Příkladem takového sdělení byla prezentace Dr. Sebastiana Stintzinga (Univerzita v Mnichově), která se zabývala studií FIRE-3 z pohledu nezávislého radiologického hodnocení léčebné odpovědi u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (podle stavu mutace RAS) léčených režimem s cetuximabem v porovnání s protokolem zahrnujícím bevacizumab. Studie FIRE-3 (AIO KRK-0306) je prospektivní multicentrická nezaslepená randomizovaná studie fáze III, do níž byli nemocní s metastatickým kolorektálním karcinomem v první linii léčby zařazováni od 23. ledna 2007 do 19. srpna 2012. Protokol byl doplněn o podmínku výhradně nádorů s KRAS-wild type (KRAS-wt) v říjnu 2008.
Z populace 592 původně randomizovaných KRAS-wt pacientů (ITT populace) bylo do explorativní analýzy nezávislou komisí radiologů zařazeno 493 pacientů (83 %), u kterých byly k dispozici jak výchozí, tak kontrolní CT vyšetření. Charakteristiky pacientů v ITT populaci a populaci v nezávislé analýze byly podobné, prakticky shodné. Randomizace pacientů byla bloková, stratifikovaná podle ECOG PS (0/1 vs. 2), podle počtu postižených oblastí (1 vs. > 1), počtu leukocytů < 8 vs. ? 8x 109/l) a podle hodnot AP (< 300 vs. ? 300 U/l).
Léčba probíhala do progrese či úmrtí, neakceptovatelné toxicity, dosažení kompletní léčebné odpovědi nebo do doby, kdy byla možná sekundární resekce metastáz. Léčba mohla být ukončena z jakéhokoli důvodu jak ze strany lékaře, tak pacienta.
Cíle studie
Primárním cílem studie byla četnost objektivních odpovědí na léčbu (ORR) podle RECIST kritérií (verze 1.0) hodnocená řešiteli studie. Sekundární cíle zahrnovaly dobu do progrese (PFS), celkovou dobu přežití (OS), hloubku odpovědi (DpR definována jako maximální, při léčbě dosažená změna velikosti nádoru ve srovnání s výchozí velikostí), četnost sekundárních resekcí s kurativním záměrem, bezpečnost a snášenlivost. Medián doby sledování byl u režimu cetuximab + FOLFIRI 33,0 měsíce (IQR 19,0; 55,4) a u režimu bevacizumab + FOLFIRI 39,0 měsíců (IQR 22,5–56,9). Léčebnou odpověď jako primární cíl studie bylo možné hodnotit podle RECIST kritérií u 459 pacientů: v rameni cetuximab + FOLFIRI u 217 nemocných, v druhé skupině s bevacizumabem + FOLFIRI u 242 pacientů. Odpověď na léčbu byla hodnocena po 6 a 12 úvodních týdnech léčby, dále pak jedenkrát za 10 týdnů až do konečného hodnocení. Poté byla kontrolní vyšetření prováděna jedenkrát za 3 měsíce po dobu 5 let nebo do úmrtí pacienta.
Analýza byla plánována jednak v ITT populaci (všichni randomizovaní pacienti), ale i jako analýza per protocol (pacienti, kteří dokončili alespoň 3 cykly léčby a u kterých bylo k dispozici alespoň 1 kontrolní radiologické [CT] vyšetření).
Výsledky FIRE-3
Primární cíl studie nebyl dosažen (62 % vs. 58 %; p = 0,183) a ani v kritériu PFS nebyl statisticky významný rozdíl mezi rameny studie (10,0 vs. 10,3 měsíce, p = 0,547).
Následně se hodnotil medián OS u pacientů s divokým typem genů RAS, kdy byl zaznamenán o 8,1 měsíce delší medián celkového přežití v rameni s cetuximabem oproti ramenu s bevacizumabem. Ve skupině pacientů s jakoukoli mutací genů RAS (KRAS-mut + KRAS-wt/RAS-mut), kdy 92 pacientů bylo léčeno režimem cetuximab + FOLFIRI a 86 nemocných režimem bevacizumab + FOLFORI, nebyl kupodivu shledán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití. Medián OS činil u cetuximabu + FOLFIRI 20,3 měsíce (16,4–23,4) vs. 20,6 měsíce (17,0–26,7) u kombinace bevacizumab + FOLFIRI (p = 0,60).
Expertní nezávislá analýza FIRE-3
Výsledky studie FIRE-3 prošly i nezávislým hodnocením komisí radiologů, a to centrálně a v zaslepení. Jako kritéria odpovědi byla použita verze 1.1 RECIST. Kromě toho byly zohledněny další faktory, které mají úzkou souvislost s prognózou nemocného: ETS (Early Tumor Shrinkage), která je definována jako zmenšení souhrnného průměru hodnoceného nádorového postižení o ? 20 % při první CT kontrole (6. týden od zahájení léčby) a DpR (depth of response, hloubka odpovědi), což představuje maximální, při léčbě dosaženou změnu velikosti nádoru ve srovnání s výchozí velikostí.
Do této analýzy byla zařazena data 493 pacientů (83 % ITT populace; 236 nemocných v rameni s cetuximabem a 257 s bevacizumabem), tedy pacientů, u nichž byly dostupné požadované informace (vstupní CT nebo MRI a kontrolní CT či MRI v 6. týdnu léčby u nemocných s KRAS-wt, resp. RAS-wt).
Hodnocení probíhalo v zaslepení nezávislou komisí radiologů. V této analýze byl zjištěn ORR u cetuximabové skupiny 66,5 % vs. 55,6 % u ramene s bevacizumabem (p = 0,016); v podskupině RAS-wt (n = 330) dokonce 72,0 % vs. 56,1 % (p = 0,003), oba rozdíly jsou tedy statisticky signifikantní.
U skupiny 493 nemocných s KRAS-wt nádory vyšlo statisticky významné hodnocení časné regrese nádoru (ETS) ve prospěch cetuximabu 62,3 % vs. 47,9 % (p = 0,0015) a ve skupině 330 nemocných s RAS-wt 68,2 % vs. 49,1 % (p = 0,0005). Zdá se, že mediány OS a PFS souvisí s časnou regresí nádoru (ETS). Pokud bylo zmenšení tumoru v 6. týdnu ? 20 %, byl významně delší PFS, a to 9,7 vs. 5,8 měsíce u cetuximabu (p = 0,0038) i u bevacizumabu, 11,7 vs. 8,3 (p = 0,03). Ještě důležitější je však korelace mezi dosažením ETS ? 20 % a OS: u cetuximabu (+ FOLFIRI) 38,3 měsíce vs. 20,5 (p = 0,0023) a u bevacizumabu 31,9 vs. 20,2 (p = 0,0001).
Prognostickou hodnotu prokázala i hloubka odpovědi (DpR, tedy procento maximálního zmenšení nádoru od počátku léčby). DpR byla u populace KRAS-wt (n = 493) -44,1 % u cetuximabu a -32,9 % u bevacizumabu (p = 0,0003). U pacientů s RAS-wt (n = 330) dokonce -48,9 % (cetuximab + FOLFIRI) vs. -32,3 % u bevacizumabu + FOLFIRI (p = 0,0001), přičemž se prokázalo, že hloubka odpovědi úzce koreluje s PFS a OS.
ETS se zdá být prediktorem účinnosti léčby (odpovědi na léčbu), DpR zase ukazatelem celkového přežití (OS).
Z výsledků studie CRYSTAL totiž vyplývá, že medián DpR 50,9 % u cetuximabu a FOLFIRI vs. 33,3 % u samotného režimu FOLFIRI (p = 0,0001) byl spojen s mediánem OS 23,5 měsíce u cetuximabu + FOLFIRI vs. 20,0 měsíce u FOLFIRI (p = 0,0093).
Ve zmiňované studii FIRE-3 byl medián DpR 48,9 % ve skupině cetuximab + FOLFIRI a 32,2 ve skupině s režimem s bevacizumabem (p < 0,0001), což se odrazilo v mediánu OS, který činil 33,1 měsíce ve skupině cetuximabu v porovnání s 25,0 měsíci v bevacizumabovém rameni (p = 0,0056).
Závěr
Závěrem lze shrnout, že nezávislé hodnocení radiologů prokázalo vyšší ORR v režimu cetuximab + FOLFIRI oproti rameni bevacizumab + FOLFIRI. Časná regrese nádoru (? 20 %) byla četnější v režimu s cetuximabem (68,2 % vs. 49,1 %; p = 0,0005). ETS byla navíc spojena s delším OS v obou ramenech. Medián DpR byl významně vyšší v cetuximabové větvi (48,9 % vs. 32,2 %; p < 0,0001), což korelovalo s celkovým přežitím. Cetuximab má v léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s RAS-wt silnou oporu v podobě výsledků studií fáze III CRYSTAL, FIRE-3 i CALGB 80405. Zdroje: 1 Stintzing S.: Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306) in the final RAS evaluable population, ESMO 23014 2 Heinemann V, et al.: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2014; 15 (10):1065 – 1075 Published online August 1, 2014 http://dx.doi. org/10.1016/S1470-2045(14)70330-4 3 Heinemann V, et al.: The Lancet Oncology, 2014; 15 (10):1065 - 1075 4 Heinemann V, et al.: Ann Oncol, 2014; 25 (2):abstr. O-0030