Febrilní neutropenie je urgentní stav, který vyžaduje provedení terapeutických a diagnostických kroků bez prodlení. Febrilní stav bývá počátkem klinické situace, která se následně vyvíjí v různé stavy a bývá různě komplikována. V předkládaném přehledu shrnujeme historii léčby febrilní neutropenie, rizikovou stratifikaci, klinický obraz, diagnostiku a léčbu.
Klíčová slova febrilní neutropenie • bakteriální infekce • hematoonkologie
Summary
Kouba, M. Febrile neutropenia Febrile neutropenia is an emergency condition; it is necessary to perform proper diagnostics and provide therapy immediately. Febrile state tends to be at the beginning of a clinical situation that later develops into various conditions and is often accompanied by various complications. In our review, we summarize the historical development of febrile neutropenia treatment, its risk stratification, clinical picture and the relevant diagnostic tools and therapy.
Key words febrile neutropenia • bacterial infections • haemato-oncology
Definice
Febrilní neutropenie, tedy horečka u pacienta s nízkým počtem neutrofilních granulocytů v periferní krvi, bývá přesněji pro účely klinických studií definována jako: teplota ? 38,3 °C nebo ? 38,0 °C trvající alespoň jednu hodinu nebo změřená dvakrát v průběhu 12 h, je-li absolutní počet neutrofilních segmentů
<
500/µl nebo
<
1000/µl s předpokladem dalšího poklesu k 500/µl.
Historie
V publikacích pojednávajících o léčbě leukémií z 40. a 50. let dvacátého století se podpůrná antimikrobní péče nezmiňuje. Je to pochopitelné vzhledem ke krátkému přežití leukemických pacientů v době bez účinných cytostatik. V roce 1966 Bodey et al.(1) ukázali na jasnou souvislost mezi počty neutrofilních granulocytů a frekvencí infekčních komplikací.
Po zavedení transfúzí trombocytárních přípravků do klinické praxe se významně snížilo procento úmrtí leukemických pacientů na krvácivé projevy, infekční mortalita zůstala nezměněna a stala se tak největší překážkou v léčbě leukémií, což prokázaly i pitevní studie.(2) V roce 1972 Schimpf et al.(3) prokázali významnou korelaci předchozí kolonizace a následné infekce kmeny Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonádové infekce byly neovlivnitelné a devastující až do zavedení karbenicilinu do praxe stejně jako infekce baktériemi rodu Staphylococcus aureus před objevem meticilinu. Nezvladatelné infekce těmito baktériemi byly hlavními příčinami smrti leukemických pacientů.(2) Z tohoto období pochází dodnes v poučkách skloňovaný požadavek na antipseudomonádovou aktivitu antibiotik užívaných v léčbě febrilní neutropenie. Bohužel profil citlivosti některých nozokomiálních kmenů Pseudomonas aeruginosa v současné době takovou volbu ani neumožňuje (např. kmeny citlivé jen na kolistin).
Dalším pokrokem v podpůrné péči bylo zavedení G-CSF (granulocyty stimulující faktor) a GM-CSF (granulocyty a monocyty stimulujícího faktoru). Umožnily nejen stimulaci dárců před odběrem štěpů k transplantacím po stimulaci G-CSF, ale jejich použití také zkrátilo trvání neutropenie a frekvenci infekčních epizod.
Vývoj a používání nových antimykotik se zrychlil v posledních desetiletích. Po dlouhá léta od zavedení amfotericinu B do klinické praxe v roce 1960 nebyla jiná antimykotika využitelná v léčbě invazívních mykotických infekcí k dispozici. Z 80. let na základě počtem pacientů nevelkých prací(4) pochází koncept empirické antimykotické léčby podávané pacientům s febriliemi trvajícími i přes adekvátní antibiotickou léčbu, který je užíván dodnes. Až počátkem 90. let byly do klinické praxe zavedeny flukonazol a itrakonazol. Zvláště významná byla rozsáhlá studie z let 1997–2000, která byla v roce 2002 publikována a prokázala lepší účinnost vorikonazolu oproti amfotericinu B v léčbě invazívní aspergilózy.(5)
Riziková stratifikace
Klasicky uváděná riziková stratifikace neutropenických pacientů (a z ní vycházející vymezení nízce rizikových pacientů podle MASCC skóre)(6) nepomáhá při stratifikaci nejvíce rizikových skupin (akutní leukémie, pacienti po alogenní transplantaci). Pacienti s hematologickými malignitami tvoří rizikovou populaci, která však jistě zaslouží další stratifikaci s konsekvencemi pro péči o konkrétního pacienta. Zda je možná ambulantní péče či nutná hospitalizace, často zvažujeme nejen u febrilních pacientů, ale i u afebrilních hluboce neutropenických pacientů. Hrozba septického šoku v neutropenii v domácím prostředí vyžaduje i u afebrilních pacientů jasnou dohodu o zajištěném lůžku v hematoonkologickém centru, zajištěném transportu s krátkou dojezdovou vzdáleností a spolehlivé, trvale doma přítomné pečující osobě. Příznaky v průběhu infekční ataky musí být neustále přehodnocovány a míra intervencí a monitorace, event. přesun na jednotku intenzívní péče, musí být možný kdykoliv.
Zhodnocení rizika u konkrétního pacienta je z praktických důvodů vhodné rozdělit na rizikové faktory přítomné před vznikem infekční komplikace a na posouzení tíže stavu a odhad prognózy v době probíhající infekce.
Rizikové faktory známé předem
• Očekávaná délka a hloubka neutropenie (počty granulocytů pod 0,1× 109/l a doba neutropenie nad 7 či 10 dnů jsou vysoce rizikové) • Stav maligního onemocnění (remisní/non-remisní stav) • Přítomnost komorbidit • Anamnéza průběhu předchozích neutropenických fází a kolonizace významnými patogeny (zvláště gramnegativními kmeny) Riziko těžkého průběhu neutropenických infekcí je do určité míry dáno také geneticky – polymorfismem v různých složkách imunitního systému, především nespecifické imunity (polymorfismus toll like receptorů, NOD proteinů, deficit manózu vázajícího lektinu). V klinické praxi není dosud běžně tato stratifikace užívána.(7) Klinické známky závažnosti probíhajícího stavu vedoucí k nutnosti zvýšené monitorace event. transportu na jednotku intenzívní péče(8) • Hypotenze (systolický tlak pod 90 mmHg nebo nutnost podat vazopresory) nebo známky šoku • Arteriální pO2 pod 60 mmHg na vzduchu nebo nutnost umělé plicní ventilace • Bolest břicha a/nebo průjem, známky dehydratace, opakované zvracení • Hyperglykémie, hyperkalcémie • Diseminovaná intravaskulární koagulace • Zmatenost či jinak pozměněný stav vědomí • Známky srdečního selhání viditelné v rtg obraze nebo vyžadující terapii, arytmie • Krvácení vyžadující transfúzi • Známky renální insuficience s nutností i. v. hydratace či očišťovací metody Mikrobiologické prostředí jako rizikový faktor
Hematoonkologická oddělení mívají specifické zastoupení bakteriálních kmenů. Globálně se spektrum mikroorganismů mění ve prospěch rezistentních původců. Vývoj od predominantních grampozitivních koků v 50. a 60. letech přes gramnegativní tyčinky a multirezistentní nefermentující aerobní tyčinky v 90. letech zpět ke grampozitivním kokům v posledních dvou dekádách činí problém v definování efektivní empirické terapie.(9) Volba antibiotik proto vychází ze znalostí lokální epidemiologie v daném regionu, na klinice. Proto je důležité provádět pravidelnou monitoraci pacientů, abychom mohli na základě těchto znalostí lépe reagovat na epizody febrilní neutropenie. Pro případ vzniku těžkého (šokového) septického stavu je nutno mít na pracovišti definovanou antimikrobní kombinaci, která pokryje všechny rezistentní patogeny vyskytující se v pravidelném monitoringu (viz níže – deeskalační přístup). Zvláště bezpečné musí být pokrytí rezistentních gramnegativních mikrobů.
Klinický obraz Vymezení pojmů
Termín febrilní neutropenie je shrnující a zjednodušující, označuje urgentní stav v jeho počátcích. Již při manifestaci horečky často z klinických příznaků můžeme soudit na počáteční stadium některé klinicky definované jednotky (např. bolest při nádechu může signalizovat rozvoj pleuropneumonie již při první horečce), vzácněji můžeme odhadovat i původce (gramnegativní sepse manifestující se od počátku šokovým stavem). S postupem času a na základě provedených vyšetření lze během několika dnů některé stavy překlasifikovat na klinicky dokumentované infekce (plicní, enterokolitidy, kožní, katétrové) nebo na mikrobiologicky dokumentované infekce.(8) V některých případech zůstává i po několika dnech stav pouze v diagnostické kategorii febrilní neutropenie. Častým klinickým případem bývá perzistence teplot i přes adekvátní antimikrobní terapii nebo jejich rekurence po alespoň dvoudenním afebrilním stavu – rekurentní febrilie. Perzistující febrilie déle než 72 h neznamenají pro pacienta vyšší rizika, je-li klinický stav pacienta dobrý a stabilní. Mezi pacienty s perzistující teplotou po 72 h je u 60 % klinický stav zlepšen, ve 20 % stabilní a ve 20 % zhoršen. Pacienti ve zhoršeném klinickém stavu vyžadují úpravu antimikrobní terapie po 72 h trvání teplot. Příčin může být mnoho (rozpad tkání, polékové teploty, formace abscesového ložiska…), ale často jde jen o pomalejší efekt jinak dobře účinkujících antimikrobních léků. Některá agens jsou známa tím, že jimi způsobené teploty ustupují pomaleji než 72–96 h (koaguláza negativní stafylokoky, Rothia mucilaginosa, enterokoky, atypická mykobaktéria). V případě rekurentní teploty je nutno vždy zvažovat mykotickou etiologii, případně infekci rezistentními mikroorganismy. Rekurentní febrilie s sebou nese vyšší morbiditu a mortalitu.
Klinický obraz může být dále modifikován základní diagnózou a její terapií. Komplikující bývá krvácivá diatéza způsobená trombocytopenií a častými koagulačními poruchami hematoonkologických pacientů. Asymptomatická hluboká trombocytopenie se s vypuknutím bakteriální infekce může změnit v těžký krvácivý stav.
Mnohdy může být složité odlišit infekci od projevů hematologické malignity či od reakce na podanou chemoterapii nebo jinou léčbu. V některých stavech nepomůže ani laboratorní vyšetření (CRP, PCT vysoké ve všech případech) ani zobrazení (obraz ARDS v zobrazovacím vyšetření plic z toxických i infekčních příčin). U pacientů, jejichž protinádorová terapie obsahuje vysoké dávky kortikosteroidů (například akutní lymfoblastová leukémie), vídáme závažné infekce s vysokým nárůstem zánětlivých parametrů, ale bez horečky. Krom laboratorních známek zánětu je nutná vysoká míra suspekce, s níž je nutné přistupovat k příznakům, jako jsou změna psychického stavu či psychomotorického tempa, dyspepsie, tachykardie či pokles krevního tlaku. V nejrizikovějších obdobích léčby mohou být i jemné změny celkového stavu známkou počínající sepse a indikací k agresivní antimikrobní terapii.
V těžkou sepsi s hypotenzí nebo septický šok vyústí zhruba 1–2 % febrilních neutropenií. V praxi může jít o typický případ hluboké hypotenze s dramatickým začátkem třesavkou, tachykardií, poruchou vědomí nebo o pomalejší proces trvající několik hodin až dnů, kdy u pacienta ve febrilní neutropenii poklesne tlak k hraničním hodnotám a rozvíjí se oligurie a laboratorní známky tkáňové hypoperfúze. Těžká sepse se může projevit jen poklesem hodnot krevního tlaku (uvádí se o 40 mmHg) k hraničním hodnotám a psychickými změnami. Jde o stavy vyžadující okamžitou empirickou agresivní antimikrobní terapii a komplexní intenzívní péči. Záchytnost hemokultur je u hematoonkologických pacientů mezi 10 a 20 %, v nejtěžších případech sepse bývá vyšší.
Klinicky dokumentované infekce Bakteriální plicní záněty, neutropenická enterokolitida, katétrové infekce, infekce měkkých tkání a jiné. Pro podrobnosti odkazujeme na specializované články nebo na stránky supplementa tohoto časopisu.(11) Mikrobiologicky dokumentované infekce O mikrobiologicky dokumentovanou infekci jde v případě záchytu odpovídajících agens v hemokulturách nebo v případě sterilních odběrů z cílové zánětlivě změněné a klinické příznaky vyvolávající tkáně (BAL při plicním zánětu, punkce abscesu) nebo při průkazu toxinu Clostridium difficile při známkách kolitidy.
Diagnostika Zobrazovací a laboratorní vyšetření Zásadní je zjištění subjektivních obtíží včetně dotazů na bolest (hlava, bolest při nádechu, břicha), kašel, kvalitu stolice, zrakové obtíže, pocity zmatenosti, rovnováhu, bolesti v okolí invazívních vstupů, pocity napětí a otoků.
Dále je nezbytné pečlivé fyzikální vyšetření, neopomenout posouzení kůže a sliznic, perianální oblasti, kontrola míst invazívních vstupů, krvácivé známky, tlak, puls (inadekvátní tachykardie!), periferní prokrvení, posouzení kvality vědomí, meningeálních příznaků.
K iniciálnímu vyšetření u febrilního neutropenického pacienta patří i rentgen hrudníku (podle některých doporučení včetně boční projekce). Další zobrazení CT, ultrazvukem či magnetickou rezonancí jsou indikována podle příznaků u konkrétního pacienta. Laboratorní vyšetření musí obsahovat krevní obraz, vyšetření koagulačních parametrů včetně fibrinogenu a hodnoty D-dimerů, iontogram, vyšetření renálních a jaterních funkcí, glykémii, opakované odběry k posouzení dynamiky CRP a/nebo PCT, jsou-li známky sepse, pak také opakované odběry hodnoty laktátu a parametrů acidobazické rovnováhy. Perzistující febrilie bez lokalizujících příznaků vyžaduje provedení CT plic s vysokou rozlišovací schopností a většinou též ultrazvuk břicha.
Diagnostická mikrobiologická vyšetření Průkaz původce infekce a vyšetření jeho citlivosti k antibiotikům jsou základní podmínkou cílené antibiotické léčby. U hematoonkologických pacientů jsou infekční komplikace často vyvolány podmíněně patogenními mikroorganismy; zde je nutná úzká spolupráce ošetřujícího lékaře s klinickým mikrobiologem, aby nález byl interpretován v kontextu celkového onemocnění.
Hemokultivace, průkaz původce v krvi nemocného, při infekci se systémovými projevy, je jedním z nejdůležitějších vyšetření. Ve febrilní neutropenii odebíráme standardně tři páry hemokultur á 10 ml krve na lahvičku. Mezi jednotlivými páry hemokultur ponecháváme interval 20 minut, antibiotika již po odběru prvního páru. V dalších dnech při febrilních paušálně odběr hemokultur neopakujeme.
Léčba – základní principy léčby Rychle
K febrilní neutropenii je třeba přistupovat jako k urgentnímu stavu, prodleva mezi vznikem febrilie a podáním adekvátní antibiotické léčby zvyšuje mortalitu.(12, 13) Jiná než bakteriální etiologie nebývá příčinou iniciální febrilní epizody v neutropenii. Na každém pracovišti je vhodné mít zpracována pravidla, která prodlení minimalizují. V nemocničním provozu vede delegování podání antibiotik na sestru podle předem připravené ordinace lékaře k významné úspoře času (prodleva 32 min namísto 75 min).(14)
Adekvátně
Empirické antibiotikum pro léčbu febrilní neutropenie musí být voleno s ohledem na rizikový profil pacienta, jeho aktuální stav a epidemiologickou situaci konkrétního oddělení. Obecně se rozlišují dva přístupy k iniciální léčbě – eskalační (klasický) a deeskalační. Eskalačním přístupem popisujeme zahájení terapie antibiotiky, která pokrývají většinu potenciálních patogenů, ale ne multirezistentní organismy. Jde o přístup vhodný pro centra s nízkou incidencí multirezisteních kmenů v případě lehčího klinického průběhu. Užití deeskalačního přístupu znamená podání antibiotik s nejširším spektrem (nejčastěji karbapenemů) v první linii s následnou deeskalací na antibiotika s omezenějším spektrem na základě mikrobiologických výsledků a klinického stavu. Je užíván vždy při těžkém klinickém průběhu, zvláště v těžké sepsi. V centrech s vysokou incidencí multirezistentních kmenů může být užití deeskalačního přístupu jedinou možností léčby.
Pro léčbu vysoce rizikových pacientů byla v roce 2011 vydána na stránkách tohoto časopisu doporučení českých a slovenských odborníků.(15) Podle těchto doporučení používáme v iniciální fázi febrilní neutropenie monoterapii některým z následujících betalaktamových antibiotik: cefepim, piperacilin/tazobaktam, ceftazidim, cefoperazon/sulbaktam a v případě nutného použití deeskalačního přístupu pak meropenem nebo imipenem/ cilastatin. Kombinaci uvedených betalaktamových antibiotik s aminoglykosidem (amikacin, netilmicin, gentamycin, tobramycin) užíváme při podezření na infekci rezistentní baktérií a u pacientů v těžkém klinickém stavu. Glykopeptidy patří do iniciální kombinace jen v přísně definovaných případech (kolonizace MRSA, suspekce na katétrovou sepsi, těžká sepse a šok). Z uvedeného vyplývá, že na pracovišti s nepříznivou epidemiologickou situací (výskyt multirezistentních pseudomonád, klebsiel produkujích širokospektrou betalaktamázu) užíváme v septickém šoku deeskalační přístup s iniciálním podáním kombinace karbapenem + kolistin + vankomycin + echinokandin.
Správné dávkování
Zjednodušeně lze uvést, že většinu antimikrobních látek užíváme v maximálních doporučovaných dávkách. Přesnější by bylo uvést, že je třeba vyvinout maximální snahu o optimalizaci dávkování (kontrolami hladin léků, podáváním betalaktamů či glykopeptidů v dlouhodobých infúzích apod.) a vyloučit subterapeutické dávky, které nejsou dostatečně účinné a vedou k riziku vzniku rezistence. Správná doba podávání antibiotik
Trvání antimikrobní léčby febrilní neutropenie je dlouhodobě kontroverzní téma a v současné době se dostává do popředí snaha minimalizovat selekční tlak dlouhodobé antimikrobní léčby jejím zkracováním. Klasické doporučení v různých obměnách zní ukončit antimikrobní terapii po vymizení známek infekce a po reparaci granulopoézy. Na základě omezeného počtu nevelkých studií s ukončováním antimikrobní terapie v období neutropenie doporučují někteří odborníci ukončit antimikrobní terapii bez ohledu na počet neutrofilů, je-li pacient afebrilní alespoň 48 h a dostává antibiotika alespoň 72 h. Autor článku považuje tento postup u vysoce rizikových pacientů za extrémně riskantní, ale souhlasí s nutností hledat optimální dobu ukončení antibiotické terapie v neutropenii.
Příklad aktuálního postupu léčby febrilní neutropenie je na Obr.
Závěr
Febrilní neutropenie je nejčastější prezentací infekčních komplikací v hematoonkologii. Vyžaduje okamžitou empirickou terapii následovanou snahou o zobrazovací a mikrobiologickou diagnostiku umožňující cílenou terapii. Oba přístupy mají v hematoonkologii místo. V době narůstající incidence multirezistentních agens nabývá na důležitosti ochrana epidemiologické situace hematoonkologických oddělení prostřednictvím rozumné antibiotické politiky. Pouze pečlivé sledování stavu pacienta a identifikace rizikových stavů umožňuje volbu mezi eskalačním a deeskalačním principem léčby.
**
Literatura 1. BODEY, GP., et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med, 1966, 64, p. 328–340. 2. HERSH, EM., et al. Causes of Death in Acute Leukemia: A Ten-Year Study of 414 Patients from 1954–1963. JAMA, 1965, 193, p. 105–109. 3. SCHIMPFF, SC., et al. Origin of infection in acute nonlymphocytic leukemia. Significance of hospital acquisition of potential pathogens. Ann Intern Med, 1972, 77, p. 707–714. 4. PIZZO, PA., et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med, 1982, 72, p. 101–111. 5. HERBRECHT, R., et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med, 2002, 347, p. 408–415. 6. KLASTERSKY, J., et al. Outpatient oral antibiotics for febrile neutropenic cancer patients using a score predictive for complications. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 4129–4134. 7. NETH, OW., et al. Susceptibility to infection in patients with neutropenia: the role of the innate immune system. Br J Haematol, 2005, 129, p. 713–722. 8. LINK, H., et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients-guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol, 2003, 82(Suppl. 2), p. S105–S117. 9. COLLIN, BA., et al. Evolution, incidence, and susceptibility of bacterial bloodstream isolates from 519 bone marrow transplant patients. Clin Infect Dis, 2001, 33, p. 947–953. 10. APELSETH, TO., HERVIG, T., BRUSERUD, O. Current practice and future directions for optimization of platelet transfusions in patients with severe therapy-induced cytopenia. Blood Rev, 25, p. 113–122. 11. KOUBA, M., ADÁMKOVÁ, V. Klinické projevy a diagnostika bakteriálních infekcí u hematoonkologických pacientů. Postgraduální medicína, 2011, 13(Suppl. 5), p. 12–18. 12. LIN, MY., WEINSTEIN, RA., HOTA, B. Delay of active antimicrobial therapy and mortality among patients with bacteremia: impact of severe neutropenia. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(9), p. 3188–3194. 13. SCHIMPFF, S., et al. Empiric therapy with carbenicillin and gentamicin for febrile patients with cancer and granulocytopenia. N Engl J Med, 1971, 284, p. 1061–1065. 14. Van VLIET, M., et al. How prompt is prompt in daily practice? Earlier initiation of empirical antibacterial therapy for the febrile neutropenic patient. Eur J Cancer Care (Engl), 20, p. 679–685. 15. DRGONA, L., HABER, J., RACIL, Z. Empirical treatment of febrile neutropenia in hematooncological patients – experts´ advise with the support of CELL, ČHS and ČOS ČLS JEP, SCHS SLS. Postgraduální medicína, 2011, 13(Suppl. 5), p. 47–51.
O autorovi| MUDr. Michal Kouba, Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: michal.kouba@uhkt.cz