku. Česko-slov Pediat, 2005, 60, č. 5, s. 293-297.
9. LITWIN, M., WoHL, E., CLAUDIA JOURDAN, C. Altered Morphologic Properties of Large Arteries in Children with Chronic Renal Failure and after Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol, 2005, 16, p. 1494-1500.
10. BLOCK, GA., HULBERT-SHEARON, TE., LEVIN, NW., PORT, FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis, 1998, 4, p. 607-617.
11. MRÁZ, M., SPURNÝ, P., PYTLIAK, M., PODRACKÁ, L. Endotelová dysfunkce. Česko-Slov Pediatr, 2004, 59, s. 311-315.
12. ISHITANI, MB., MILLINER, DS., KIM, DY., et al. Early subclinical coronary artery calciřcation in young adults who were pediatric kidney transplant recipients. Am J Transplant, 2005, 5, p. 1689-1693.
13. CALISKAN, S., ADALETLI, I., OFLAZ, H., et al. Coronary artery calciřcations in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol, 2006, 21, p. 1426-1433.
14. DELUCA, H., CANTORNA MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. The FASEB Journal, 2001, 15, p. 2579-2585.
15. SULKOVÁ, S. Syndrom deřcitu vitamínu D - teorie, nebo klinická realita? Postgrad Med, 2007, 9, s. 588-595.
16. CUNNINGHAM, J., et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int, 2005, 68, p. 1793-1800.
17. MAHDAVI, H., KUIZON, BD., GALES, B., et al. Sevelamer hydrochloride: an effective phosphate binder in dialyzed children. Pediatr Nephrol, 2003, 18, p. 1260-1264.
18. PIEPER, AK., HAFFNER, D., HOPPE, B. A randomized crossover trial comparing sevelamer with calcium acetate in children with CKD. Am J Kidney Dis, 2006, 47, 4, p. 625-635.
19. D’HAESE, PC., SPASOVALI, GB., SIKOLE, A., et al. A multicenter study on effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int, 2003, 85, p. S73-S78.
20. FREEMONT, AJ. Lanthanum carbonate. Drugs Today (Barc), 2006, 42, p. 759770.
21. ALBAAJ, F., HUTCHINSON, AJ. Lanthanum carbonate (Fosrenol): a novel agent for the treatment of hyperphosphataemia in renal failure and dialysis patients. Int J Clin Pract, 2005, 59, p. 1091-1096.
22. WATSON, AR., GARTLAND, C. European Paediatric Peritoneal Dialysis Working Group Guidelines by an Ad Hoc European Committee for Elective Chronic Peritoneal Dialysis in Pediatric Patients. Perit Dial Int, 2001, 21, p. 240-244.
Zkratky CRI - chronická renální insuřcience CIMT - carotis intima-media thickness CaxP - kalciumfosfátový produkt EBCT - elektron beam computer tomography ESRD - konečné stadium selhání ledvin vyžadující RRT (end stage renal disease) FMD - sonografické vyšetření endoteliální dysfunkce periferních tepen (flow mediated dilatation) PTH - parathormon RRT - léčba nahrazující činnost ledvin při jejich selhání (renal replacement therapy)
