Prof. MUDr. Jan Lukl, CSc.
Univerzita Palackého v Olomouci, LF a FN, I. interní klinika
Klíčová slova
fibrilace síní • flutter síní • antiarytmika • tromboembolie
Úvod
Farmakologická léčba sleduje tři hlavní cíle; kontrola srdeční frekvence, verze na sinusový rytmus s jeho dlouhodobou stabilizací a prevence tromboembolických komplikací. V současné době jsou v běhu studie, srovnávající strategii sledující pouze kontrolu srdeční frekvence se strategií sledující verzi na sinusový rytmus s jeho dlouhodobou stabilizací. První z uzavřených studií PIAF (Rhythm or rate control in atrial fibrillation – pharmacological intervention in atrial fibrillation) ukázala srovnatelnou mortalitu a kvalitu života v obou skupinách. Nemocní s farmakologickou stabilizací sinusového rytmu měli vyšší pracovní kapacitu za cenu častějších hospitalizací a vyššího výskytu vedlejších účinků antiarytmik(1). Volba mezi oběma léčebnými strategiemi tedy zatím záleží na přístupu lékaře, který by měl volit nejvhodnější léčbu podle klinických charakteristik nemocného. Prevence tromboembolických komplikací fibrilace síní perorální antikoagulací je však nutná bez ohledu na zvolenou antiarytmickou strategii, jelikož recidivu arytmie lze málokdy zcela vyloučit.
Kontrola srdeční frekvence
Z časového hlediska je jistě prvořadým úkolem hlavně v akutní fázi fibrilace síní (FS) i flutteru síní (FLS), kde bývá frekvence komor abnormálně zrychlená na 130–200/min.
Ke zpomalení komorové frekvence u FS a FLS se používají léky zpomalující vedení v atrioventrikulárním uzlu, zejména digoxin, nondihydropyrimidinové blokátory kalciových kanálů a b-blokátory sympatiku, méně často amiodaron. Obvyklé dávky těchto léků pro akutní i dlouhodobou léčbu ukazuje Tab. 1.
Digoxin patří mezi nejdéle používané léky v této indikaci. V akutních stavech jej aplikujeme v dávce 0,5–0,75 mg nitrožilně, dlouhodobá udržovací dávka je 0,125–0,25 mg denně. Určitou nevýhodou digoxinu pro akutní stavy je jeho pomalý nástup účinku při akutním podání (několik hodin). Jde však o jediný lék, který blokuje vedení v AV uzlu a současně má pozitivně inotropní efekt. Proto je lékem první volby u nemocných se současně přítomnou srdeční insuficiencí. Při dlouhodobém podávání je jeho určitou nevýhodou nedostatečná korekce komorové frekvence při zátěži, kdy je jeho parasympatikomimetický vliv oslaben převahou sympatiku(2). Některé práce však prokazují zvýšenou toleranci námahy proti placebu i při srovnatelné frekvenci komor na vrcholu zátěže(3).
K rychlému snížení komorové frekvence vede nitrožilní podání verapamilu (bolus 5–10 mg), nebo diltiazemu (0,25 mg/kg hmotnosti), který je účinný již 5 minut po aplikaci(4). Tyto léky jsou však kontraindikovány u výraznější srdeční slabosti a u nemocných s dokumentovaným sick sinus syndromem nebo atrioventrikulární blokádou neléčenou kardiostimulací. K dlouhodobé kontrole srdeční frekvence u chronické fibrilace síní u nemocných bez výše zmíněných kontraindikací mohou být v perorální formě použity verapamil (120–240 mg denně), diltiazem i b-blokátory sympatiku, které sice výrazně snižují komorovou frekvenci fibrilace nebo flutteru síní v klidu i při zátěži, ale pro svůj negativně inotropní efekt nevedou ke zvýšení pracovní kapacity(5). U nemocných se zhoršenou funkcí levé komory může být ke kontrole srdeční frekvence chronické fibrilace síní použit i perorální amiodaron v relativně nízkých udržovacích dávkách. Podle literárních údajů v této indikaci snižuje průměrnou komorovou frekvenci o 24–43 %.
Specifickou léčbu pro kontrolu komorové frekvence si vyžadují nemocní s akutní fibrilací či flutterem síní, převážně převáděných na komory prográdně vedoucí akcesorní drahou. Digoxin(6) i verapamil(7) usnadňují vedení akcesorní drahou, mohou vést ke vzniku fibrilace komor a jsou z tohoto důvodu v akutní i dlouhodobé léčbě těchto nemocných kontraindikovány. Prográdní vedení akcesorní drahou při fibrilaci/flutteru síní u WPW syndromu prokazatelně zpomaluje propafenon(8) a amiodaron(9).
Farmakologická verze
na sinusový rytmus a prevence recidiv
Dávkování antiarytmik pro verzi a udržení sinusového rytmu ukazuje Tab. 2.
Farmakologická verze na sinusový rytmus
Farmakologická verze nově vzniklého paroxyzmu FS je atraktivní alternativou elektrické kardioverze, protože nevyžaduje celkovou anestézii a může být provedena i u nemocných, kteří nejsou lační. Její účinnost u nově vzniklé FS dosud neléčené antiarytmiky dosahuje až 80 %(10). Na druhé straně je známo, že spontánní verze FS na sinusový rytmus se v prvních 24 hodinách po vzniku FS vyskytuje až v 65 %(11).
Absolutní efekt antiarytmik na verzi čerstvé fibrilace síní tedy není vysoký a antiarytmika často jen verzi na sinusový rytmus proti spontánnímu průběhu urychlí.
Při zahajování antiarytmické léčby musíme navíc počítat s možností proarytmie (bradyarytmie, tachykardie typu torsade de pointes), které jsou častější u nemocných s projevy srdeční slabosti a dysfunkcí levé komory. Proto by farmakologická verze, zejména v těchto případech, měla být prováděna v podmínkách monitorování EKG a s možností okamžitého odborného zásahu.
Nejrychlejšího efektu dosáhneme při nitrožilní aplikaci léku. Z antiarytmik I. třídy je u nás k dispozici propafenon (třída Ic), který v dávce 2 mg/kg hmotnosti během 10 minut s následnou infúzí aplikovanou rychlostí 0,01 mg/kg/min již po hodině převede 55 až 57 % a do 24–48 hodin 80–90 % nemocných s čerstvou FS(11). Propafenon je možno použít i v jednorázové perorální aplikaci 600 mg, kdy působí o něco pomaleji, ale po 6 hodinách je jeho efekt srovnatelný s nitrožilní aplikací(12). Propafenon by právě pro výše zmíněnou možnost proarytmie neměl být podáván u nemocných s projevy ischémie, těžšího organického onemocnění srdce, dysfunkcí levé komory nebo projevy levostranné srdeční slabosti. Jeho aplikace vzácně vede ke transformaci FS ve flutter síní o nižší frekvenci síní (200–240/min), který může být převáděn na komory v poměru 1 : 1(13). Této komplikaci lze předejít současným podání b-blokátorů sympatiku.
Účinnost sotalolu v léčbě fibrilace síní není vysoká (20–52 %) a je značně ovlivněna trváním fibrilace před zahájením léčby(14). Pravděpodobnost proarytmického efektu ve formě tachykardie typu torsade de pointes je však relativně vysoká, mezi 2–3 %(15).
U nemocných s projevy ischémie, výrazně zhoršenou funkcí levé komory nebo levostrannou srdeční slabostí může být u čerstvé fibrilace síní použit nitrožilně podaný amiodaron. Jeho účinnost zde dosahuje při dávkování 125 mg/h, maximálně 3 g/24 h, až 92 % (proti 64 % u nemocných na placebu)(16). K verzi čerstvé FS na sinusový rytmus lze také použít perorální jednorázovou vyšší dávku amiodaronu 30 mg/kg hmotnosti, která v porovnání s placebem (efekt ve 35 %) vede k verzi na SR do 24 h u 87 % nemocných(17). U perzistující FS, trvající déle než 48 hodin, bychom měli farmakologickou verzi na sinusový rytmus použít pouze u antikoagulovaných nemocných, jelikož riziko tromboembolických komplikací po této době výrazně narůstá a nezáleží přitom na formě verze (elektrická, farmakologická, spontánní)(18). Účinnost kombinované léčby současně nitrožilně a perorálně podávaným amiodaronem u antikoagulovaných nemocných s FS trvající déle než 48 hodin ukázal Vardas et al.(19). K převedení FS na SR došlo po 4 týdnech u 80 % nemocných léčených amiodaronem, zatímco v placebové skupině pouze u 40 % z celkového počtu 208 randomizovaných nemocných.
Z novějších léků je k farmakologické verzi FS a FLS používán ibutilid. Při jednorázovém, popř. opakovaném nitrožilním podání 1 až 2 mg vede v závislosti na trvání a typu arytmie k verzi na SR u 27–58 % nemocných, přičemž u FLS je zhruba dvakrát účinnější než u FS. Proarytmie ve formě torsade de pointes tachykardie se však vyskytuje ve 4,4 %, její setrvalá forma v 1,7 % případů(20).
Farmakologická verze flutteru síní je relativně obtížnější než u fibrilace síní a v poslední době se od ní upouští stejně jako od elektrické kardioverze z důvodů vysokého a trvalého efektu radiofrekvenční ablace. Pokud nemocný k řešení katetrizační ablací neinklinuje nebo je kontraindikováno, lze v této indikaci použít propafenon, amiodaron, resp. ibutilid, ve stejných dávkách jako u fibrilace síní.
Udržení sinusového rytmu po verzi a prevence recidiv a paroxyzmů fibrilace síní
Dlouhodobé udržení sinusového rytmu antiarytmiky třídy Ia po elektrické nebo farmakologické verzi FS je relativně málo pravděpodobné (např. 50 % nemocných léčených chinidinem má sinusový rytmus po 12 měsících sledování, avšak za cenu zhruba trojnásobně zvýšené mortality)(21). Ostatní antiarytmika třídy Ia u nás v současné době nejsou k dispozici.
Amiodaron byl v této indikaci dlouho používán až po selhání ostatních antiarytmik, a to z obavy z jeho extrakardiálních vedlejších účinků. Ty však z větší míry vyplývaly z vysokých udržovacích dávek (600 mg denně), které byly v osmdesátých letech v USA používány v léčbě refrakterních komorových arytmií. V dlouhodobé prevenci recidiv FS nižšími dávkami amiodaronu (průměrně 204 mg denně) Gosselink jako první prokázal relativně vysokou účinnost a bezpečnost tohoto léku. Po jednom roce sledování mělo sinusový rytmus 67 % nemocných, po 3 letech sledování 53 %. 93 % nemocných se srdeční insuficiencí mělo sinusový rytmus po 6 měsících sledování. Amiodaron v této relativně nízké dávce byl velmi dobře tolerován, nevyskytl se žádný případ proarytmie a pouze jede
nemocný musel léčbu přerušit pro vedlejší účinky(22).
Do nedávné doby však citelně chyběla studie přímo srovnávající vliv propafenonu a amiodaronu na recidivu FS. Tuto mezeru vyplnila poměrně rozsáhlá Royova studie, zkracovaná též jako CTAF (The Canadian Trial of Atrial Fibrillation), ve které bylo 403 nemocných s recidivující fibrilací síní randomizováno v poměru 2 : 1 : 1 k léčbě amiodaronem, sotalolem, nebo propafenonem(23). V případě, že nedošlo k farmakologické verzi, byla provedena elektrická kardioverze. Udržovací denní dávka amiodaronu v průběhu sledování mírně klesala z 205 mg na 186 mg denně, u sotalololu se pohybovala mezi 231 a 224 mg a u proafenonu klesala z 457 na 431 mg denně. Po průměrné době sledování 486 dnů mělo recidivu fibrilace pouze 35 % nemocných na amiodaronu, ale 63 % nemocných na sotalolu nebo propafenonu (p
komplikací fibrilace a flutteru síní
Pět placebem kontrolovaných studií, zveřejněných počátkem devadesátých let, sledovalo vliv warfarinu na redukci tromboembolických příhod celkem u 2440 nemocných s FS nerevmatického původu(27). Riziko tromboembolie bylo vlivem léčby sníženo v průměru o 68 %. Při doporučované intenzitě antikoagulace s INR 2,0–3,0 je riziko krvácení zvýšeno pouze o 0,3 % (z 1 % na 1,3 % ročně). Přínos antikoagulační terapie je nejvyšší u nemocných s primárně vysokým rizikem tromboembolie kolem 10 % ročně (anamnéza TIA/CMP, věk nad 65 let, diabetes, hypertenze a srdeční dekompenzace v posledním měsíci – Tab. 3). Samotný věk nad 65 let nebo přítomnost jednoho rizikového faktoru u nemocných pod 65 let představuje středně vysoké riziko tromboembolie (kolem 4 %), u kterého je antikoagulace ještě jednoznačně přínosná. Riziko tromboembolie u nemocných pod 65 let bez ostatních rizikových faktorů je pouze 1 % a warfarin jej podstatně neovlivní.
Antiagregační léčba aspirinem (minimálně 325 mg denně) je sice relativně bezpečnější, ale také méně účinná (sníží riziko embolie pouze o 36 %). Přínos aspirinu je výraznější u nemocných s hypertenzí (redukce rizika o 59 %) a je doporučován jako alternativa antikoagulace u nemocných s nižším rizikem tromboembolie anebo kontraindikací antikoagulace. Druhou alternativu v těchto případech představuje méně intenzívní antikoagulace s cílovým INR okolo 2,0.
Z řady studií sledujících aplikaci antikoagulace u populace nemocných s FS a rizikovými faktory tromboembolie však vyplývá, že tito nemocní jsou dlouhodobě účinně antikoagulováni jen ve 25–75 %, a to v závislosti na odbornosti lékaře ve vzestupné řadě praktický lékař, internista, kardiolog(28). Mezi hlavní příčiny zřejmě patří obtížnost kontroly účinnosti léčby a obavy z krvácivých komplikací. Proto jsou hledány jednodušší formy prevence, jakou představuje např. léčba indobufenem, který se v sekundární prevenci ischemické příhody mozkové ukázal být v dávce 2× 100 mg denně stejně účinný a přitom bezpečnější než warfarin. Tyto počáteční výsledky však vyžadují ověření ve větších a rovněž primárně preventivních studiích.
U flutteru síní není zatím o významu dlouhodobé antitrombotické prevence jednoznačně rozhodnuto.
Literatura
1. Hohnloser, S., Kuck, KH., Lilienthal, J., et al. Rhythm or rate control in atrial fibrillation. Pharmacological intervention in atrial fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet, 2000, 356, p. 1789–1094.
2. BESLEY, R., SMITH, DA., MCHAFFIE, DJ. Exercise heart rate at different serum digoxin concentration in patients with atrial fibrillation. Brit Med J, 1985, 290, p. 9–11.
3. BOTTO, GL., BROFFONI, A., DE NITTIS, G., et al. A randomized, cross-over, placebo controlled study on once-a-day formulation of diltiazem or metoprolol to control ventricular rate in patients with permanent atrial fibrillation. PACE, 2000, 23, p. 649 (abstract).
4. SCHRECK, DM., RIVERA, AR., TRICARIO, VR. Emergency management of atrial fibrillation and flutter: intravenous diltiazem versus intravenous digoxin. Ann Emerg Med, 1997, 29, p. 135–140.
5. BRIGNOLE, M., MENOZZO, C. Control of rapid heart rate in patients with atrial fibrillation: drugs or ablation? PACE, 1996, 19, p. 348–356.
6. BLOMSTROM, P., EDVARDSSON, A., OLSSON, SB. Amiodarone in atrial fibrillation. Acta Med Scand, 1984, 216, p. 517–524.
7. McGOVERN, B., GARAN, H., RUSKIN, JN. Precipitation of cardiac arrest by verapamil in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome. Ann Intern Med, 1986, 104, p. 791–794.
8. BREITHARDT, G., BORGGREFE, M., WIENBRINGHAUS, E., et al. Efect of propafenone in the Wolff-Parkinson-White syndrome: electrophysiologic finding and long-term follow-up. Am J Cardiol, 1984, 54, p. 29D–399D.
9. CHAMBERLAIN, DA., CLARK, AN. Atrial fibrillation complicating Wolff-Parkinson-White syndrome treated with amiodarone. Br Med J, 1977, 2, p. 1519–1520.
10. COSTEAS, C., KASSOTIS, J., BLITZER, M., et al. Rhythm management in atrial fibrillation – with primary emphasis on pharmacological therapy: Part 2. PACE, 21, p. 742–752.
11. CAPUCCI, A., VILLANI, GQ., ASCHIERI D., PIEPOLI, M. Safety of oral propafenone in the conversion of recent onset atrial fibrillation to sinus rhythm: a prospective parallel placebo-controlled multicentre study. Intern J Cardiol, 1999, 68, p. 187–196.
12. MADONIA, S., DE SIMONE, M., BRAI, G., et al. Intravenous versus oral initial load of propafenone for conversion of recent-onset atrial fibrillation in the emergency room: a randomized trial. Ital Heart J, 2000, 1, p. 475–479.
13. CAPPUCCI, A., BORIANI, G., BOTTO, GR., et al. Conversion of recent-onset atrial fibrillation by a signle oral loading dose of propafenone or flecainide. Am J Cardiol, 1994, 74, p. 503–505.
14. HALINEN, MO., HUTTUNEN, M., PAAKINEN, S., et al. Comparison of sotalol with digoxin-quinidine for conversion of acute atrial fibrillation to sinus rhythm. Am J Cardiol, 1995, 76 p. 495–498.
15. SINGH, BN., MODY, FV., LOPEZ, B., et al. Antiarrhythmic agents for atrial fibrillation: focus on prolonging atrial repolarization. Am J Cardiol, 1999, 84, p. 161R–173R.
16. COTTER, G., BLATT, A., KALUSKI, E., et al. Conversion of recent onset atrial fibrillation to normal sinus rhythm: the deffect of no treatment and high dose amiodarone. Eur Heart J, 1999, 20, p. 1833–1842.
17. PEUHKURINEN, K., NIEMELA, M., YLITALO, A., et al. Effectiviness of amiodarone as a single oral dose for recent-onset atrial fibrillation. Am J Cardiol, 2000, 85, p. 462–465.
18. FALCONE, RA., MORADY, F., ARMSTRONG, WF. Transesophageal echocardiography of left atrial appendage function and spontaneous contrast formation after chemical or electrical cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol, 1996, 78, p. 435–439
19. VARDAS, PE., KOCHIDIAKIS, GE., IGOUMENIDIS, NE., et al. Amiodarone as a first-choice drug for restoring sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: a randomized, controlled study. Chest, 2000, 117, p. 1538–1542
20. FOSTER, RH., WILDE, MI., MARHAM, A. Ibutilide. Areview of its pharmacological properties and clinica potential in the acute management of atrial flutter and fibrillation. Drugs, 1997, 54, p. 312–330.
21. COPLEN, SE., ANTMAN, EM., BERLIN, JA., et al. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized trials. Circulation, 1990, 82, p. 1106–1116.
22. GOSSELINK, ATM., CRIJNS, HJ., VAN GELDER, IC., et al. Low-dose amiodarone for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. JAMA, 1992, 267, p. 3289–3293.
23. ROY, D., TALAJIC, M., DORIAN, PO., et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med, 2000, 342, p. 913–920.
24. CARLSSON, J., NEUZNER, J., ROSENBERG, YD. Therapy of atrial fibrillation: rhythm control versus rate control. PACE, 2000, 23, p. 891–903.
25. LEE, SH., TAI, CT., et al. Comparison of oral propafenone and sotalol as an initial treatment in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol, 1997, 79, p. 905–908.
26. CHUN, SH., SAGER, PT., STEVENSON, WG., et al. Long-term efficacy of amiodarone for the maintenance of normal sinus rhythm in patients with refractory atrial fibrillation or flutter. Am J Cardiol, 1995, 76, p. 47–50.27. GODTFREDSEN, J. The role of aspirin and oral anticoagulant therapy in chronic atrial fibrillation. In OLLSON, SB., ALLESSIE, MA., CAMPBELL, RWF. (Eds), Atrial fibrillation. Mechanisms and therapeutic strategies. New York : Futura publishing, 1994, p. 25–36.
28. HOWITT, A., ARMSTRONG, D. Implementing evidence based medicine in general practice: audit and qualitative study of antithrombotic treatment fo AF. Br Med J, 1999, 318, p. 1324–1327.
e-mail: jan.lukl@fnol.cz