Klíčová slova
diabetes mellitus 2. typu • inzulínová rezistence • inzulínová deficience • hyperlipoproteinémie • hypertenze • obezita • cévní komplikace
Klasifikace diabetes mellitus 2. typu
Od roku 2000 platí na celém světě nová klasifikace diabetu, která jako první vychází z etiopatogenetického hlediska onemocnění. Podle této klasifikace obsahuje třída diabetes mellitus (DM) čtyři základní skupiny (Tab. 1). Diabetes mellitus 2. typu je rozdělen do dvou subtypů: a) DM 2. typu převážně inzulinorezistentní a b) DM 2. typu převážně inzulinodeficientní(1, 2).
Etiopatogeneze
Diabetes mellitus 2. typu je chronické metabolické onemocnění, jehož příčina je multifaktoriální, nicméně řada příčinných fyziologických problémů a změn vzájemně souvisejí a vedou ke shodnému fenoménu – zvýšeným hladinám krevního cukru (hyperglykémii). Podmínkou manifestace DM 2. typu je současná přítomnost inzulínové rezistence (IR) a inzulínové deficience (ID). Obě tyto poruchy mají jak složku genetickou, tak složku působení vnějšího prostředí. Za vrozené snížení citlivosti periferních tkání na působení inzulínu jsou odpovědné především defekty na postreceptorové buněčné úrovně. Vlivy vnějšího prostředí prohlubují inzulínovou rezistenci také snížením počtu, citlivosti a aktivity inzulínových receptorů. Nejvýznamnějšími vnějšími faktory jsou fyzická inaktivita, přejídání se, centrální (abdominální) typ obezity. Inzulínová deficience neznamená snížení endogenní sekrece inzulínu pod fyziologické hladiny zdravých jedinců, ale sníženou schopnost B-buněk pankreatických ostrůvků kompenzovat stav inzulínové rezistence zvýšenou produkcí inzulínu a zajistit tak normální glukózový metabolismus. U nemocných s inzulínovou rezistencí a bez tohoto defektu dokáží B-buňky pankreatických ostrůvků vyrobit a secernovat do oběhu takové množství inzulínu, které udrží glykémii na fyziologických hladinách. U geneticky determinovaných jedinců je schopnost B-buněk zvyšovat hyperinzulinémii omezená.
Z metabolického hlediska zahrnuje přirozený vývoj DM 2. typu několik období. Ještě před manifestací diabetu 2. typu a před zvýšením hladin glykémie nalačno se začínají zvyšovat hladiny glykémií po jídle, a to navzdory přítomné hyperinzulinémii při inzulínové rezistenci, což je zapříčiněno ztrátou první (časné) fáze sekrece inzulínu. V dalších obdobích postupně klesá hyperinzulinémie a snižuje se uvolňování inzulínu i ve druhé (pozdní) fázi jeho sekrece. Glykémie stoupají i nalačno a před jídlem. Postupně dochází k absolutnímu deficitu inzulínu, na jehož prohlubování se značnou měrou podílí glukotoxicita a lipotoxicita(3, 4, 5, 6, 7).
Epidemiologie
Diabetes mellitus 2. typu je nejrozšířenějším typem diabetu na celém světě, především však ve vyspělých a rozvinutých zeních. Jeho prevalence a incidence v posledních 20 letech stále stoupá a nyní je narůstající počet nemocných s cukrovkou 2. typu označován předními zdravotnickými autoritami jako celosvětová pandemie. V evropských zemích tvoří diabetici 2. typu 4–6 % populace a předpokládá se, že další 2–3 % populace mají DM nepoznaný (nediagnostikovaný). Prevalence diabetu stoupá s věkem a mezi jedinci ve věku nad 65 let je až 20 % diabetiků 2. typu(8, 9, 10, 11).
Diabetes mellitus 2. typu a metabolický syndrom
Osmdesát až devadesát procent diabetiků 2. typu je obézních a většina z nich je nositelem metabolického syndromu neboli syndromu inzulínové rezistence. Diabetes mellitus 2. typu je v těchto případech jedním ze symptomů metabolického syndromu. Nejde sice o symptom nejčastější ani nejčasnější, ale z hlediska kardiovaskulárního rizika jde o symptom nejrizikovější. Zatímco nositelů genetické predispozice inzulínové rezistence je v bělošské populaci přibližně 30 %, geneticky dané riziko vývoje diabetes mellitus 2. typu má v této populaci pouze 6–8 % jedinců(9, 12, 13).
Cévní diabetické komplikace
Diabetes mellitus je závažné onemocnění především kvůli riziku vývoje cévních komplikací, které významně zvyšují morbiditu a mortalitu nemocných ve srovnání s běžnou populací.
Klasifikace: cévní komplikace rozdělujeme podle postižení krevního řečiště na komplikace mikroangiopatické (diabetická retinopatie, diabetická glomerulopatie) a komplikace makroangiopatické.
Epidemiologie: diabetici 2. typu, jejichž onemocnění je součástí metabolického syndromu, jsou především ohroženi makroangiopatickými aterosklerotickými komplikacemi. Ischemická choroba srdeční (ICHS) a infarkt myokardu (IM) jsou u diabetiků 2–4krát častější ve srovnání s běžnou populací, a to v každé věkové dekádě. Centrální mozkové příhody (CMP) jsou u nemocných cukrovkou 2,5krát častější a ischemická choroba dolních končetin 15–20krát častější.
75 % diabetiků 2. typu umírá na kardiovaskulární komplikace. Diabetik 2. typu bez anamnézy infarktu myokardu nebo mozkové příhody je ve stejné rizikové skupině jako nediabetik, který již IM nebo CMP prodělal. Navíc je u diabetiků vysoká prevalence subklinických forem kardiovaskulárních chorob, které jsou významným prediktorem následné manifestní ICHS a zvýšené celkové mortality.
Makroangiopatické komplikace nejsou u diabetiků 2. typu pouze častější, ale také časnější (postihují mladší věkové kategorie) a jsou spojeny s horší prognózu a vyšší mortalitou než u nediabetiků. Přítomný diabetes mellitus neguje kardioprotektivní vliv estrogenů u premenopauzálních žen(9, 13, 14, 15).
Hyperglykémie a symptomy metabolického syndromu
Není pochyb o tom, že zvýšené riziko makroangiopatických komplikací u diabetiků 2. typu jako symptomu metabolického syndromu je způsobeno zvýšenou prevalencí ostatních konvenčních rizikových faktorů aterosklerózy, které jsou také součástí tohoto syndromu (Tab. 2). Kardiovaskulární riziko se téměř lineárně zvyšuje se stoupajícím počtem přítomných rizikových faktorů (kouření, hypertenze, dyslipoproteinémie apod.). Pokud dojde k manifestaci diabetu, zvyšuje se toto riziko několikanásobně. Přítomnost diabetes mellitus není jen přídatným rizikovým faktorem rozvoje a progrese aterosklerózy a jejích následků, ale je významným a nezávislým rizikovým faktorem makroangiopatických komplikací.
V rámci metabolického syndromu koexistuje diabetes mellitus 2. typu s ostatními metabolickými kardiovaskulárními rizikovými faktory(6, 12, 16, 17).
Změny vyvolané hyperglykémií
Možných cest a mechanismů, kterými hyperglykémie přispívá k rozvoji a progresi makroangiopatických komplikací, je mnoho (Tab. 3), i když ne všechny jsou dostatečně klinicky nebo experimentálně probádány a vysvětleny. Na zvýšení oxidačního stresu, který je považován za hlavní patofyziologickou cestu spojující kardiovaskulární choroby a diabetes mellitus, se jednoznačně podílejí tři faktory: autooxidace glukózy, polyolová cesta zpracování glukózy a glykace proteinů. Oxidační stres je spojen s oxidací LDL částic, porušenou vazodilatací závislou na kysličníku dusnatém (NO), aktivací koagulace, zvýšenou adhezivitou leukocytů i zvýšenou endoteliální propustností. Hyperglykémie je zodpovědná za posunutí rovnováhy mezi tvorbou reaktivních forem kyslíku na jedné straně a systémem tlumícím tuto činnost na straně druhé.
Inzulínová rezistence, hyperinzulinémie a hyperglykémie
Rizikovost zvýšených hladin inzulínu v krvi pro poškození endotelu a manifestaci cévních komplikací dokládá nejen řada experimentálních prací, ale i prospektivní klinické studie u nediabetické populace. Nebyl doposud předložen žádný důkaz o tom, že hyperinzulinémie představuje rizikový faktor makroangiopatií u nemocných s diabetes mellitus 2. typu. Pokud existuje přímý vztah mezi hyperinzulinémií a kardiovaskulárními komplikacemi ještě před manifestací diabetu, lze těžko doložit data, která by podporovala přímý vztah inzulinémie a aterosklerózy v průběhu diabetu. Navíc, pokud je diagnostikován diabetes mellitus 2. typu, bývá již přítomná relativní deficience inzulínu s pravděpodobným progresivním vývojem k absolutnímu inzulínovému nedostatku. Na druhé straně je rovněž prokázáno, že zlepšení kompenzace diabetu i po inzulínové léčbě sníží riziko makroangiopatických komplikací.
Chronická hyperglykémie může prohlubovat inzulínovou rezistenci v inzulinsenzitivních tkáních (především ve svalech). Hovoříme o glukózou indukované inzulínové rezistenci(5, 12, 13, 18, 19).
Hyperlipoproteinémie
V odborné literatuře se často setkáme s názorem, že nejmalignější kombinací z hlediska kardiovaskulárního rizika je kombinace diabetu (= hyperglykémie) a hyperlipoproteinémie. Nemocní cukrovkou mívají typické poruchy lipidového spektra, které jsou označovány jako diabetická hyperlipoproteinémie (Tab. 4). Charakteristickým „aterogenním lipidogramem“ u diabetiků jsou zvýšené hladiny triacylglycerolu (TAG), malých denních LDL částic a snížení HDL-cholesterolu. V běžné populaci diabetiků 2. typu nacházíme zvýšené hladiny TAG u 60–70 % nemocných, zatímco zvýšené hladiny cholesterolu u 30–40 % diabetiků. Lipoproteiny bohaté na TAG jsou zvýšeně aterogenní a hladiny TAG pozitivně korelují s hladinami PAI-1 (inhibitor plazminového aktivátoru) jako markerem abnormalit koagulace.
Dyslipidémie je jedním z hlavních symptomů metabolického syndromu a tím i rizikem cévních komplikací. Největší pozornost je u diabetiků věnována LDL částicím a jejich modifikaci. Při hyperglykémii podléhá LDL-cholesterol neenzymatické glykaci, glykované LDL částice nejsou dostatečně rozpoznávány receptory, a proto ani dostatečně odstraňovány, a stávají se tak vhodným substrátem pro oxidaci. Procesy zvýšené oxidace a zvýšené glykace LDL částic, které jsou všeobecně považovány za jednu z významných příčin aterosklerózy, jsou diabetem indukovány. Takto modifikované LDL částice jsou cytotoxické, jsou zvýšeně vychytávány makrofágy a umožňují tvorbu pěnových buněk.
Nejen u diabetiků 1. typu, ale i diabetiků 2. typu s metabolickým syndromem existuje významný vztah mezi kompenzací cukrovky (hladinami hyperglykémie) a změnami lipidového spektra. V poslední době se v odborné literatuře stále častěji diskutuje otázka stanovení non-HDL cholesterolu a apolipoproteinu B (apoB) jako lepších prediktorů kardiovaskulárních příhod u diabetiků 2. typu. Zdá se, že i když jsou oba tyto lipidové parametry ekvivalentními markery rizika kardiovaslulárních chorob u hypertriglyceridemických diabetiků, u nemocných s normálními hladinami TAG může stanovení apoB odhalit rizikový dyslipidemický fenotyp nemocných s DM 2. typu
Významnou signální molekulou řady buněčných pochodů včetně úrovně inzulínové sekrece jsou volné mastné kyseliny (VMK). Chronicky zvýšené hladiny VMK u diabetiků ovlivňují sekreční schopnosti B-buněk (lipotoxicita) a prohlubují tak mimo inzulínové rezistence i inzulínovou deficienci. V pankreatických ostrůvcích zapříčiňují VMK selektivní ztrátu odpovědi B-buněk na glukózu (sekreční odpověď na arginin a sulfonylureové deriváty je zachována). Dlouhodobě zvýšené hladiny VMK pravděpodobně potlačují i biosyntézu proinzulínu a vedou ke ztrátě B-buněk apoptózou. Všechny tyto procesy včetně přednostní oxidace VMK před glukózou vedou k prohlubování poruchy glukózového metabolismu(20, 21, 22, 23).
Hypertenze a hyperglykémie
Etiologické vztahy hypertenze a diabetes mellitus jsou diskutovány v kapitole Arteriální hypertenze u metabolického syndromu.
Zatímco přímý vztah mezi hladinami inzulínu nalačno i po jídle a hodnotami krevního tlaku u diabetiků prokázala řada studií, přímý vliv chronické hyperglykémie na manifestaci nebo zhoršení hypertenze u diabetiků v rámci metabolického syndromu prokázán není. Zvýšené hodnoty krevního tlaku má asi 50 % nemocných s DM 2. typu již při odhalení cukrovky.
V několika klinických studiích je popisováno zvýšení systolického i diastolického tlaku při akutně vzniklé hyperglykémii u diabetiků, které je pravděpodobně následkem porušené cévní reaktivity při vyvolané snížené dostupnosti NO.
Nepřímý vliv chronické hyperglykémie se může uplatnit při autonomní neuropatii (zvýšení krevního tlaku vsedě s prudkým snížením ve stoje), při diabetické neuropatii a jako následek endoteliálního poškození vysokou glykémií(6, 9).
Hyperkoagulace a hyperglykémie
Diabetes mellitus je často spojen s tzv. „prokoagulačním stavem“. Hyperglykémie zvyšuje hladiny více koagulačních faktorů, například inhibitoru plazminového aktivátoru 1, von Willebrandova faktoru, fibrinogenu, faktoru VII a komplexu trombin-antitrombin. U nemocných se špatně kompenzovanou cukrovkou nacházíme snížené hladiny antitrombinu III a proteinu C.
Krevní destičky u diabetiků vykazují natolik odlišné funkce, že hovoříme o „diabetické trombocytopatii“. Prostředí s dlouhodobou hyperglykémií indukuje zvýšenou destičkovou agregabilitu, zvýšenou adhezivnost i zkrácené přežití (Tab. 5)(24, 25, 26).
Endoteliální dysfunkce a hyperglykémie
Zdravý endotel zajišťuje antiadhezivní vlastnosti stěny cév, reguluje arteriální tonus a ovlivňuje krevní koagulaci. Dysfunkce endotelu je nejčasnějším stupněm aterosklerotického procesu. Funkční i strukturální abnormality cévního endotelu jsou častým nálezem při diabetes mellitus. Mimo dyslipidémie se na poškození endotelu podílí přímo a nepřímo i hyperglykémie. Patologicky zvýšené hladiny krevního cukru vedou k porušení produkce oxidu dusnatého (NO) kvůli aktivaci protein-kinázy C. Snížená produkce NO predisponuje k nadprodukci vazokonstrikčních prostaglandinů a spolu s negativním vlivem pozdních produktů glykace, endoteliálních adhezivních molekul i destičkových a vaskulárních růstových faktorů na cévní stěnu je hyperglykémie významným faktorem urychlujícím ireverzibilní endoteliální dysfunkci nemocných s metabolickým syndromem. Chronická hyperglykémie také zpomaluje replikaci endoteliálních buněk a zvyšuje buněčnou smrt, na které se podílí glykooxidace. Prokázané změny , které se podílejí na poškození cévního endotelu vlivem hyperglykémie, ukazuje v přehledu Tab. 6(9, 10, 13, 18, 27).
Léčba diabetes mellitus 2. typu při metabolickém syndromu
Léčba nemocných s diabetes mellitus 2. typu, zaměřená pouze na snižování hyperglykémií, je nedostatečným opatřením z hlediska snížení rizika makroangiopatických komplikací. Navíc, žádné perorální antidiabetikum (PAD) ani podání inzulínu neumí vyléčit DM a nevede k úplné korekci obou základních defektů – inzulínové rezistence (IR) a inzulínové deficience. Žádný dosud podávaný lék také nezastaví přirozenou progresi DM 2. typu, pouze může pomoci jejímu zpomalení. Studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ukázala, že léčba sulfonylureovými deriváty nebo inzulínem v nejlepším případě limituje vysokou incidenci kardiovaskulárních komplikací. Signifikantní efekt na snížení kardiovaskulárního rizika byl prokázán ve skupině léčené metforminem, který snižuje inzulínovou rezistenci. Je tedy nutná nová terapeutická strategie. Jestliže je inzulínová rezistence společným jmenovatelem všech symptomů metabolického syndromu, je také prvním cílovým místem léčby nejen u nediabetiků, ale i u diabetiků. Nemocní s DM 2. typu mají ovšem přítomný i defekt inzulínové sekrece, který musí být terapeuticky včas korigován.
Nezastupitelnou úlohu v léčbě DM 2. typu při metabolickém syndromu má nefarmakologická terapie zaměřená na snížení hmotnosti a inzulínové rezistence. V současné době máme k dispozici pět skupin PAD pro léčbu diabetiků 2. typu (Tab. 7) a za šestou skupinu jsou považována antiobezitika.
Léčba diabetu by měla v časném stadiu nemoci ochránit B-buňky (dieta, fyzická aktivita, metformin, glitazony, antiobezitika), ve středním stadiu zvýšit sekreci B-buněk (inzulínová sekretagoga) a v pozdním stadiu nahradit funkci B-buněk (inzulín).
Léčba diabetika 2. typu při metabolickém syndromu znamená léčbu hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenze, prokoagulačního stavu a dalších symptomů metabolického syndromu(28–37).
*
Literatura
1. EUROPEAN DIABETES STUDY GROUP. A desktop guide to type 2 diabetes. Diabet Med, 1999, 16, p. 716–730.
2. WORLD HEALTH ORGANIZATION: Deficition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: Report of a WHO consultation. Ženeva, World Health Org, 1999.
3. BLOOMGARDEN, ZT. Obesity, hypertension, and insulin resistance. Diabetes Care, 2002, 25, p. 2088–2097.
4. MATTHEWS, DR. Insulin resistance and beta-cell function – a clinical perspective. Diabetes Obesity and Metabolism, 2001, Suppl. 1, S28–S33.
5. SVAČINA, Š., OWEN, K. Syndrom inzulínové rezistence. Praha : Triton, 2003.
6. PICKUP, JC., WILLIAMS, G. (Eds). Textbook of diabetes. 2nd ed., 1998, Blackwell Science, Abingdon.
7. WEYER, C., BOGARDUS, C., MOTT, DM., et al. The natural history of insulin secretary dysfunction and insulin resistence in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 1999, 104, p. 787–794.
8. CAMPBELL, IW. Type 2 diabetes mellitus: „the silent killer“. Pract Diab Int, 2001, 18, p. 187–192.
9. PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.). Diabetická makroangiopatie a mikroangiopatie. Praha : Galén, 2003.
10. SCHMIDT, MI., DUNCAN, BB., VIGO, A., et al. Detection of undiagnosted diabetes and other hyperglycemia states. Diabetes Care, 2003, 26, p. 1338–1343.
11. VENKAT, NK., GREGG, EW., FAGOT-CAMPAGA, A., et al. Diabetes: a growing, serious, costly and potentially preventable public health problem. Diabetes Reb Clin Pract, 2000, 50, Suppl. 2, p. 577–584.
12. NATHAN, DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 328, p. 1676–1685.
13. WILSON, PF., D´AGOSTINO, RB., PARISE, H., et al. The metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Diabetes, 2002, 51, A242.
14. GU, K., COWIE, CC., HARRIS, MI. Diabetes and declines in heart disease mortality in US adults. JAMA, 1999, 281, p. 1291–1297.
15. HAFFNER, SM., LEHTO, S., RONNEMAA, T. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med, 1998, 339, p. 229–234.
16. BOON, GD. An overview of homeostasis. Toxicol Pathol, 1993, 21, p. 170–179.
17. McAULEY, KA., WILLIAMS, SM., MANN, JI., et al. Intensive lifestyle changes are necessary to improve insulin sensitivity. Diabetes Care, 2002, 25, p. 445–452.
18. MEIGS, JB., MITTLEMAN, MA., NATHAN, DM., et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia and impaired homeostasis: Framingham Offspring Study. JAMA, 2000, 283, p. 221–228.
19. SVAČINA, Š. Diabetes a obezita. Praha : Maxdorf, 2000.
20. ALBERTI, KGMM. Lipids and diabetes: a fatal combination? Diabetic Medicine, 1998, 15, p. 359.
21. ARNER, P. Free fatty acids – do they play a central role in type 2 diabetes? Diabetes Obesity, and Metabolism, 2001, 3, Suppl. 1, S11–S19.
22. McGARRY, JD. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion. Diabetologia, 1999, 42, p. 128–238.
23. WAGNER, AM., ZAPICO, E., PEREZ, A., et al. Non-HDL cholesterol and apolipoprotein B in the dyslipidemic classification of type 2 diabetic patiens. Diabetes Care, 2003, 26, p. 2048–2054.
24. COLWELL, JA., NESTO, RW. The platelet in diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, p. 2181–2188.
25. DAVI, G., CATALONS, I., AVERNA, M. Tromboxane biosynthesis and platelet function in type II diabetes mellitus. N Engl J Med, 1990, 322, p. 1768–1774.
26. JOKL, R., KLEIN, RL., LOPEZ-VIRELLA, MF., et al. Release of platelent plasminogen activator inhibitor 1 in whole blood is increased in patients with type II diabetes. Diabetes Care, 1995, 18, p. 1150–1156.
27. ROSSETTI, I., GIACCARI, A., DeFRONZO, RA. Glucose toxicity. Diabetes Care, 1990, 13, p. 610–630.
28. ALBERTI, KGMM. Treating type 2 diabetes – today´s targets, tommorrow´s goals. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2001, 3, Suppl.1, S11–S19.
29. BLOOMGARDEN, ZT. Treatment issues in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, p. 390–394.
30. CLARK, CM. Therapeutic approaches to type 2 diabetes. Diabetes Care, 1999, 22, (Suppl. 3), C1–C5.
31. DAY, C. Thiazolidindiones: a new class of antidiabetic drugs. Diabet Med, 1999,16, p. 170–192.
32. PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.) Perorální antidiabetika.Praha : Galén, 2003.
33. PERUŠIČOVÁ, J. Léčba perorálními antidiabetiky. Postgraduální medicína, 2003, 5, s. 726–729.
34. PERUŠIČOVÁ, J. Perorální antidiabetika. In PERUŠIČOVÁ, J., et al. Trendy soudobé diabetologie. Praha : Galén, 1998.
35. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352, p. 854–865.
36. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients wit type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352, p. 837–853.
37. REAVEN, G. Metabolic syndrome pathophysiology and implication for management of cardiovascular disease. Circulation, 2002, 106, p. 286–288.
Prof. MUDr. Jindra Perušičová, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, 3. interní klinika, Diabetologické centrum
e-mail: jperu@vfn.cz
**