Diabetes mellitus je nejčastějším metabolickým onemocněním, které svými komplikacemi významně přispívá k celkové morbiditě a mortalitě pacientů s celosvětově závažnými ekonomickými důsledky. Mimo dobře známá kardiovaskulární rizika s sebou diabetes, zejména 2. typu, nese zvýšené riziko nádorových onemocnění. Diabetes je také negativním prognostickým faktorem ve vztahu k mortalitě pacientů s nádorovým onemocněním. Mechanismy zvýšeného vzniku maligních nádorů u diabetiků nejsou zcela jasné, předpokládá se podíl dlouhodobé hyperinzulinémie, endokrinní dysfunkce tukové tkáně a chronického subklinického zánětu. V současnosti je velká pozornost věnována možnému kancerogennímu vlivu antidiabetické terapie. Dle výsledků dosud provedených studií je vyzdvihováno zejména možné protinádorové působení metforminu. Velké diskuse se vedou o potencionálně proliferačním působení exogenně podávaného inzulínu na některé typy nádorů. Cílem tohoto článku je shrnout možné patofyziologické mechanismy propojení mezi diabetem a zvýšeným výskytem nádorů. Pozornost bude věnována především vlivu různých typů antidiabetické léčby na riziko malignit.
Klíčová slova diabetes mellitus • obezita • nádory • IGF-I • metformin
Summary
Urbanova, M., Haluzik, M. Diabetes and tumours Diabetes mellitus is the globally most prevalent metabolic disease, which together with its chronic complications significantly contributes to patient morbidity and mortality worldwide, with a serious impact on the global economy. In addition to the well-known increased risk of cardiovascular complications, diabetes, especially the type 2 diabetes, also carries the increased risk of development of various malignancies. The presence of diabetes is a negative prognostic factor for cancer patients' mortality as well. The workings of the mechanism behind the higher incidence of cancer in diabetic patients are not clear, but it probably includes chronic hyperinsulinemia, obesity, endocrine dysfunction of adipose tissue and chronic subclinical inflammation. A lot of attention has recently been devoted to the relationship of various antidiabetic medications and cancer risk. Available data suggests anticarcinogenic effect of metformin treatment, while possible carcinogenic effect of insulin therapy, aiding proliferation of some types of malignancies is under intensive scrutiny. The aim of this review to summarize the possible pathophysiological connections between diabetes and increased risk of cancer. We will focus especially on the influence of different types of antidiabetic therapies on the risk of malignancies.
Keywords diabetes mellitus • obesity • cancer • IGF-I • metformin
Diabetes mellitus patří mezi nejrozšířenější metabolická onemocnění. Jeho prevalence v populaci již dosahuje pandemických rozměrů. Počet diabetiků byl ke konci roku 2011 celosvětově odhadován na více než 366 miliónů lidí, což činí 8,3 % světové populace.(1) V České republice není situace o nic méně závažná. V roce 2010 byl počet diabetiků v ČR 806 230 osob, což je až o 23 000 více, než tomu bylo koncem roku 2009. Z celkového počtu diabetiků připadá 91,8 % na diabetes mellitus 2. typu (tj. 739 859 osob v ČR), 6,9 % na diabetiky 1. typu (55 81 osob), 1,3 % z celkového počtu tvoří ostatní typy diabetu (10 560 osob).(2) Alarmující je též posun diagnózy diabetu 2. typu do stále mladších věkových skupin.
Populace diabetiků neustále narůstá, vzhledem k současným trendům je předpoklad, že počet diabetiků na celém světě v roce 2030 přesáhne 552 miliónů. Se vzrůstajícím počtem diabetiků stoupá i počet pacientů umírajících na komplikace diabetu, nejčastěji kardiovaskulární onemocnění, která jsou vedoucí příčinou úmrtnosti celkově. Druhé místo pomyslného žebříčku úmrtnosti pak zaujímají nádorová onemocnění.
První zmínky o souvislosti diabetu s nádorovými onemocněními pochází již z počátku minulého století, kdy v roce 1910 Maynard popsal ve svém článku statisticky významnou koincidenci nádorových onemocnění s diabetes mellitus.(3) Souvislosti diabetu s nádorovými onemocněními jako takovým je však věnována zvýšená pozornost až v posledním desetiletí. Z provedených epidemiologických studií je patrné, že diabetes je častěji asociován s některými typy nádorů. Cílem tohoto článku je popsat možné patofyziologické mechanismy vzniku nádorů u diabetiků a rovněž možné souvislosti antidiabetické terapie s rizikem nádorů.
Diabetes mellitus a riziko nádorového onemocnění
Výsledky recentně prováděných studií a metaanalýz potvrzují, že diabetes mellitus je onemocnění spojené s vyšším výskytem některých solidních a hematologických nádorů. Jedná se o maligní nádory gastrointestinálního traktu – jater, pankreatu a kolorekta, močového měchýře a ledviny a některé typy non-hodgkinských lymfomů u obou pohlaví.(4) U žen je pak zvýšen výskyt karcinomu prsu a endometria.(5) Riziko karcinomu prostaty u mužů – diabetiků je naopak o něco nižší ve srovnání s nediabetiky.(6) Snížené riziko karcinomu prostaty u diabetiků je nejspíše důsledek nižších hladin testosteronu u diabetiků.(7) Bylo také prokázáno, že diabetes je negativním prognostickým faktorem u pacientů s nádorovým onemocněním, zvyšuje úmrtnost v porovnání s normoglykemickými jedinci.(8) Riziko je nejvyšší u diabetiček a diabetiků s karcinomem endometria, prsu a kolorekta.(9) Většina epidemiologických studií zaměřených na výskyt malignit u diabetiků byla prováděna na neselektované populaci pacientů s různými typy diabetu. Vzhledem k percentuálnímu zastoupení diabetiků 2. typu a s ohledem na to, že nádory jsou onemocněním vyššího věku, jsou tito nemocní z hlediska nádorových onemocnění nejrizikovější.(4) Samostatných studií s diabetiky 1. typu je zatím velmi málo, nicméně se zdá, že tito jsou rizikoví pro karcinom žaludku, u žen diabetiček 1. typu je zvýšené riziko karcinomu endometria a děložního hrdla.(10) Některé studie poukazují také na zvýšené riziko karcinomu pankreatu.(11)
Patofyziologické procesy související se vznikem nádorů u diabetiků
Mezi hlavní patofyziologické faktory propojení diabetu a rizika malignit patří hyperinzulinémie a vzájemné působení inzulínu a inzulínu podobnému růstovému faktoru I (insulin-like growth factor- I, IGF-I). Zkoumán je též vliv chronické hyperglykémie, obezita a působení prozánětlivých cytokinů a adipokinů.
Hyperglykémie
Chronická hyperglykémie je nejen jedním z hlavních klinických znaků diabetu, ale i jedním z uvažovaných patofyziologických mechanismů v karcinogenezi u diabetiků. Nádorová tkáň je metabolicky velmi aktivní a má značnou potřebu energetického substrátu – glukózy (hovoří se až o závislosti nádorů na glukóze). Vysoká potřeba glukózy nádory je také podkladem pro detekci nádorů pomocí pozitronové emisní tomografie (PET). Bylo nicméně prokázáno, že většina nádorů má vlastní vysoce efektivní inzulín-independentní mechanismus pro vychytávání glukózy.(12) Zdá se tedy, že více než hyperglykémie se na růstu nádorové tkáně podílí další mechanismy, jako jsou související hyperinzulinémie a interakce inzulínu s IGF-I (viz dále). Pro tento fakt svědčí i experimentální studie s hlodavčími modely hyperglykémie vyvolané deficitem inzulínu (např. experimentální streptozotocinový diabetes), kdy ke zrychlení nádorové proliferace dochází po substituci tohoto deficitu exogenním
inzulínem.(13) Hyperinzulinémie, osa inzulín-IGIGF I
Inzulín je hormon s mnohočetnými účinky, které zahrnují jak vlivy metabotropní, tak i proteoanabolické a proliferační. U zdravých jedinců s normoglykémií a přiměřenou inzulínovou senzitivitou převládají metabotropní účinky inzulínu vedoucí k utilizaci glukózy a jejímu využití pro energetické, růstové a proteoanabolické potřeby organismu. U pacientů s prediabetem a diabetem 2. typu jsou, zejména v počátečních stadiích onemocnění, hladiny endogenního inzulínu dlouhodobě několikanásobně zvýšeny nad fyziologickou hranici. U pacientů s delším trváním diabetu pak ke zvýšení hladin inzulínu přispívá i léčba inzulínovými sekretagogy, resp. jeho exogenní podávání při léčbě inzulínem. K možným proliferačvlivům inzulínu může přispívat také fakt, že inzulín je aplikován do podkoží a jeho hladiny tak mohou být nadměrně zvýšené ve tkáních, kde k tomu za normálních okolností nedochází. Některé studie navíc svědčí pro fakt, že zatímco metabolická část inzulínové signální kaskády je postižena inzulínovou rezistencí, v části proliferační jsou účinky inzulínu zachovány a při hyperinzulinémii se tak mohou projevit nadměrně. V případě dlouhodobé hyperinzulinémie je po navázání inzulínu na inzulínový receptor (IR) aktivována promitogenní signální kaskáda vedoucí k buněčnému dělení, růstu a proliferaci buněk.(14) Vzhledem k faktu, že inzulínové receptory jsou exprimovány na řadě nádorových buněk, to může potenciálně vést ke stimulaci růstu již přítomné nádorové tkáně.(15) Naopak se nezdá, že by zvýšené hladiny inzulínu měly maligní transformaci samy vyvolávat. Hyperinzulinémie vede také k indukci enzymu aromatázy v tukové tkáni. Zvýšená aktivita aromatázy v tukové tkáni vede ke zvýšené konverzi inaktivních prekurzorů na estrogeny. Zároveň se vlivem hyperinzulinémie snižuje produkce vazebného proteinu pro pohlavní hormony (sex hormon binding globulin, SHBG), výsledkem jsou zvýšené hladiny volných cirkulujících estrogenů. To vše může ovlivňovat vznik a progresi estrogen-senzitivních typů karcinomu prsu, endometria a ovarií.
IGF-I je růstový faktor, který má po vazbě na receptor pro IGF-I (IGF-IR) silnější proliferační účinky než inzulín po vazbě na inzulínový receptor. IGF-I má též u řady tkání anti-apoptotické účinky. Celá řada studií prokázala těsnou spojitost mezi stimulací IGF-I signální kaskády a buněčnou proliferací a růstem nádorů. Za fyziologických podmínek je většina IGF-I vázána na proteiny IGFBP-1 a IGFBP-2 (insulin-like growth factor binding protein -1, 2) a pouze malá část je ve formě biologicky aktivního volného IGF-I. Dlouhotrvající hyperinzulinémie vede ke snížené jaterní syntéze obou hlavních vazebných proteinů pro IGF-I, což vede ke zvýšení hladin volného biologicky aktivního IGF-I. Bylo prokázáno, že vysoké hladiny volného cirkulujícího IGF-I zvyšují riziko premenopauzálního karcinomu prsu a kolorekta, nikoliv však postmenopauzálního karcinomu prsu a nádoru plic.(15) Obecně jsou však zvýšené hladiny volného IGF-I rizikovým faktorem pro vznik řady nádorů.(16)
Obezita, adipokiny, prozánětlivé cytokiny
Podle dostupných epidemiologických údajů trpí až 90 % diabetiků 2. typu obezitou. Obezita je známým rizikovým faktorem pro vznik některých nádorů, a to i nezávisle na přítomnosti diabetu. U mužů je obezita spojena s vyšším rizikem karcinomu kolorekta a prostaty, u obézních žen je vyšší riziko karcinomu prsu, endometria a karcinomu žlučníku.(17) S obezitou se pojí i nádory ledvin, pankreatu, jícnu a jater.(18) Tuková tkáň, zejména viscerální, je hormonálně aktivním orgánem. Kromě zvýšeného uvolňování volných mastných kyselin (free fatty acids, FFA), typického pro pacienty s obezitou a DM, vytváří řadu adipokinů a prozánětlivých cytokinů (TNF-?, IL-6, IL-1). Z adipokinů je největší pozornost věnována adiponektinu a leptinu. Leptin je u obézních a diabetiků 2. typu zvýšen, jeho hladina pozitivně koreluje s inzulinémií.(19) Zdá se, že zvýšené hladiny leptinu mohou souviset s lokální invazí a metastazováním výše uvedených solidních tumorů.(20) Vztah adiponektinu k nádorům je inverzní, jeho zvýšené hladiny mají antiproliferativní vliv a naopak hladiny nízké jsou spojeny s progresí a metastazováním nádorů.(21) Hladiny adiponektinu jsou u pacientů s obezitou a diabetem 2. typu typicky snížené, jeho antiproliferativní vliv je zde tak oslaben. Obezita i diabetes 2. typu se vyznačují zvýšenou produkcí prozánětlivých a sníženou tvorbou protizánětlivých faktorů v tukové tkáni.(22) Dlouhodobá aktivace prozánětlivých signálních kaskád těmito faktory může také stimulovat nádorovou proliferaci a tak přispívat ke zvýšenému riziku nádorů u obézních nediabetiků i diabetiků.(23)
Hlavní skupiny antidiabetik a riziko nádorů
Velký zájem je věnován souvislosti rizika nádorových onemocnění, kontroly glykémie a antidiabetické terapie. Vzhledem k tomu, že diabetes je ve většině případů sdružen s dalšími metabolickými onemocněními (arteriální hypertenze, dyslipidémie) a diabetici jsou často léčeni kombinací několika perorálních přípravků, popř. kombinací inzulín – perorální antidiabetika či pouze inzulinoterapií, je složité hodnotit vliv jednotlivých přípravků na vznik nádorů u diabetiků. Antidiabetika lze rozdělit z pohledu jejich vlivu na hladinu inzulínu na léky zvyšující hladinu endogenního inzulínu (inzulínová sekretagoga – deriváty sulfonylurey, event. glinidy), léky snižující inzulínovou rezistenci, a tím i inzulinémii (biguanid metformin, aktivátory jaderných receptorů PPAR-gama – thiazolidindiony) a na exogenně podávané inzulíny. Nově pak do této skupiny patří inkretinová mimetika, GLP-1 (glucagon like peptide 1) agonisté a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) a také glifloziny, které budou v nejbližší době uvedeny na trh a které působí zcela odlišným mechanismem než ostatní antidiabetika.
Metformin Výsledky studií ukazují, že terapie metforminem má protektivní vliv ve vztahu k nádorům. Incidence nádorů u pacientů léčených metforminem je snížená, léčba metforminem také zlepšuje prognózu pacientů s již diagnostikovaným nádorovým onemocněním.(24) Účinky metforminu na nádorové buňky in vitro jsou inhibiční, metformin zpomaluje růst a proliferaci nádorových buněk.(25) Mechanismus tohoto působení není zatím zcela jasný, nicméně svou roli má zřejmě aktivace AMP-aktivované proteinové kinázy, která zprostředkuje zástavu proteosyntézy a růstovou inhibici.(26) Nejvýraznější účinky metforminu byly prokázány u nádorů prsu.(27) Podávání metforminu se tak nyní v některých klinických studiích zkouší i jako pomocná terapie při léčbě těchto nádorů.(28) Obecně je ale obtížné rozlišit, zda relativně nižší výskyt nádorů u diabetiků léčených metforminem je dán přímým antiproliferačním účinkem tohoto léku nebo spíše skutečností, že metforminem léčení diabetici mají kratší anamnézu diabetu a obecně méně výraznou metabolickou deterioraci než například pacienti léčení inzulínem. Pravděpodobně půjde o kombinaci obou faktorů.
Thiazolidindiony Bylo publikováno několik in vitro studií, které poukazovaly na možné protinádorové působení PPAR-gama agonistů. Vlivem jejich působení došlo k diferenciaci nádorových buněk, zástavě nádorového bujení a navození apoptózy nádorových buněk.(29) Tyto vlastnosti glitazonů byly zkoumány zejména na buněčných kulturách liposarkomu (tukové buňky mají největší expresi PPAR-gama receptorů).(30) Provedené in vivo studie však tento účinek plně nepotvrzují.(31) V poslední době se naopak objevily studie poukazující na možnou spojitost pioglitazonu (v současnosti jediného dostupného glitazonu) s nádory močového měchýře. Možný prokarcenogenní účinek pioglitazonu na nádorů močového měchýře byl popsán v experimentu u hlodavců.(32) V některých klinických studiích byl naznačen vyšší výskyt nádorů močového měchýře u pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání se skupinou bez této léčby. Výsledky krátkodobějších studií s pacienty léčenými pioglitazonem vyšší výskyt nádorů močového měchýře u lidí spíše nepotvrzují.(33) Jsou však nutná dlouhodobá sledování, která objektivně zhodnotí vztah glitazonů k nádorům. Preskripce pioglitazonu nebyla z výše uvedených důvodů omezena, bylo však přidáno varování o možném zvýšení výskytu nádorů močového měchýře do souhrnu informací o léčivém přípravku (SPC). Pacienti s anamnézou karcinomu močového měchýře by proto neměli být pioglitazonem léčeni.
Deriváty sulfonylurey
Byly publikovány výsledky několika menších observačních studií, které poukazovaly na častější výskyt nádorů u diabetiků léčených inzulínovými sekretagogy proti pacientům léčených metforminem.(34) Tyto nálezy se týkaly především starších derivátů sulfonylurey s dlouhodobým trváním účinku. Nicméně v těchto studiích byl výskyt nádorů u uživatelů sulfonylureových derivátů velmi nízký a dle dalších epidemiologických studií nebyl zvýšený výskyt nádorů u pacientů léčených deriváty sulfonylurey jednoznačně potvrzen.(35) Inkretinová mimetika a gliptiny Agonisté GLP-1 jsou novými přípravky k terapii diabetu 2. typu. Užívání liraglutidu, který je analogem lidského inkretinového hormonu GLP-1, vedlo v experimentu na hlodavcích ke zvýšenému výskytu medulárního karcinomu štítné žlázy.(36) Podrobnější studie ukázaly, že počet C-buněk i jejich receptorů pro GLP-1 je u myší a potkanů podstatně vyšší než u primátů či lidí. Zatímco u hlodavců dochází při podávání vyšších dávek liraglutidu ke stimulaci produkce cAMP a uvolňování kalcitoninu, u primátů a lidí není tento účinek přítomen.(37) Rovněž rozsáhlé klinické výzkumy, kde byly hladiny kalcitoninu měřeny u více než 2500 pacientů léčených liraglutidem, neprokázaly, že by při léčbě docházelo ke zvyšování hladin tohoto hormonu. Hladiny kalcitoninu při léčbě liraglutidem jsou prospektivně sledovány i v rámci rozsáhlé kardiovaskulární studie LEADER. Jakákoliv souvislost podávání liraglutidu s výskytem medulárního karcinomu štítné žlázy u lidí se tak jeví jako krajně nepravděpodobná.
Rovněž exenatid a sitagliptin byly v experimentálních studiích spojovány s možným rizikem nádorů pankreatu.(36) Uvedenou problematikou se dlouhodobě zabývá skupina profesora Butlera, která vychází z hypotézy, že inkretinová léčba vede ke vzniku chronické pankreatitidy, která posléze může vést až ke vzniku karcinomu pankreatu.(38) Uvedené výsledky (indukce pankreatické duktální hyperplazie po podávání sitagliptinu) však byly prokázány na experimentálním modelu se zvýšenou expresí ostrůvkového amyloidního polypeptidu (IAPP – islet amyloid polypeptide), a není tedy možné extrapolovat tyto výsledky na další modely diabetu 1. typu a pochopitelně již vůbec ne na situaci u pacientů s diabetem 2. typu. V souvislosti s inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 – gliptiny – je riziko nádorů zmiňováno také proto, že dipeptidyl peptidáza je exprimována mimo jiné na imunokompetentních a nádorových buňkách(39) a inhibice některých jejich podtypů (především DPP-8 a -9), případně neselektivní inhibice všech typů vedla in vitro ke zvýšení nádorové proliferace.(40) Experimenty se selektivními inhibitory však pro tyto účinky nesvědčí. Podobně klinická data nenasvědčují zvýšenému výskytu nádorů při léčbě inhibitory DPP-4 ani GLP-1 agonisty.
Glifloziny
Glifloziny (např. dapagliflozin, canagliflozin) jsou nejnovější skupinou léků určených k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Jedná se o inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2 inhibitory), který se nachází v proximálním tubulu ledvin a umožňuje reabsorpci glukózy z moči zpět do krevního oběhu. Inhibicí SGLT2 je dosaženo nového terapeutického přístupu v léčbě diabetické hyperglykémie, který je nezávislý na sekreci inzulínu, a sice zvýšení renální exkrece glukózy a navození glykosurie. Glifloziny zatím nebyly uvedeny do klinické praxe. Ve Spojených státech byla registrace dapagliflozinu pozastavena Ústavem pro kontrolu léčiv (Food and Drug Administration, FDA) pro mírně zvýšený výskyt karcinomu močového měchýře a karcinomu prsu během preklinického testování ve skupině užívající dapagliflozin oproti kontrolní skupině užívající placebo.(41) V Evropě bylo použití dapagliflozinu schváleno Evropskou medicínskou agenturou, avšak s podmínkou doplnění epidemiologické studie se zaměřením na výskyt nádorů u pacientů léčených dapagliflozinem.(42) Proti kauzální souvislosti podávání dapagliflozinu s výskytem nádorů močového měchýře či prsu svědčí dlouhodobé sledování pacientů s familiární renální glykosurií, u kterých je díky genové mutaci rovněž vyřazen SGLT-2 a je přítomná chronická glykosurie. Zvýšený výskyt nádorů však u těchto pacientů nebyl zaznamenán.
Inzulín a inzulínová analoga Potenciální mechanismy propojení mezi hyperinzulinémií a nádory byly popsány výše. Zájem o tuto problematiku zvýšilo zveřejnění výsledků několika epidemiologických analýz zaměřených na možnou asociaci léčby inzulínem glarginem a zvýšeným rizikem nádorů.(34) Některé z těchto epidemiologických analýz poukázaly na vyšší incidenci nádorů u pacientů léčených inzulínem glarginem.(43) Uvedené studie byly intenzívně diskutovány a řada z nich byla značně kritizována pro metodické nedostatky.(44) Experimentální in vitro studie ukazují, že afinita glarginu k IGF-I receptoru je vyšší než u humánních inzulínů a také než u druhého dlouhodobého inzulínového analoga levemiru, což teoreticky zvyšuje pravděpodobnost jeho vyššího mitogenního potenciálu.(45) Proti této možnosti však svědčí fakt, že glargin je v organismu rychle metabolizován na dva metabolity (M1 a M2), jejichž afinita k IGF-1 receptoru je naopak nižší než u humánního inzulínu.(46) Z patofyziologického hlediska je navíc zjevné, že afinita endogenního IGF-I k IGF-I receptoru je stále výrazně vyšší než u jakéhokoliv inzulínu. Je proto značně nepravděpodobné, že by se za těchto okolností glargin či jiný inzulín na tento receptor in vivo výrazněji vázal. Druhý inzulínový analog levemir má i in vitro signifikantně nižší afinitu k IGF-I receptoru než humánní inzulín a tento mechanismus je u něj tedy i teoreticky vyloučen.(47) Na druhou stranu nelze vyloučit, že prakticky všechny inzulíny, a to i s relativně malou vazebnou afinitou k IGF-I receptoru, mohou mít zejména při podávání ve vysokých dávkách za jistých podmínek mitogenní potenciál přes stimulaci inzulínové signál
ní kaskády. Řada nádorových buněk exprimuje inzulínové receptory a hyperinzulinémie tak může jejich růst a proliferaci přímo stimulovat.
Klinická data z randomizovaných studií však vyšší výskyt nádorů u pacientů léčených glarginem nepotvrzují.(48) Další informace k této otázce přinesly výsledky kardiovaskulární studie ORIGIN prezentované na letošním kongresu Americké diabetologické asociace (ADA) v červnu 2012. V rámci této studie bylo sledováno více než 12 000 pacientů, z nichž polovina byla léčena glarginem po dobu 6,5 roku. Při srovnání skupiny léčené glarginem nebyl ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou převážně perorálními antidiabetiky a z 11 % také inzulínem (jinými typy než glargin) zaznamenán rozdíl ve výskytu zhoubných nádorů. Podobně nejnovější analýzy evropských a amerických registrů prezentované na letošním kongresu ADA nenaznačují, že by léčba glarginem byla spojena s významně vyšším rizikem vzniku nádorů.
Z hlediska klinické validity vztahu mezi léčbou inzulínem glarginem a rizikem malignit je nutné zmínit také stanoviska jak Evropské medicínské agentury, tak i americké FDA, která jsou v podstatě shodná. Oba dva regulační orgány konstatovaly, že výsledky prezentované v původních epidemiologických studiích jsou inkonkluzívní vzhledem k metodickým nedostatkům a způsobu, jakým byly studie provedeny.(49) Preskripce glarginu tedy není nadále nijak omezena a není důvod pacientům léčeným glarginem tuto léčbu měnit.
Jak ovlivnit onkogenní riziko u diabetiků?
Vliv fyzické aktivity a redukce hmotnosti
Vliv fyzické aktivity a redukce hmotnosti na výskyt nádorů byl opakovaně zkoumán. Bylo zjištěno, že zvýšená fyzická aktivita je spojena se snížením rizika onemocnění kolorektálním karcinomem i karcinomem prsu a endometria u postmenopauzálních žen.(50) Fyzická aktivita může také pomoci předcházet agresivnímu typu karcinomu prostaty a karcinomu plic.(51) Již mírná redukce hmotnosti je dle výsledků intervenčních studií spojena s výrazným poklesem rizika nádorového onemocnění. Dle těchto studií vede snížení hmotnosti o 5–10 % k redukci rizika nádorů až o 50 %. Další snížení tělesné hmotnosti již riziko nemění.(17) Důsledné uplatňování režimových opatření tak může nejen výrazně zlepšit kompenzaci diabetu, ale také snížit riziko vzniku nádorových onemocnění u diabetiků. Kromě pravidelné fyzické aktivity a snížení hmotnosti sem nepochybně patří také zanechání kouření.
Riziko vzniku nádorů a doporučení pro léčbu diabetu
Konsenzus amerických odborníků (diabetologů a onkologů) na základě dostupných informací o asociaci diabetu a rizika vzniku nádorů zformuloval doporučení, z nichž vyplývají následující závěry. Diabetes (především 2. typu) je asociován se zvýšeným rizikem některých typů nádorů. Zda jde o asociaci přímou nebo nepřímou (nebo kombinaci obojího), zatím není jasné. Je zjevné, že jak diabetes, tak incidenci nádorů je možné pozitivně ovlivnit dietou, zdravým životním stylem a pravidelnou fyzickou aktivitou. Pacienti s DM 2. typu by měli podobně jako jiní rizikoví pacienti podstupovat pravidelný screening k včasné diagnostice nádorů. Důkazy o vlivu specifické antidiabetické léčby na výskyt nádorů jsou velmi omezené a nelze z nich činit definitivní závěry. Přesto je možné konstatovat, že zatímco léčba metforminem je asociována se sníženým rizikem nádorů, léčba inzulínem je naopak asociována se zvýšením tohoto rizika. Riziko vzniku nádorů by tak v současné době nemělo patřit mezi základní rozhodovací faktory při volbě léčby diabetu. Závěr
Bylo prokázáno, že pacienti s diabetem mají zvýšené riziko vzniku maligních nádorů. Relativně rizikovější jsou diabetici 2. typu, ale také u diabetiků 1. typu bylo prokázáno mírně zvýšené riziko některých nádorů. Diabetici s diagnostikovaným nádorovým onemocněním mají horší prognózu z hlediska mortality. Přesný patofyziologický mechanismus, který zvyšuje riziko karcinogeneze u diabetiků, není znám. Nejpravděpodobnější se zdá vliv dlouhodobé hyperinzulinémie a působení inzulínu přes inzulínový receptor, případně ovlivnění hladin IGF-I a zvýšení hladin volného IGF-I díky chronické hyperinzulinémii. Vliv mají jistě i další faktory, jako jsou obezita s kumulací tuku v oblasti břicha (viscerální obezita) a hormonálně aktivní látky a prozánětlivé mediátory uvolňované z tukové tkáně. Zdravá strava, redukce hmotnosti a pravidelná fyzická aktivita vedou ke zlepšení metabolického profilu diabetiků a snižují také riziko některých nádorů.
Informace o vlivu antidiabetik na riziko nádorů jsou omezené. Z dosud publikovaných studií vyplývá zejména pozitivní vliv léčby metforminem, proto by měl být každý diabetik 2. typu, který nemá kontraindikace, léčen metforminem v maximální tolerované dávce. Léčba exogenním inzulínem je naopak asociována se zvýšeným rizikem nádorů. K potvrzení kauzality tohoto vztahu je však nutný další výzkum (častým jevem je rozpor experimentálních dat s výsledky klinickými) a je možné, že nejde o přímou souvislost, ale spíše fakt, že hlubší metabolická porucha vyžadující léčbu inzulínem zvyšuje riziko nádorů jinými mechanismy. Riziko nádorů by nicméně nemělo být hlavním rozhodovacím kritériem při rozhodování o léčbě diabetu. Je však vhodné u diabetiků jakožto rizikové skupiny na možnost nádorových onemocnění pomýšlet a provádět intenzívní onkologický screening.
Poděkování: podporováno RVO-VFN64165/2012 a SVV264503.
Prohlášení prvního autora: jako autorka článku jsem během posledních 12 měsíců v souvislosti s tématem uvedeným v článku nespolupracovala s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. International Diabetes Federation. Diabetes atlas. 5th ed, Brussels : International Diabetes Federation, 2011.
2. ÚZIS ČR. Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2010. Aktuální informace č.26/2011, www.uzis.cz.
3. MAYNARD, G. A statistical study in cancer death-rates. Biometrika, 1910, 7, p. 276–304.
4. VIGNERI, P., FRASCA, F., SCIACCA, L., et al. Diabetes and cancer. Endocrine-Related Cancer, 2009, 16, p. 1103–1123.
5. LARSSON, SC., MANTZOROS, CS., WOLK, A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis. Int J Cancer, 2007, 121, p. 856–862.
6. TURNER, EL., LANE, JA., DONOVAN, JL., et al. Association of diabetes mellitus with prostate cancer: nested case-control study (Prostate testing for cancer and Treatment study). International Journal of Cancer, 2011, 128, p. 440–446.
7. BETANCOURT-ALBRECHT, M., CUNNINGHAM, GR. Hypogonadism and diabetes. International Journal of Impotence Research, 2003, 15(Suppl 4), p. S14–S20.
8. BARONE, BB., YEH, HC., SNYDER, CF., et al. Long-term all-cause mortality in cancer patients with pre-existing diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Journal of the American Medical Association, 2008, 300, p. 2754–2764.
9. NOTO, H., TSUJIMOTO, T., SASAZUKI, T., et al. Significantly increased risk of cancer in patients with diabetes mellitus. Endocrine practice, 2011, 25, p. 1–44.
10. ZENDEHDEL, K., NYREN, O., OSTENSON, CG., et al. Cancer incidence in patients with type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Sweden. Journal of the National Cancer Institute, 2003, 95, p. 1797–1800.
11. STEVENS, RJ., RODDAM, AW., BERAL, V. Pancreatic cancer in type 1 and youngonset diabetes: systematic review and meta-analysis. British Journal of Cancer, 2007, 96, p. 507–509.
12. YUN, J., RAGO, C., CHEONG, I., et al. Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells. Science, 2009, 325, p. 1555–1559.
13. YAMASAKI, K., HAYASHI, Y., OKAMOTO, S.,et al. Insulin-independent promotion of chemically induced hepatocellular tumor development in genetically diabetic mice. Cancer Science, 2010, 101, p. 65–72.
14. GIOVANNUCCI, E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. American Journal of Clinical Nutrition, 2007, 86, p. 836–842.
15. RENEHAN, AG., FRYSTYK, J., FLYVBJERG, A. Obesity and cancer risk: the role of the insulin-IGF axis. Trends in endocrinology and metabolism, 2006, 17, p. 328–336.
16. POLLAK, MN., SCHERNHAMMER, ES., HANKINSON, SE. Insulin-like growth factors and neoplasia. Nature Reviews Cancer, 2004, 4, p. 505–518.
17. SVAČINA, Š. et al. Poruchy metabolismu a výživy. 1. vyd., Praha : Galén, 2010, 505 s.
18. CHOWDHURY, TA. Diabetes and cancer. Q J Med, 2010, 103, p. 905–915.
19. WAUTERS, M., CONSIDINE, RV., YUDKIN, JS., et al. Leptin levels in type 2 diabetes: associations with measures of insulin resistance and insulin secretion. Horm Metab Res, 2003, 35, p. 92–96.
20. ROSE, DP., GILHOOLY, EM., NIXON, DW. Adverse effects of obesity on breast cancer prognosis and the biological actions of leptin. International Journal of Oncology, 2002, 21, p. 1285 –1292.
21. PINTHUS, JH., GILIS, A., HAMLET, T., et al. Lower plasma adiponectine levels are associated with larger tumor size and metastasis in clear-cell carcinoma of the kidney. European Urology, 2008, 54, p. 866–873.
22. Van KRUIJSDIJK, RC., Van der WALL, E., VISSEREN, FL. Obesity and cancer: the role of dysfunctional adipose tissue. Cancer Epidemiology, Biomarkers Prevention, 2009, 18, p. 2569–2578.
23. YU, H., PARDOLL, D., JOVE, R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer, 2009, 9, p. 798–809.
24. McFARLAND, MS., CRIPPS, R. Diabetes mellitus and increased risk of cancer: focus on metformin and insulin analogs. Pharmacotherapy, 2010, 30, p. 1159–1178.
25. LIU, B., FAN, Z., EDGERTON, SM., et al. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative brest cancer cells. Cell Cycle, 2009, 8, p. 2031–2040.
26. ZAKIKHANI, M., DOWLING, R., FANTUS, IG., et al. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res, 2006, 66, p. 10269–10273.
27. ALIMOVA, IN., LIU, B., FRAN, Z., et al. Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces cell cycle arrest in vitro. Cell Cycle, 2009, 8, p. 909–915.
28. HIRSCH, HA., ILIOPOULOS, D., TSICHLIS, PN., et al. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res, 2009, 69, p. 7507–7511.
29. OHTA, K., ENDO, T., HARAGUCHI, K., et al. Ligands for peroxisome proliferatoractivated receptor gamma inhibit growth and induce apoptosis of human papillary thyroid carcinoma cells. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 2170–2177.
30. TONTONOZ, P., SINGER, S., FORMAN, BM., et al. Terminal differentiation of human liposarcoma cells induced by ligands for peroxisome proliferator-activated receptor gamma and the retinoid X receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94, p. 237–241.
31. DEBROCK, G., VANHENTENRIJK, V., SCIOT, R., et al. A phase II trial with rosiglitazone in liposarcoma patients. British J of Cancer, 2003, 89, p. 1409–1412.
32. SUZUKI, S., ARNOLD, LL., PENNINGTON, KL., et al. Effects of pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist, on the urine and urotelium of the rat. Toxicol Sci, 2010, 113, p. 349–357.
33. LEWIS, JD., FERRARA, A., PENG, T., et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with Pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care, 2011, 34, p. 916–922.
34. CURRIE, CJ., POOLE, CD., GALE, EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia, 2009, 52, p. 1766–1777.
35. MONAMI, M., LAMANNA, C., BALZI, D., et al. Sulphonylureas and cancer: a case-control study. Acta Diabetol, 2009, 46, p. 279–284.
36. ELASHOFF, M., MATVEYENKO, AV., GIER, B., et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology, 2011, 141, p. 150–156.
37. BJERRE KNUDSEN, L., MADSEN, LW., ANDERSEN, S., et al. Glucagone-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology, 2010, 151, p. 1473–1486.
38. Butler, PC., Matveyenko, AV., Dry, S., et al. Glucagone like peptide 1 therapy and the exocrine pancreas: innocent bystander or friendly fire? Diabetologia, 2010, 53, p. 1-6.
39. PRO, B., DANG, NH. CD26/dipeptidyl peptidase IV and its role in cancer. Histol Histopathol, 2004, 19, p. 1345–1351.
40. MASUR, K., SCHWARTZ, F., ENTSCHLADEN, F., et al. DPPIV inhibitors extend GLP-2 mediated tumor promoting effects on intestinal cancer cells. Regul Peptd, 2006, 10, p. 147–155. 41. FDA. Clinical briefing material. Background information for advisory commitee on dapagliflozin. www.fda.gov 42. EMA. European medicines agency reccomends authorisation of novel treatment for type 2 diabetes. www.ema.europa.eu 43. HEMKENS, LG., GROUVEN, U., BENDER, R., et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or analogues: a cohort study. Diabetologia, 2009, 52, p. 1732–1744.
44. POLLAK, MN., RUSSELL-JONES, D. Insulin analogues and cancer risk: cause for concern or cause for célébre? Int J Clin Pract, 2010, 64, p. 628–636.
45. SHUKLA, A., GRISOUARD, J., EHEMANN, V., et al. Analysis of signaling pathways related to cell proliferation stimulated by insulin analogs in human mammary epithelial cell lines. Endocr Relat Cancer, 2009, 16, p. 429–441.
46. CIARALDI, TP., SASAOKA, T. Review on the in vitro interaction of insulin glargine with the insulin/insulin-like growth factor system: potential implications for metabolic and mitogenic activities. Horm Metab Res, 2010, publikováno online, https://www. thieme-connect.com/ejournals/pdf/hmr/doi/10.1055/s-0030-1267203.pdf.
47. DEJGAARD, A., LYNGGAARD, H., RASTAM, J., et al. No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia, 2009, 52, p. 2507–2512.
48. ROSENSTOCK, J., FONESCA, V., McGILL, JB., et al. Simmilar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia, 2009, 52, p. 1971–1973.
49. FDA Drug Safety Communication. Update to ongoing safety review of Lantus (insuline glargine) and possible risk of cancer. www. fda.gov 50. STERNFELD, B. Cancer and the protective effect of physical activity: the epidemiological evidence. Med Sci Sports Exercise, 1991, 24, p. 1195–1209.
51. GIOVANNUCCI, E., HARLAN, DM., ARCHER, MC., et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes care, 2010, 33, p. 1674 –1685.
e-mail: monika.urbanova@vfn.cz
O autorovi| MUDr. Monika Urbanová, prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu