Endokrinní orbitopatie

Endokrinní orbitopatie je chronické zánětlivé oční onemocnění, které významně ovlivňuje kvalitu života pacienta. Může mít i těžký průběh vedoucí až k ohrožení zraku. Endokrinní orbitopatie patří mezi autoimunitní onemocnění, nejčastěji provází Gravesovu-Basedowovu tyreotoxikózu. Zásadní je správná diagnóza, posouzení aktivity a závažnosti onemocnění, úprava funkce štítné žlázy a udržení eutyreózního stavu. Důraz je kladen na zákaz kouření. Imunosupresivní léčba je nejúčinnější ve fázi vysoké aktivity. Základem léčby jsou glukokortikoidy, zejména u těžkých forem megadávky podávané intravenózně. Onemocnění vyžaduje mezioborový přístup, na léčbě se podílejí nejen endokrinologové a oftalmologové, ale také specialisté z dalších oborů. Trendem je vznik specializovaných center, která poskytují těmto pacientům komplexní péči.

Klíčová slova endokrinní orbitopatie • Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza • pulzní léčba glukokortikoidy • EUGOGO

Summary

Kvasnickova, H., Novak, Z. Graves´orbitopathy Graves' orbitopathy is a chronic inflammatory eye disease that significantly affects the quality of life of the patient. It can have a severe course possibly leading the patient's vision being threatened. Graves' orbitopathy is classified as an autoimmune disease and it most commonly accompanies Graves' hyperthyroidism. Correct diagnosis, assessment of the activity and seriousness of Graves' orbitopathy and restoration of euthyroid condition are essential. Emphasis is given on quitting smoking, where applicable. The efficacy of immunosuppressive treatment is the highest in the phase of heightened activity of Graves' orbitopathy. The core of the therapy are glucocorticoids, in severe forms of the diseases administered intravenously. The disease requires interdisciplinary approach, requiring joint participation of an endocrinologist, an ophthalmologist and other specialists. The European Group of Graves' Orbitopathy (EUGOGO) recommends that patients should be treated in specialized centres, providing complex therapy.

Key words Graves' orbitopathy • Graves' hyperthyroidism • intravenous glucocorticoids • EUGOGO Úvod

Endokrinní orbitopatie (EO) je chronické oční onemocnění, charakterizované zánětem v retrobulbárním prostoru, postihující pojivovou tkáň a svaly orbity. Patří mezi autoimunitní onemocnění. U pacientů s Gravesovou-Basedowovou tyreotoxikózou se klinicky manifestuje u 20–40 % pacientů. U většiny pacientů bez zjevných klinických příznaků endokrinní orbitopatie jsou zejména na svalech orbity při vyšetření ultrasonografií, magnetickou rezonancí či počítačovou tomografií změny zastižitelné a prokazatelné. Endokrinní orbitopatie nejčastěji provází Gravesovu-Basedowovu tyreotoxikózu (90 %), ale může předcházet či následovat její manifestaci. Asi 10 % endokrinních orbitopatií se objevuje u Hashimotovy tyreoiditidy (chronické autoimunitní tyreoiditidy) či pacientů bez evidentního onemocnění štítné žlázy.
Cílem léčby je zklidnění autoimunitního procesu, zabránění rozvoje závažných forem EO a v neposlední řadě i zlepšení kvality života nemocných.
Pro diagnostiku a léčbu endokrinní orbitopatie je důležitý mezioborový přístup, na léčbě se podílí nejen endokrinolog, ale také specializovaný oftalmolog a otorinolaryngolog, ve zvláštních případech i radioterapeut.

Patogeneze

Patogeneze onemocnění není ještě zcela objasněna. Je akceptováno, že se jedná o autoimunitní onemocnění. Předpokládá se přítomnost společného antigenu mezi štítnou žlázou a tkáněmi orbity. Potencionálním antigenem je TSH receptor, dalšími možnými antigeny 1D protein, G2s protein, IGF1 receptor, kolagen typu XIII a tyreoglobulin.(1) Tkáně orbity jsou infiltrovány lymfocyty, fibroblasty produkují glykosaminoglykany (GAG – chondroitin sulfát B a chondroitin sulfát C), které navíc vážou vodu a bobtnají. Fibroblasty v orbitě nepocházejí z mezenchymu, ale jsou derivovány z neurální lišty, proto se patrně chovají odlišně. Výsledkem je zvětšení objemu orbity, vytlačení bulbů, ztluštění a porucha funkce extraokulárních svalů. Z periferní krve je na GAG vychytáván tyreoglobulin, na něj se váží autoprotilátky, což je možný další mechanismus udržující aktivitu EO.(2) Při zvýšeném retrobulbárním tlaku ve tkáních vázne odtok krve, výsledkem je ischémie tkání. Genetické studie jasnou souvislost s konkrétními alelami neodhalily (na rozdíl od autoimunitního postižení štítné žlázy), ze zevních vlivů je jasně prokázaným faktorem kouření, které zvyšuje jak incidenci EO, tak prodlužuje trvání onemocnění a je i spojeno s výskytem závažnějších stadií EO, a to platí při kuřáctví před vznikem EO i v průběhu onemocnění.(3) Dalším rizikovým faktorem může být velikost štítné žlázy. Existují práce, které nacházejí vztah mezi velikostí štítné žlázy a závažností a aktivitou onemocnění.(4)

Klinický obraz

Klinický obraz je nutno dělit na oční příznaky GB toxikózy způsobené převážně aktivací sympatiku při toxikóze, které pozorujeme až u 80 % pacientů. Tyto příznaky jsou symetrické, zahrnují slzení, pálení a řezání spojivky, pocit cizího předmětu v oku, retrakci horních víček (Dalrympleův příznak), ztrátu souhybu horního víčka s bulbem při pohledu dolů (Graefeho příznak), zvýšený lesk očí způsobený zvýšeným slzením.
Projevy vlastní EO jsou způsobené zánětlivým procesem v orbitě, v naprosté většině případů jsou asymetrické. Ze subjektivních příznaků jsou to pálení a řezání pod víčky, tlak za bulby, bolestivost v orbitě při pohybu očí, diplopie, v krajních případech zhoršování vizu, které si pacient, pokud je jednostranné, nemusí uvědomit, až praktická slepota. V objektivním nálezu zjišťujeme protruzi bulbů, většinou asymetrickou (Obr. 1) (měříme Hertelovým exoftalmometrem), hyperpigmentaci kůže víček (Jellinekův příznak), otoky víček, zpravidla horních s vynecháním pretarzální části (Enrothův příznak). Díky protruzi a rozšíření oční štěrbiny je časté nedovírání štěrbiny při pokusu o zavření víček (lagoftalmus) a omezené mrkání (Stellwagův příznak) – výsledkem je překrvení spojivek, někdy i chemóza a vyhřezávání spojivek, v krajním případě je expoziční keratitidou ohrožena i rohovka. Omezení motility bulbů způsobuje diplopii, kterou lze objektivizovat měřením (např. na Hessově plátně). Vzácně se můžeme setkat s maligním exoftalmem, kdy se sčítají nepříznivé důsledky prosáknutí očnice a zevních očních svalů. Pokles vizu je způsoben útlakem optického nervu v hrotu očnice, stáza v očnici zhoršuje protruzi, způsobuje excesivní chemózu spojivek, nehybnost oka a porucha neurotrofiky zvyšuje riziko vzniku keratopatie až vředů rohovky, což dále zhoršuje vizus. Dalším možným příznakem doprovázejícím EO je dermatopatie (ztluštění a zánětlivé prosáknutí kůže pretibiálně, v oblasti glabely, na konečcích prstů – akropachie).

Vyšetření

Klinické vyšetření pacienta zahrnuje cílenou anamnézu, týkající se i dynamiky projevů endokrinní orbitopatie, změření protruze Hertelovým exoftalmometrem, orientační posouzení pohyblivosti bulbů a sledování zrakové ostrosti. Podrobnější vyšetření provádí oftalmolog (zraková ostrost, nitrooční tlak, evokované potenciály, oční pozadí, computerový perimetr pro jednotlivé barvy, vyšetření rohovky).
Základem je vyšetření funkce štítné žlázy – stanovení TSH (tyreotropin), fT4 (volný tyroxin), fT3 (volný trijódtyronin). Dále vyšetřujeme přítomnost protilátek TRAK (protilátky proti TSH receptoru), antiTgl (autoprotilátky proti tyreoglobulinu) a antiTPO (autoprotilátky proti tyreoidální peroxidáze). Samozřejmostí je ultrasonografické vyšetření štítné žlázy. orbitopatie však může být vzácně přítomna i v případě, že není zjištěna zjevná patologie v oblasti štítné žlázy. Ultrazvukové vyšetření orbity umožňuje vyšetření svalů orbity, jejich tloušťky, echogenity a ohraničení (Obr. 2). Sonografie zobrazuje jen ventrální části svalů, o apexu orbity hovoří málo až vůbec, přesto lze podle hypoechogenity a tloušťky odhadnout aktivitu procesu na jednotlivých svalech i jejich dynamiku.(5) Dopplerovským vyšetřením měřené změny průtoků v cévách orbity korespondují složitým způsobem se stupněm kongesce i s aktivitou zánětu. Výhodou ultrasonografického vyšetření je dobrá dostupnost, nepřítomnost ionizujícího záření a nízká cena.(6) Pro diagnostiku EO se stala přínosná počítačová tomografie (CT) (Obr. 3).(5) CT vyšetření přesně zobrazuje poměry v orbitě a okolí. Při endokrinní orbitopatii je nález na nitroočních svalech typický – svalová bříška jsou mohutná, ale šlachy extraokulárních svalů jsou u EO intaktní, zatímco u jiných afekcí – hlavně orbitálního pseudotumoru – rozšířené. Strukturu svalu, edém ve tkáních lépe zobrazuje magnetická rezonance (MR).(5) CT či MR navíc umožňují rekonstrukce a změření objemu orbity, jako nepřímé známky kongesce v orbitě. Důležité je i vyloučení jiných příčin protruze. Vedle orbitálního zánětlivého pseudotumoru musíme vyloučit orbitocelulitidu, nádory očnice a optického kanálu, karotido-kavernózní píštěle, vaskulitidy očnice, infiltrace svalů orbity při leukémiích a jiné příčiny. Příčinou protruze bulbu a otoků víček může být nejen EO, ale i další afekce současně (Tab. 1).
Protože lymfocyty v orbitě mají na povrchu hojně receptorů pro somatostatin, lze provést i scintigrafii 111In-pentetreotidem (octreoscan). Při pozitivitě je EO aktivní, omezující je cena vyšetření.

Klasifikace

Pro stanovení optimálního léčebného postupu je nutné stanovit aktivitu a závažnost onemocnění. Aktivita odpovídá přítomnosti zánětu, závažnost stupni funkčního nebo kosmetického postižení. Aktivita onemocnění většinou nekoreluje se závažností onemocnění.
K hodnocení aktivity onemocnění se nejčastěji používá tzv. klinické skóre aktivity dle Mouritse (CAS – clinical activity score) (Tab. 2). Za každý příznak se započítává jeden bod, při počtu CAS ? 4 se jedná o aktivní onemocnění. Tato klasifikace je používána pro sledování dynamiky onemocnění. V klinicObr. studiích je uváděna jako parametr predikující odpověď na imunosupresivní léčbu.
Závažnost onemocnění bývá posuzována podle různých schémat. Hodnotí stav postižení měkkých tkání, protruzi bulbů, postižení okohybných svalů projevující se diplopií. Nejzávažnějším příznakem je postižení rohovky a očního nervu. Na základě těchto údajů se rozlišuje lehká EO (postižení měkkých tkání, mírný stupeň exoftalmu do 3 mm nad horní limit a/nebo lehce porušená motilita). Středně těžké EO odpovídá výrazné postižení měkkých tkání, exoftalmus více než 4 mm nad horní limit, významná restrikce pohyblivosti očních svalů, obvykle spojená s diplopií. Velmi těžká EO zahrnuje postižení rohovky či očního nervu (dysthyroid optic neuropathy – DON), tj. třída V, VI NOSPECS klasifikace (Tab. 3).
Kombinací klinického obrazu a zobrazovacích metod můžeme rozlišit tzv. kongestivní formu EO projevující se protruzí bulbů, chemózou, otoky víček, injekcí spojivek. Změny na svalech jsou malé. Naopak myozitická forma se projevuje diplopií v důsledku primárního postižení okohybných svalů. U většiny pacientů se objevuje v různé míře kombinace obou typů postižení.(2)

Léčba

Léčba endokrinní orbitopatie je komplexního charakteru a podílejí se na ní odborníci různých oborů. Předpokladem úspěšné léčby je úprava životosprávy, zejména zákaz kouření. Kouření jednoznačně zhoršuje nejen průběh onemocnění, ale také odpověď na léčbu.(3) Důležité je pro průběh EO nastolení a udržení eutyreózního stavu. Nasazení tyreostatik po diagnóze tyreotoxikózy je nutné, důležité je zamezit kolísání tyreoidální funkce.(7) „Titrování“ funkce pouze úpravou dávek tyreostatik může vést k přechodu do hypotyreózy, snížení dávek naopak k relapsu toxikózy, což ve většině případů vede k mohutnému zhoršení EO, která i hůře reaguje na terapii.
Otázkou je rozhodnutí o provedení tyreoidektomie nebo ablace štítné žlázy radiojódem, neboť likvidace zdroje senzibilizovaných imunokompetentních buněk, jímž zpočátku jistě štítná žláza je, by mělo celý proces EO utlumit.
Pravdou je, že u části pacientů je prudké uvolnění antigenů během operace či po terapii radiojódem naopak příčinou náhlého zhoršení EO. Léčba tyreotoxikózy 131I radiojódem je spojena s vyšším rizikem zhoršení EO, zejména u pacientů s aktivní EO, u kuřáků, při vysokých hladinách TRAK (protilátky proti TSH receptoru), u závažnější hypertyreózy. Tito pacienti by měli být během léčby standardně kryti kortikoidy.(8) Stávající doporučení jak evropská, tak americká již terapii radiojódem při aktivní EO nedoporučují.(9) Provedení totální tyreoidektomie je z hlediska možného zhoršení EO bezpečnější.(10) V posledních letech však raději pacienty s aktivní EO kryjeme při totální tyreoidektomii kortikoidy.
Léčebný přístup se liší podle závažnosti a aktivity onemocnění. Léčbu je nutno správně načasovat, a tím zabránit rozvoji závažných forem onemocnění. Imunosupresivní léčba je nejefektivnější v období rozvíjející se aktivity onemocnění Obr. 4). U lehkých forem endokrinní orbitopatie postačují režimová opatření a lokální léčba. Lokální léčba spočívá v aplikaci očních kapek během dne, na noc v aplikaci mastí k zabránění osychání očí během spánku. U závažnějších stavů je vhodná tzv. „vlhká komůrka“ vytvořená pomocí plaveckých brýlí.
V poslední době se doporučuje u lehkých forem EO podávání antioxidačních látek, jako jsou nikotinamid, alopurinol, pentoxifylin a zejména selen. Existují již randomizované studie, kdy podávání selenu po dobu šest měsíců vede u pacientů s lehkou EO ke zmírnění klinických obtíží a zlepšení kvality života. Efekt léčby přervává i po 12 měsících.(11) U středně těžké aktivní orbitopatie je indikována imunosupresivní léčba, první volbou jsou glukokortikoidy v perorální nebo intravenózní formě, další možností jsou radioterapie orbit, somatostatinová analoga, intravenózní imunoglobuliny, imunosupresiva.
U velmi těžké EO je první volbou pulzní léčba kortikoidy; neníli dostatečný efekt glukokortikoidů, pak je nutné provedení urgentní orbitální dekomprese (Obr. 5).
Glukokortikoidy se používají k léčbě EO již více než 50 let pro svůj protizánětlivý a imunosupresivní účinek. V případě podávání perorální formy jsou nutné vysoké dávky potřebné k dosažení dostatečného léčebného efektu. Léčba se zahajuje vysokými dávkami 60–100 mg prednizonu denně s postupným snižováním po 2–4 týdnech, léčba musí být dlouhodobá. Léčba je účinná u cca 60 % pacientů, ale jsou časté relapsy při snižování či vysazení léčby. Vysoké dávky perorálních glukokortikoidů jsou provázeny častými nežádoucími účinky včetně rozvoje Cushingova syndromu. Perorální léčba v nižších dávkách 20–30 mg prednizonu/den je vhodná jako udržovací léčba mezi pulzní léčbou glukortikoidy, dále jako zajišťovací léčba při léčbě tyreotoxikózy radiojódem a tyreoidektomií.(12) V současné době se spíše u aktivní EO přistupuje k pulzní léčbě glukokortikoidy – tedy vysokým dávkám podávaným intravenózně. Podání vysokých dávek kortikoidů vede k rychlejšímu a efektivnějšímu imunosupresivnímu efektu (Obr. 6). Z tohoto důvodu je pulzní léčba vhodná zejména u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění a u pacientů s velmi těžkou EO. Oproti léčbě perorální má vyšší účinnost (80 % respondentů), nižší výskyt nežádoucích účinků. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby patří rychlé minerálové přesuny, retence tekutin, hyperglykémie, poruchy srdečního rytmu, akutní formy ICHS, vzestup TK, akutní pankreatitida, aktivace vředové choroby gastroduodenální, tromboembolická nemoc, psychické změny. Vážnou komplikací může být akutní jaterní selhání, zejména u pacientů s anamnézou infekční hepatitidy. Tato komplikace bývá dávána do spojitosti s kumulativní dávkou kortikoidů. Za bezpečnou je považována kumulativní dávka 8 g metylprednizolonu.(13) Pracoviště podávající pulzní léčbu glukokortikoidy používají různá dávkovací schémata, která se liší velikostí jednotlivé dávky, četností podání, následným pokračováním udržovací perorální medikace a celkovou kumulativní dávkou. Evropská skupina pro léčbu endokrinní orbitopatie EUGOGO (EUropean Group on Graves‘ Orbitopathy) proto provedla rozsáhlou multicentrickou randomizovanou studii s cílem optimalizovat dávkování pulzní léčby z hlediska efektivity a minimálních vedlejších účinků.(14) Studie probíhala v několika centrech pro léčbu EO. Pacienti byli léčeni intravenózními glukokortikoidy v celkové dávce 2,25 g, 4,98 g, nebo 7,47 g v průběhu 12 týdnů, efekt byl hodnocen za dalších 12 týdnů po léčbě. Nejúčinnější byla dávka 7,47 g – po ní došlo ke zlepšení oční pohyblivosti, CAS skóre, kvality života, byla ale provázena nejvyšším počtem závažných komplikací léčby (vznik diabetu, závažných infekcí, psychózy, deprese). Po zhodnocení výsledků je střední dávka glukokortikoidů považována za nejvhodnější – nízkým výskytem nežádoucích komplikací a současně dostatečným léčebným účinkem. Akutní jaterní selhání, dávané do souvislosti s kumulativní dávkou kortikoidů, se nevyskytlo u žádného pacienta. Vyšší dávky glukokortikoidů by měly být rezervovány pro nejzávažnější formy onemocnění.
Na našem pracovišti provádíme ambulantně pulzní léčbu glukokortikoidy u pacientů s EO již osm let. Dosud jsme používali v literatuře často uváděné schéma – 1 g metylprednizolonu/ den, tři následující dny. Opakujeme dle efektu léčby 1–3 cykly. Kumulativní dávka kortikoidů se tedy pohybovala mezi 3–9 g metylprednizolonu. V současnosti dle doporučení EUGOGO se kloníme k podávání menší dávky 0,5 g metylprednizolonu, čímž se sníží kumulativní dávka glukokortikoidů. Ambulantní podání u jednotlivých pacientů musí být individuálně zváženo. Na základě našich zkušeností považujeme ambulantní podání za možné i u pacientů bez dalších onemocnění, zejména kardiovaskulárních, psychiatrických, gastrointestinálních, bez diabetes mellitus 1. typu. V průběhu pulzní léčby je nezbytné sledování stavu pacienta a základních parametrů, jako jsou EKG, TK, TF, glykémie. Ambulantní podání zlepšuje spolupráci pacienta a zvyšuje dostupnost této léčby.(15) Zevní ozáření orbit představuje nefarmakologickou možnost léčby u středně těžké EO. Efekt radioterapie spočívá v nespecifickém protizánětlivém účinku vzhledem k vysoké radiosenzitivitě lymfocytů ve tkáních orbity. Proto je radioterapie nejefektivnější v případě aktivní, čerstvě se rozvíjející EO. Orbity jsou ozařovány nízkými dávkami 1 Gy v různých časových intervalech, do celkové dávky 10–20 Gy. Dobrý efekt má radioterapie zejména na motilitu svalů. V případě neuropatie optiku je radioterapie možná pouze v kombinaci s další léčbou, neboť její efekt se rozvíjí několik dní až týdnů. Radioterapie v kombinaci s kortikoidy, zejména pulzní léčbou, je výrazně efektivnější než samotné ozáření orbit.(16) Radioterapie není vhodná u diabetiků pro zvýšené riziko postradiační retinopatie.
Glukokortikoidy lze při nedostatečném efektu kombinovat s dalšími imunosupresivy. Cyklosporin inhibuje proliferaci Th-lymfocytů, produkci cytokinů, zabraňuje aktivaci cytotoxických T-lymfocytů a suprimuje tvorbu protilátek. Kombinace s glukokortikoidy je efektivnější než monoterapie kortikoidy nebo cyklosporinem.(17) Nevýhodou je nefrotoxicita.
Dalším používaným lékem z této skupiny je cyklofosfamid, který má významný supresní účinek na B-lymfocyty. Malé dávky 50–100 mg/den mají vliv zejména na diplopii, chemózu a zrakovou ostrost u pacientů, u kterých nebylo možné navyšovat dávky perorálních glukokortikoidů, např. u diabetiků.(18) Metotrexát blokuje účinek kyseliny listové, a tím narušuje syntézu nukleových kyselin, potlačuje humorální a buněčnou odpověď. Neexistují dostatečná data, ale podle zkušeností lze lék použít jako alternativu při léčbě aktivní EO nereagující na jinou léčbu.(19) Intravenózní imunoglobuliny jsou efektivní léčbou u mnoha autoimunitních chorob, také u EO. Jejich podávání vede k poklesu titrů autoprotilátek. Jsou stejně účinné jako perorální glukokortikoidy, mají méně nežádoucích účinků.(20) Mohou představovat alternativu při kontraindikaci kortikoidů, nevýhodou je vysoká cena.
Somatostatinová analoga reagují s receptory pro somatostatin na povrchu aktivovaných lymfocytů a fibroblastů v orbitě a pravděpodobně inhibují lokální uvolnění IGF1 nebo cytokinů. Před podáním je vhodné provedení scintigrafie. Pozitivní Octreoscan predikuje příznivou odpověď na léčbu somatostatinovými analogy. V literatuře je uváděno, že léčba somatostatinovými analogy není tak efektivní jako léčba kortikoidy. Počty léčených pacientů jsou však malé. Nevýhodou je vysoká cena léčby.(21, 22) Novou perspektivu v léčbě představuje anticytokinová léčba, např. etanercept (antagonista receptoru pro TNF? ). Zatím je k dispozici málo klinických dat.(23) V poslední době se obrací pozornost na rituximab, chimérickou monoklonální protilátku proti povrchovému znaku CD20, který je exprimován na nezralých a zralých B-lymfocytech, delece B-lymfocytů trvá 6–9 měsíců. Zkušenosti s touto látkou jsou široké v jiných oborech, kdy léčba byla úspěšná u řady pacientů s autoimunitními chorobami, jako jsou systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, idiopatická trombocytopenická purpura při rezistenci na jinou terapii. Existuje několik prací o účinnosti rituximabu u pacientů s EO na klinické obtíže, exoftalmus a motilitu, počet léčených pacientů je malý.(24) Kromě farmakologické léčby má důležitý význam i léčba chirurgická. V případě nejzávažnějšího stavu velmi těžké EO s rozvíjející se neuropatií optiku či při závažné keratopatii je prováděna urgentní orbitální dekomprese.(25) Odstranění kostěné stěny orbity a zvětšení retrobulbárního prostoru snižuje tlak v orbitě, zlepšuje prokrvení a zmenšuje ischémii tkání. I když přímo neovlivňuje patogenetické mechanismy, zlepšuje průběh onemocnění, a zejména může být výkonem zachraňujícím zrak pacienta. Operace se nyní provádí endoskopicky transnazálně, je výrazně šetrnější než kdysi prováděné zákroky cestou sinus maxillaris.
Plánované dekompresní operace, chirurgické zákroky na očních svalech ke korekci strabismu či úpravy očních víček se provádějí až v době, kdy je onemocnění neaktivní nejméně 6–12 měsíců.

Prevence

Průběh onemocnění není zcela jasně předvídatelný. U většiny pacientů je průběh mírný, spontánně se zklidní. Pouze u části pacientů (14 %) onemocnění progreduje, u 3–5 % dochází k rozvoji velmi těžké EO. Závažnější průběh bývá u častější u starších pacientů a mužů.
V primární prevenci onemocnění nemáme v současnosti mnoho možností, genetické faktory jako věk a pohlaví pacienta nelze ovlivnit. Z rizikových faktorů je v podstatě jedinou možností eliminace kouření, včetně pasivní expozice kuřáckému prostředí.(3) Mnoho pacientů s Gravesovou-Basedowovou tyreotoxikózou má prokazatelné změny na očních svalech i bez klinických obtíží. V rámci sekundární prevence je nutná časná léčba tyreoidální dysfunkce, rychlé nastolení eutyreózního stavu. Rizikem pro zhoršení EO mohou být hypotyreóza i relaps tyreotoxikózy. Ani tyreostatická léčba, ani provedení tyreoidektomie u těchto pacientů nezhoršuje průběh EO, riziko představuje léčba radiojódem zejména u kuřáků, u pacientů se závažnou tyreotoxikózou či vysokým titrem autoprotilátek proti TSH receptoru. U těchto pacientů je vhodné krytí perorálními glukokortikoidy. Samozřejmostí je zákaz kouření. Terciální prevence u pacientů s manifestní EO má zabránit progresi onemocnění a zejména rozvoji závažného postižení. Představuje lokální léčbu k prevenci postižení rohovky, veškerou léčbu medikamentózní i chirurgickou.

Kvalita života

Endokrinní orbitopatie je chronické, dlouhodobé onemocnění, které je pro pacienty zatěžující, od změny vzhledu pacienta až po nebezpečí ohrožení zraku. Negativně ovlivňuje kvalitu života. Onemocnění má dopad na pracovní zařazení, koníčky i sociální kontakty. V posledních letech se klade velký důraz nejen na léčebné postupy a doporučení, ale také na to, jak je ovlivněna kvalita života pacienta.(26) Skupina EUGOGO vypracovala dotazník týkající se přímo kvality života při onemocnění EO. Dle některých prací vnímají pacienti s EO kvalitu života hůře než pacienti s diabetem, emfyzémem či srdečním selháním. Vnímání kvality života je individuální, mnohdy se tíže onemocnění zdá pacientovi závažnější, než odpovídá závažnosti stanované lékařem, což může vést k nedostatečné důvěře pacienta k lékaři a léčbě. Posouzení vnímání kvality života pacientem pomáhá lékaři v lepší komunikaci s nemocným a plánování léčebného postupu. Ve studiích je tento parametr jedním z faktorů pro posuzování efektu léčby.

Centra pro endokrinní orbitopatii

V roce 1999 vznikla pracovní skupina odborníků zabývajících se endokrinní orbitopatií z oborů, které se podílejí na její diagnostice a léčbě – EUGOGO (The European Group on Graves’ Orbitopathy). Organizace podporuje výzkum patogeneze onemocnění, organizuje studie napříč jednotlivými pracovišti s cílem sjednotit a zefektivnit léčbu. Součástí činnosti je i vzdělávání odborníků v této problematice.(27) Vzhledem k tomu, že onemocnění vyžaduje interdisciplinární přístup, podporuje EUGOGO vznik specializovaných center pro pacienty s EO.(28) V Evropě je již 11 vysoce specializovaných endokrinologickooftalmologických center, která pečují o pacienty komplexně od stanovení diagnózy a stanovení léčebného plánu až po dlouhodobé sledování. Součástí terapie je léčba podpůrná, především psychologická péče a setkávání pacientů. Většina běžných lékařů – praktických lékařů, internistů či oftalmologů – nemá s EO zkušenosti, často může být diagnóza stanovena pozdě a léčba již není správně načasována. Proto je vhodné tyto pacienty soustřeďovat do specializovaných center.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Endokrinologický ústav EÚ IČ 00023761).
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. Wiersinga , W. Autoimmunity in Graves‘ ophthalmopathy: the result of an unfortunate marriage between TSH receptors and IGF-1 receptors? Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 2386–2394.
2. Hrdá, P., Novák, Z., Šte rzl, I. Endokrinní orbitopatie. Praha : Maxdorf, 2009, 109 s.
3. Eckste in, A., Quad beck , B., Mue ller, G., et al. Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy. Br J Ophthalmol, 2003, 87, p. 773–776.
4. Profilo, MA., Sist i, E., Marcocc i, C. Thyroid volume and severity of Graves‘ orbitopathy. Thyroid, 2013, 23, p. 97–102.
5. Kirschschsch, E., Hammeammeammeammer, B., von Arx, G. Graves‘ orbitopathy: current imaging procedures. Swiss Med Wkly, 2009, 139, p. 618–623.
6. Alp, MN., Ozgen , A., Can , I., et al. Colour Doppler imaging of the orbital vasculature in Graves‘ disease with computed tomographic correlation. Br J Ophthalmol, 2000, 84, p. 1027–1030.
7. Elbers, L., Mou rits , M., Wiersinga , W. Outcome of very long-term treatment with antithyroid drugs in Graves‘ hyperthyroidism associated with Graves‘ orbitopathy. Thyroid, 2011, 21, p. 279–283.
8. Ponto , KA., Zang , S., Kaha ly, GJ. The tale of radioiodine and Graves‘ orbitopathy. Thyroid, 2010, 20, p. 785–793.
9. Bahn , RS., Bu rch , HB., Coope r, DS., et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists, Thyroid, 2011, 21, p. 593–646.
10. Weber, KJ., Solorzano , CC., Lee , JK., et al. Thyroidectomy remains an effective treatment option for Graves’ disease. Am J Surg, 2006, 191, p. 400–405. 11. Marcocc i, C., Kaha ly, GJ., Krassas , GE., et al. Selenium and the course of mild Graves‘ orbitopathy. European Group on Graves‘ Orbitopathy. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1920–1931.
12. Wiersinga , WM. Graves‘ orbitopathy: Management of difficult cases. Indian J Endocrinol Metab, 2012, 16(Suppl 2), p. 150–152.
13. Zang , S., Ponto , KA., Kaha ly, GJ. Intravenous glucocorticoids for Graves‘ orbitopathy: efficacy and morbidity. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 320–332. 14. Bartalena , L., Krassas , GE., Wiersinga , W., et al. European Group on Graves’ Orbitopathy. Efficacy and safety of three different cumulative doses of intravenous methylprednisolone for moderate to severe and active Graves’ Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 4454–5563.
15. Kvasničková, H., Novák, Z. Pulzní léčba glukokortikoidy u endokrinní orbitopatie. In Stárka , L., et al. Pokroky v endokrinologii. Praha : Maxdorf 2007, s. 452–461.
16. TANDA, ML., BARTALENA, L. Efficacy and safety of orbital radiotherapy for Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 3857–3865.
17. Prumme l, MF., Mourits , MP., Berghout , L., et al. Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Graves’ ophthalmopathy. NEJM, 1989, 321, p. 1353–1359.
18. Bigos , ST., Nisu la, BC., Daniels, GH., et al. Cyclophosphamide in the management of advanced Graves‘ ophthalmopathy. A preliminary report. Ann Intern Med, 1979, 90, p. 921–923.
19. Smith , JR., Rosen baum , JT. A role for methotrexate in the management of noninfectious orbital inflammatory disease. Br J Ophthalmol, 2001, 85, p. 1220–1224.
20. Kaha ly, G., Pitz , S., MüllerFo rell, W., et al. Randomized trial of intravenous immunoglobulins versus prednisolone in Graves‘ ophthalmopathy. Clin Exp Immunol, 1996, 106, p. 197–202.
21. Stan , MN., Garrity, JA., Brad ley, EA., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of long-acting release octreotide for treatment of Graves‘ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 4817–4824.
22. Chang , TC., Liao , SL. Slow-release lanreotide in Graves‘ ophthalmopathy: A double-blind randomized, placebo-controlled clinical trial. J Endocrinol Invest, 2006, 29, p. 413–422.
23. Paridaens , D, van den Bosch, WA., van der Loos , TL., et al. The effect of etanercept on Graves‘ ophthalmopathy: a pilot study. Eye (Lond), 2005, 19, p. 1286–1289.
24. Khanna , D., Chong , KK., Afifiyan , NF., et al. Rituximab treatment of patients with severe, corticosteroid-resistant thyroid-associated ophthalmopathy. Ophthalmology, 2010 117, p. 133–139.
25. Wake lkamp , IM., Ba ldesch i, L., Saeed , P., et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol, 2005, 63, p. 323–328.
26. Estcou rt, S., Quinn , AG., Va idya, B. Quality of life in thyroid eye disease: impact of quality of care. Eur J Endocrinol, 2011, 164, p. 649–655.
27. Wiersinga , WM., Kaha ly, GJ. Graves´orbitopathy. A multidisciplinary approach. Basel : Karger, 2007, 260 p.
28. Bartalena , L., Ba ldesch i, L., Dick inson , AJ., et al. Consensus statement of the European group on Graves‘ orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves‘ orbitopathy. Thyroid, 2008, 18, p. 333–346.
e-mail: hkvasnickova@endo.cz

Tab. 1 Diferenciální diagnóza exoftalmu
Endokrinní choroby
endokrinní orbitopatie
Orbitální tumory
Primární tumory
hemangiom
lymfom
gliom optického nervu
choriodální melanom
tumor slzných žlázek
meningeom
rabdomyosarkom
Sekundární tumor paranazálních dutin
Metastázy
melanom
karcinom prsu
karcinom plic
karcinom ledvin
karcinom prostaty
Zánět
orbitální pseudotumor
orbitální myozitida
Granulomatózní procesy
sarkoidóza
Wegenerova granulomatóza
Infekce
orbitální celulitida
syfilis
mykóza
paraziti
Cévní příčiny
karotido-kavernózní píštěl
Různé
terapie lithiem
cirhóza
obezita
amyloidóza
dermoidní a epidermoidní cysta
cizí těleso
(převzato z Endokrinní orbitopatie, Hrdá a kol., 2009)

Tab. 2 Skóre klinické aktivity (CAS)
Původní formulace dle Mouritse
Spontánní bolest či tlaky za bulbem
Bolestivost za bulbem při pohybu nahoru, dolů nebo do strany
Zarudnutí víček
Difúzní zarudnutí spojivek
Chemóza
Otok karunkuly, snížení pohyblivosti bulbu o více než 5 stupňů
v jakémkoli směru v posledních 1–3 měsících
Otoky víček
Proptóza bulbů o více než 2 mm během posledních 1–3 měsíců
Snížení přesnosti vidění o více než 1 linii na optotypech
v posledních 1–3 měsících
Snížení pohyblivosti bulbu o více než 5 stupňů v jakémkoli směru
v posledních 1–3 měsících

Upravená formulace
Spontánní retrobulbární bolest
Bolest při pohybu očí
Zarudnutí víček
Injekce spojivek
Chemóza
Otok karunkuly
Otoky víček

Za každý příznak se započítává 1 bod, při počtu CAS ? 4 se jedná o aktivní onemocnění.
(převzato z Endokrinní orbitopatie, Hrdá a kol. 2009)

Tab. 3 NOSPECS klasifikace závažnosti onemocnění
N No signs or symptoms žádné příznaky nebo subjektivní obtíže
O Only signs, no symptoms víčkové příznaky bez subjektivních obtíží
S Soft tissue involvement postižení měkkých tkání
P Proptosis protruze bulbu
E Extraocular muscle involvement postižení zevních očních svalů
C Corneal involvement postižení rohovky
S Sight loss postižení očního nervu

0 není
1 minimální
2 mírné
3 výrazné
0 není
1 nárůt o 3–4 mm nad normu
2 nárůst 5–7 mm nad normu
3 nárůst nad 8 a více mm nad normu
0 není
1 omezení pohybu bulbu při extrémním pohledu
2 zjevné omezení pohybu bulbu
3 fixace bulbu
0 není
1 infiltrace
2 ulcerace
3 nekróza, perforace
0 není
1 vyblednutí nebo útlak nervu nebo výpadek zorného
pole, zraková ostrost 20/20 až 20/60
2 stejné příznaky, zraková ostrost 20/70 až 20/200
3 slepota, zraková ostrost menší než 20/200

(upraveno dle Endokrinní orbitopatie, Hrdá a kol., 2009)

O autorovi| MUDr. Hana Kvasničková, MUDr. Zdeněk Novák Endokrinologický ústav, Praha

Obr. 1 Asymetrický exoftalmus
Obr. 2 Ultrazvukové vyšetření a) příčný řez rozšířeným dolním přímým svalem b) rozšíření horní skupiny (m. rectus superior a m. levator palpebrae superioris)
4 Rundleho křivka. Vztah mezi aktivitou a závažností endokrinní orbitopatie.
Obr. 3 Počítačová tomografie – koronární rekonstrukce řezu orbitami. Vpravo normální nález, vlevo rozšíření m. rectus inferior.
Obr. 5 Harmonogram léčby
Obr. 6 Efekt pulzní léčby glukokortikoidy a) středně těžká aktivní orbitopatie – před léčbou, b) po podání 1 g metylprednizolonu, c) po podání 3 g metylprednizolonu, tři týdny po ukončení léčby