Fekální bakterioterapie neboli transplantace stolice představuje znovuobjevenou slibnou léčebnou metodu. Spočívá v přenosu stolice zdravého dárce do trávicího ústrojí pacienta s narušenou střevní mikroflórou. V gastroenterologii lze touto modalitou úspěšně vyléčit pacienty s rekurentní klostridiovou enterokolitidou a nadějné výsledky přináší i aplikace fekálního transplantátu některým pacientům s idiopatickými střevními záněty – zejména ulcerózní kolitidou. Fekální bakterioterapie je efektivní, nenáročná, relativně levná a bezpečná léčba některých torpidních gastrointestinálních onemocnění. Je perspektivou v léčbě řady onemocnění, u nichž může dojít reparací střevní mikroflóry ke zlepšení průběhu onemocnění nebo k úzdravě pacienta.
Klíčová slova fekální bakterioterapie • střevní mikroflóra • rekurentní klostridiová střevní infekce • idiopatické střevní záněty
Summary
Kohout, P., Vejmelka, J. Faecal bacteriotherapy in treatment of recurrent Clostridium difficile infection Faecal bacteriotherapy or faecal microbiota transplantation represents a rediscovered and promising treatment. It is based on infusion of faeces from healthy donors to patients with altered gut microbiota. Using this method in gastroenterology, patients with recurrent Clostridium difficile infection can be cured with success and results of faecal bacteriotherapy in IBD patients – especially in those with ulcerative colitis – are encouraging. Faecal bacteriotherapy is effective, uncomplicated, relatively cheap and safe treatment of some torpid gastrointestinal diseases and gut microbiota restoration can lead to symptoms relief and cure of other diseases as well.
Keywords faecal bacteriotherapy • gut microbiota • recurrent Clostridium difficile infection • inflammatory bowel disease
Význam střevní mikroflóry
Mapováním mikrobiomu lidského těla v jednotlivých lokalitách a hodnocením jeho vlivu na zdraví a prevenci řady onemocnění se zabývá rozsáhlý mezinárodní projekt iniciovaný v roce 2007 americkým Národním institutem zdraví – Projekt lidského mikrobiomu (Human Microbiome Project: http: www.human-microbiome.org). Díky moderním sekvenačním metodám (bakteriální 16S – ribosomální RNA), RFLP, DNA analýzám je možné intenzívně studovat střevní mikroflóru, a to i na druhové a kmenové úrovni, což je běžnými kultivačními metodami nerealizovatelné.
Odhaduje se, že v našem gastrointestinálním traktu přebývají cca 4000 druhů baktérií. Lidský mikrobiom představuje 1014 bakteriálních buněk, což je počet, který minimálně 10násobně převyšuje počet buněk lidského těla.(1) Množství baktérií v gastrointestinálním traktu distálním směrem narůstá (od 10/g žaludečního obsahu do 1012/g v tlustém střevě), mění se i heterogenita bakteriální populace (Firmicutes a Proteobacteria – zejména Helicobacter pylori – v žaludku, Firmicutes a Actinobacteria v tenkém střevě a Bacteroidetes a Firmicutes – Lachnospirae v tlustém střevě). Složení střevní mikroflóry se také liší v závislosti na vzdálenosti od střevní sliznice do lumen.(2) Přestože je složení střevní mikroflóry pro každého jedince unikátní (lze přirovnat k otiskům prstů či dlaně i genetickému kódu jedince), lze rozdělit převažující složení střevní mikroflóry na tři clustery – tzv. enterotypy: enterotyp 1 – typ Bacteroides se sacharolytickým a proteolytickým potenciálem, enterotyp 2 Prevotella se schopností degradovat mucin, enterotyp 3 Ruminococcus rovněž s možností degradací mucinu a účastí v řadě metabolických pochodů.(3) Enterotypy 1 a 2 jsou spojeny s biosyntézou některých vitamínů (biotin, riboflavin, pantothenát, askorbát, thiamin, folát, kobalamin a menachinon – MK4).
Souhrnně lze shrnout funkci střevní mikroflóry tímto způsobem: sehrává pozitivní roli v metabolismu substrátů, podílí se na modulaci imunitního systému hostitele, ovlivňuje střevní motilitu a prokrvení střevní sliznice, tvorbou substrátů se účastní na výživě sliznice tlustého střeva, syntetizuje některé vitamíny, zasahuje do enterohepatálního oběhu žlučových kyselin, metabolismu cholesterolu a další.(4) Klostridiová enterokolitida
Klostridiová enterokolitida (Clostridium difficile Infection – CDI) vyvolaná toxiny grampozitivní tyčky Clostridium difficile představuje závažné onemocnění s celosvětově rostoucí incidencí. Onemocnění je typické těžkou alterací střevní mikroflóry, která vede k přemnožení toxigenních kmenů Clostridium difficile ve střevě. Přestože probíhá intenzívní výzkum nových antibiotik zaměřených na toxigenní kmeny Clostridium difficile, stále se setkáváme s případy pacientů, u nichž dochází i přes adekvátní antibiotickou terapii k opakovaným rekurencím tohoto torpidního střevního onemocnění. Ne vždy se přitom jedná o nozokomiální nákazu. Nepříznivým trendem je rostoucí počet pacientů mladších věkových kategorií, u nichž může dojít k rozvoji klostridiové enterokolitidy i bez předchozí alterace střevní mikroflóry antibiotickou terapií.
Pro diagnózu klostridiové enterokolitidy je důležitý především klinický obraz – tedy průjmovité stolice (stupně 5–7 dle Bristolské škály) a přítomnost klostridiového toxinu ve stolici. Do značné míry je patognomonický i endoskopický nález pseudomembrán a histopatologický obraz pseudomembranózní kolitidy.
Zvláště těžké formy mohou být spojeny i s poruchou pasáže a rozvojem toxického megakolon. Standardní antibiotická terapie je založena na perorální léčbě metronidazolem (500 mg, 3x/den, délka léčby 10 dní) v případě lehké ataky a vankomycinem (perorálně 125 mg, 4x/den, délka léčby 10 dní) při závažné atace.
Další možnou cestou léčby rekurentní klostridiové střevní infekce je i nové antibiotikum fidaxomicin. Efekt léčby tímto antibiotikem je velmi dobrý při první atace onemocnění a statisticky významně lépe zabraňuje relapsům než léčba standardní.(5) Fekální bakterioterapie představuje velmi úspěšnou metodu léčby rekurentních forem klostridiové střevní infekce; antibiotická terapie před vlastním výkonem je tak podávána pouze za účelem snížení intraluminálního množství baktérií Clostridium difficile produkujících toxin. Aplikací homogenizované stolice dárce (fekální bakterioterapií) pak dojde lépe a rychleji k obnově poškozené střevní mikroflóry. Ačkoliv je pro řadu pacientů bez zkušeností s onemocněním a jejich lékaře svazující non-palatabilita této metody, je překvapující zjištění, že by 97 % pacientů s rekurentní klostridiovou střevní infekcí ve skupině léčené fekální bakterioterapií bylo ochotno podstoupit tuto léčbu znovu a 53 % by ji dokonce upřednostnilo jako léčbu první linie, ještě před podáním antibiotik.(6)
Fekální bakterioterapie – historie, možné využití, způsoby provedení
Fekální bakterioterapie neboli transplantace stolice je léčebná metoda, při níž se využívá přenosu stolice zcela zdravého, předem vyšetřeného dárce do střeva (resp. trávicího traktu) pacienta s narušenou střevní mikroflórou.
Dle současných znalostí předpokládáme, že úspěšnost této léčebné metody spočívá v obnově narušeného střevního mikrobiomu.(7, 8) Přesný mechanismus účinku ale není v současné době plně objasněn.
Význam střevní mikroflóry na udržení zdraví organismu je plně doceňován až v současné době. Naši předci však již před několika sty lety využívali fekální bakterioterapii k léčbě řady onemocnění. S první zmínkou o léčebném využití stolice se setkáváme v pramenech ze 4. století našeho letopočtu, jež dokumentují čínského vzdělance Ge Honga, který aplikoval stolici perorální cestou nemocným s alimentárními intoxikacemi a těžkými průjmy.(8) Jeden z nejvýznamnějších lékařů a vědců čínské historie Li Shizhen v 16. století popsal celou škálu přípravků z lidské stolice, které nazýval „žlutá polévka“, a aplikoval tyto přípravky pacientům s bolestmi břicha, zvracením a zácpou.(8) V 17. století se využívalo přenosu střevní mikroflóry ve veterinární medicíně k léčbě průjmů u koní a v oblasti humánní medicíny bylo zajisté přelomové dílo německého polyglota a lékaře Christiana Franze Pauliniho „Heilsame Dreck-Apotheke: wie mit Koth und Urin fast alle (ja auch die schwerste) gifftige Krankheiten vom Haupt biß zun Füssen inn- und äußerlich glücklich curiret worden“, které bylo poprvé vydáno v roce 1696. Novou etapu fekální bakterioterapie zahájil v roce 1958 americký chirurg Ben Eiseman, když podal formou klyzmatu stolici zdravého dárce čtyřem pacientům s těžkou kolitidou vyvolanou Micrococcus pyogenes (Staphylococcus).(9) Využití fekální bakterioterapie v léčbě klostridiové enterokolitidy bylo následně popsáno v roce 1981 Bowdenem,(10) Schwanem(11) a v současné době je již zdokumentováno více než 400 případů využití této léčebné metody.(12) Ačkoliv zatím nelze hovořit o metaanalýze vzhledem ke stále nízkému počtu dokumentovaných přenosů fekálního transplantátu, je již patrné, že v léčbě rekurentní klostridiové enterokolitidy představuje fekální bakterioterapie naprosto suverénní, rychlou, účinnou a relativně levnou a bezpečnou léčebnou metodu s úspěšností více než 80 %.(13) K úpravě alterované střevní mikroflóry u řady onemocnění lze fekální bakterioterapii využít nejen k léčbě rekurentní klostridiové střevní infekce (prototyp alterované střevní mikroflóry s přerůstáním baktérie Clostridium difficile), ale i k léčbě jiných onemocnění, u kterých může vést obnova poškozené střevní mikroflóry ke zlepšení průběhu onemocnění, případně i úzdravě. Fekální bakterioterapií tak byly úspěšně léčeny některé torpidní formy idiopatických střevních zánětů, především rektální formy (zejména ulcerózní kolitida, ale i Crohnova choroba), dále některé formy syndromu dráždivého tračníku, obstipace, ale i jiná než střevní onemocnění (obezita, roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, autismus, idiopatická trombocytopenická purpura a další).(14) U těchto indikací je nutné provést řadu klinických studií. Bude-li efekt fekální bakterioterapie v těchto indikacích prokázán, doceníme dále značný význam střevní mikroflóry – coby integrální součásti našeho organismu – v prevenci mnoha onemocnění a vyzdvižena bude i role střevní mikroflóry v konceptu osy střevní mikroflóra-střevo-mozek.(15) V celosvětově dokumentovaném souboru provedených aplikací homogenizované stolice je cesta přenosu pomocí koloskopu do různých oddílů tračníku udávána častěji než aplikace do horních partií trávicího traktu (distální duodenum, jejunum) gastroskopem. Konečné výsledky léčebného efektu se však statisticky významněji neliší. Fekální transplantát lze rovněž podat klyzmatem, které však dosahuje maximálně lienální flexury; proximální úsek tlustého střeva a terminální ileum tak baktériemi transplantátu stolice nejsou kolonizovány.(16) Význam aplikace fekálního transplantátu prostřednictvím klyzmat však roste v rámci léčby jiných onemocnění než chorob podmíněných infekcí Clostridium difficile (např. ulcerózní kolitida – viz další text).
V současné době není jasné, zda je výhodnější využít stolici od zdravého příbuzného nebo zdravého nepříbuzného dárce.(16) Prokázáno rovněž nebylo, zda lze lepších výsledků dosáhnout využitím čerstvé stolice (tedy podané do 8 hodin od získání od zdravého dárce), nebo stolice hluboce zmražené a déle skladované.(17) Je již zpracována metodika úpravy stolice k jejímu dlouhodobému skladování, kdy se koncentrovaná fekální suspenze smísí s 10% glycerolem, a následně skladuje v teplotě -80 °C po dobu 1–8 týdnů. Takto skladovaná stolice je poté během 2–4 hodin rozmražena a před aplikací naředěna roztokem krystaloidů. Takto upravenou stolici důkladně vyšetřeného pravidelného dárce lze poté bezpečně využít i k podání na jiných pracovištích.(17) K procesu homogenizace stolice je nejčastěji využit nebakteriostatický krystaloidní roztok (např. fyziologický roztok), lze však využít i jiné tekutiny, např. vodu, mléko nebo jogurt.(18) Neexistují obecně platná doporučení ohledně ukončení antibiotické terapie před provedením vlastní bakterioterapie. Američtí autoři doporučují ukončit tuto antibiotickou léčbu 2–3 dny před podáním fekálního transplantátu. Nemáme rovněž k dispozici jednoznačná doporučení ohledně výběru a screeningu dárců fekálního transplantátu.
Dárce stolice by měl být zcela zdráv, bez rizikového sexuálního chování, bez tetování a piercingu v posledních třech měsících, neměl by užívat antibiotika v posledních třech měsících a neměl by mít v anamnéze chronické průjmy, zácpy, idiopatický střevní zánět, syndrom dráždivého tračníku, kolorektální karcinom. Neměl by být imunokompromitovaný (ať již z důvodu základního onemocnění či podávané léčby), morbidně obézní, neměl by mít metabolický syndrom, atopii, chronický únavový syndrom.(14) Američtí autoři pak doporučují tato vyšetření: vyšetření klostridiového toxinu ve stolici, kultivační a parazitologické vyšetření stolice (Giardia, případně též Cryptosporidium, Isospora), event. rotaviry, antigen Helicobacter pylori ve stolici, sérologii hepatitid A, B, C, HIV a syfilis.(14) Dle zkušeností našeho pracoviště je vhodné při screeningu dárce fekálního transplantátu postupovat tímto způsobem: získat prohlášení od dárce, že se neléčí se žádným závažným onemocněním, že se cítí zdráv, nemá rizikové chování a v posledních třech měsících neužíval žádná antibiotika; dárci vyšetřit sedimentaci erytrocytů, provést základní biochemická vyšetření krve a krevního obrazu; pokud jsou tato vyšetření normální, vyšetřit krev dárce sérologicky (HBsAg, anti-HCV, anti-HAV IgM, HIV, Yersinie) a stolici dárce kultivačně a parazitologicky. Spektrum vyšetření dárce a stolice má na různých pracovištích svá specifika, je nutno vždy přihlédnout k lokální epidemiologické situaci a v případě jakékoliv nejistoty raději zvolit jiného dárce stolice. Předpokladem je, že dárce stolice musí být úplně zdráv (Tab. 1, 2).
Fekální bakterioterapie v gastroenterologických indikacích – rekurentní klostridiová enterokolitida, idiopatické střevní záněty, syndrom dráždivého tračníku
Americká FDA (Food and Drug Administration) vydala v březnu 2014 doporučení ohledně provádění fekální bakterioterapie. Jedinou možnou indikací fekální bakterioterapie je v současné době podle tohoto doporučení pouze rekurentní klostridiová střevní infekce. První informace o léčbě CDI fekální bakterioterapií publikoval u nás v roce 2011 Polák s kolegy z Fakultní nemocnice v Brně.(19) Řada pracovišť v ČR využila při zavedení tohoto léčebného postupu zkušenosti brněnských autorů, kteří aplikovali pacientům s rekurentní CDI nazojejunální sondou 20–50 g stolice homogenizované v 50 ml krystaloidního
roztoku.(19)
Naše pracoviště využívá fekální bakterioterapii v léčbě klostridiové střevní infekce dle následujícího algoritmu: a) první ataka onemocnění CDI – standardní antibiotická terapie: u lehčích případů metronidazol, u těžších vankomycin; b) první relaps CDI – vankomycin nebo fidaxomicin (dle ekonomických možností nemocničního oddělení). Je-li podán fidaxomicin, fekální bakterioterapii se zatím nedoporučuje provádět. V případě léčby vankomycinem následuje fekální bakterioterapie; c) druhý relaps CDI – fidaxomicin nebo vankomycin a následně
fekální bakterioterapie.
Ačkoliv je v současné době zřetelně patrný silný vliv některých farmaceutických společností (např. společnosti Rebiotix Inc., která vyvíjí bakteriální suspenzi RBX 2660 k léčbě rekurentní CDI), mají doposud postoje FDA k fekální bakterioterapii (nikoliv derivátů fekálního transplantátu v podobě léku s nutností otestování v klinickém výzkumu) pouze doporučující (tedy nikoliv regulační) charakter: 1. Je nutné, aby pacient nebo jeho zákonný zástupce poskytl
informovaný souhlas s fekální bakterioterapií.
2. Fekální transplantát musí být získán od dárce známého příjemci nebo akreditovanému zdravotnickému zařízení, které fekální bakterioterapii provádí.
3. Dárce stolice a stolice jsou vyšetřeny za specifickým účelem
podání stolice pacientovi s rekurentní CDI.(20) Jak již bylo zmíněno, FDA prakticky neuvádí možnost léčebného využití fekální bakterioterapie v jiných indikacích (např. syndrom dráždivého tračníku a idiopatické střevní záněty).
ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) ve svém aktualizovaném doporučení ohledně léčby CDI(21) uvádí fekální bakterioterapii jako suverénní Tab. 1 Hlavní úlohy střevního mikrobiomu 1. účast na metabolismu substrátů 2. metabolismus cholesterolu 3. syntéza některých vitamínů 4. účast na enterohepatálním oběhu žlučových kyselin 5. vliv na střevní motilitu 6. imunomodulační funkce
Podle(4) Tab. 2 Možné indikace fekální bakterioterapie v gastroenterologii 1. rekurentní klostridiová enterokolitida již zahrnuto v doporučení ESCMID (19) 2. rekurentní klostridiová enterokolitida u pacientů s idiopatickými střevními záněty k dispozici omezené údaje (20) 3. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, syndrom dráždivého tračníku k dispozici omezené údaje (21, 22) 4. pouchitida u pacientů s ulcerózní kolitidou s/bez klostridiové střevní infekce bez dostupných dat léčebnou metodu rekurentní CDI v síle doporučení a kvalitě důkazů A-I.
V současné době již probíhají studie (fáze 1) bezpečnosti a účinnosti fekální bakterioterapie u pacientů s Crohnovou chorobou (aktivní onemocnění, Harvey-Bradshaw Index > 5, bez odpovědi na standardní terapii 5-ASA více než dva týdny, thiopuriny více než tři měsíce; kortikodependence na dávce < 20 mg/d), dále studie mikrobiální diverzity u pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou po podání fekálního transplantátu, dále studie efektu klyzmatu s fekálním transplantátem u aktivní ulcerózní kolitidy (Mayo skóre více než tři a endoskopické skóre více než 0). Studie využití fekální bakterioterapie v léčbě ulcerózní kolitidy jsou zaměřeny i na pediatrickou populaci [12–20 let, Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) < 35].
Využití fekální bakterioterapie v léčbě některých forem dráždivého tračníku bude prostřednictvím studií zřejmě velmi obtížně hodnotitelné. Kromě racionálního zdůvodnění efektu metody v opravě porušené střevní mikroflóry pacientů nelze opomenout i velký psychologický efekt této metody u pacientů se syndromem dráždivého tračníku, což by mohlo znamenat i dobrou léčebnou odezvu.
Domácí aplikace versus aplikace ve zdravotnickém zařízení
Někteří pacienti s idiopatickými střevními záněty (zejména v USA) – např. s ulcerózní kolitidou – si aplikují formou klyzmat fekální transplantát svých zdravých příbuzných v domácích podmínkách. Ačkoliv je již v několika případech popsán příznivý efekt, nelze tuto metodu v současné době doporučovat a fekální bakterioterapie je tak vázána pouze na příslušná centra (nejčastěji v rámci infektologických, gastroenterologických či interních pracovišť). Bude-li ale v klinických studiích prokázána účinnost fekální bakterioterapie v indikacích IBD či IBS, bude tato aplikace pravděpodobně léčebnou možností pro celou řadu pacientů.
Limitace fekální bakterioterapie
Limitací provedení fekální bakterioterapie je příliš vysoké riziko zánětlivých komplikací při podání stolice pacientům se zvýšenou střevní propustností. Hlavní riziko představuje možnost přenosu infekčního agens z fekálního transplantátu – toto riziko je však sníženo důkladným vyšetřením dárce stolice. I přesto je však zřejmé, že jediný dokumentovaný přenos střevního patogenu fekální bakterioterapií s manifestním onemocněním by znamenal významná omezení dalšího rozvoje této slibné léčebné metody. Bezpečnost fekální bakterioterapie tedy v současné době představuje zcela zásadní téma.
Při transplantaci stolice je tak potřeba dbát zvýšené opatrnosti při výběru dárců – riziko přenosu patogenů z dárce na příjemce je nutné minimalizovat důkladným vyšetřením dárce. Některá zahraniční pracoviště již v současné době disponují mraženou stolicí od podrobně vyšetřených pravidelných dárců, kteří jsou zcela zdrávi a dodržují zásady racionální životosprávy. Riziko přenosu infekčního agens je při zachovalé vysoké diverzitě střevního mikrobiomu ve fekálním transplantátu zcela minimalizováno. Do budoucna lze očekávat nárůst kritérií pro výběr optimálního dárce stolice a zřejmě i zdokonalení technologických postupů při skladování stolice (Tab. 3, 4).
Budoucnost fekální bakterioterapie, nové možnosti
Fekální bakterioterapie je již všeobecně vnímána jako úspěšná léčebná metoda, která má své jisté místo v algoritmu léčby klostridiové střevní infekce.(21) Z hlediska využití v jiných indikacích je třeba velké opatrnosti a nezbytné jsou velké randomizované studie, které by zhodnotily efekt této léčebné metody, aby tak byla v dalších indikacích (neurologických, metabolických a dalších) jednoznačně vyčleněna z postupů alternativní medicíny do medicíny založené na důkazech.
Manipulace s lidským mikrobiomem je proces, který může mít závažné konsekvence, jež v současné době nejsme schopni v plné míře jednoznačně predikovat. V budoucnosti bude vhodné přesné mapování střevního mikrobiomu daného jedince s event. možností opravy/doplnění/posílení střevní mikroflóry definovanou, na míru upravenou, směsí mikroflóry (zřejmě nejen baktérií, ale i jiných složek mikroflóry, jako jsou viry nebo jiné mikroorganismy).
Zajímavá je i myšlenka využití střevní mikroflóry jiných živočišných druhů, kdy by tato xenotransplantace umožňovala získávat vzorky od zcela zdravých dárců s definovanou střevní mikroflórou a definovanými vlivy prostředí.
Zájem o problematiku fekální bakterioterapie – workshop, pacientské organizace
Workshop organizovaný v květnu 2013 americkou FDA měl umožnit výměnu informací, zkušeností a znalostí mezi vědci a lékaři, kteří se zabývají problematikou fekální bakterioterapie. Stěžejním tématem diskuse bylo, zda má být fekální transplantát považován za léčebný přípravek, který podléhá nutnosti klinického hodnocení. Toto označení fekálního transplantátu by znamenalo snížení dostupnosti fekální bakterioterapie řadě pacientů s těžkými rekurentními formami CDI, pro něž často představuje jedinou úspěšnou léčebnou modalitu. Problematikou fekální bakterioterapie se zabývá nejen odborná veřejnost (vznikají dokonce i specializovaná centra probiotické terapie), ale i pacienti a dárci stolice, kteří zakládají na internetu i četná diskusní fóra mj. s doporučeními zásad zdravého životního stylu dárců stolic (http: thepowerofpoop.com). Vznikají i nadace (http://thefecaltransplantfoundation. org).
O léčebném využití fekální bakterioterapie v domácích podmínkách pojednává i kniha autorky Sky Curtis (The Fecal Transplant Guidebook: Treatment for Crohn‘s Disease, Ulcerative Colitis, C. difficile, Irritable Bowel Disease, Constipation, Diarrhea, and More), která léčila fekální bakterioterapií svého syna s těžkou formou Crohnovy choroby.
Závěr
Fekální bakterioterapie představuje velmi starou léčebnou metodu, kterou lze využít k léčbě některých onemocnění spojených s poškozenou střevní mikroflórou. V léčbě rekurentní CDI již představuje suverénní léčebnou modalitu s velmi dobrými výsledky, v dalších indikacích (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) bude nutná celá řada klinických studií. Do budoucna lze očekávat další docenění významu lidského mikrobiomu v prevenci řady onemocnění. Využití sofistikovaných molekulárněbiologických metod zřejmě umožní mapovat podrobně mikrobiom jedince a upravit ho tak, aby jeho optimální složení přinášelo jedinci optimální ochranu před řadou onemocnění a před působením nepříznivých vlivů vnitřního a zevního prostředí. Znovuobjevení fekální bakterioterapie tak otevírá cestu intenzivnímu výzkumu lidského mikrobiomu a umožňuje docenit jedinečnost a genialitu našeho lidského superorganismu.
Prohlášení:: autoři v souvislosti s tématem článku nespolupracují s žádnou farmaceutickou firmou a nejsou si vědomi žádného střetu zájmů.
Literatura
1. LEY, RE., PETERSON, DA., GORDON, JI. Ecological and evolutionary forces sharping microbial diverstity in the human intestine. Cell, 2006, 124, p. 837–848.
2. SWIDSINSKI, A., LOENING-BAUKE, V., LOCHS, H., HALE, LP. Spatial organization of bacterial flora in normal and inflamed intestine: a fluorescence in situ hybridization study in mice. World J Gastroenterol, 2005, 11, p. 1131–1140.
3. ARUMUGAM, M., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature, 2010, 473, p. 174–180.
4. FOXX-ORENSTEIN CHEY, WD. Manipulation of the Gut Microbiota as a Novel Treatment Strategy for Gastrointestinal Disorders. Am J Gastroenterol Suppl, 2012, 1, p. 41–46.
5. CORNELY, OA., CROOK, DW., ESPOSITO, R., et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: A double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis, 2012, 12, p. 281–289.
6. BRANDT, LJ., ARONIADIS, OC., MELLOW, M., et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol, 2012, 107, p. 1079–1087. 7. BORODY, TJ., WARREN, EF., LEIS, SM., et al. Bacteriotherapy using fecal flora: toying with human motions. J Clin Gastroenterol, 2004, 38, p. 475–483.
8. ZHANG, F., LUO, W., SHI, Y., et. al. Should we standardize the 1700-years-old fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol, 2012, 107, p. 1755.
9. EISEMAN, B., SILEN, W., BASCOM, GS., et al. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery, 1958, 44, p. 854–859. 10. BOWDEN, TA., MANSBERGER, AR., LYKINS, LE. Pseudomembranous enterocolitis: mechanism of restoring floral homeostasis. Am Surg, 1981, 47, p. 178–183. 11. SCHWAN, A., SJOLIN, S., TROTTESTAM, U., et al. Relapsing Clostridium difficile enterocolitis cured by rectal infusion of homologous faeces. Lancet, 1983, 2, p. 845. 12. BRANDT, LJ., ARONIADIS OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes. Gastrointest Endosc, 2013, 78, p. 244–249.
13. KASSAM Z., LEE, CH., YUAN, Y., HUNT, RH. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2013, 108, p. 500–508.
14. BRANDT, LJ., ARONIADIS, OC. Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Curr Opin Gastroenterol, 2013, 29, p. 79–84.
15. CHEN, X., D‘SOUZA, R., HONG, ST. The role of gut microbiota in the gut-brain axis: current challenges and perspectives. Protein Cell, 2013, 4, p. 403–414.
16. PERSKY, S., BRANDT, LJ. Treatment of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea by administration of donated stool directly through a colonoscope. Am J Gastroenterol, 2000, 95, p. 3283–3285.
17. HAMILTON, MJ., WEINGARDEN, AR., SADOWSKY, MJ., et al. Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol, 2012, 107, p. 761–767.
18. GOUGH, E., SHAIKH, H., MANGES, AR. Systemic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis, 2011, 53, p. 994–1002.
19. POLÁK, P., FREIBERGEROVÁ, M., JURÁNKOVÁ, J., et al. První zkušenosti s fekální bakterioterapií v léčbě relabující pseudomembranózní kolitidy způsobené Clostridium difficile. Klin Mikrobiol Infekc Lek, 2011, 17, p. 214–217.
20. Enforcement Policy Regarding Investigational New Drug Requirements for Use of Fecal Microbiota for Transplantation to Treat Clostridium difficile Infection Not Responsive to Standard Therapies. FDA, 2014, 3.
21. DEBAT, SB., BAUER, MP. Update of the Treatment Guidance Document for Clostridium difficile Infection. Clinical Mikrobiology and Infection, 2014, 20, p. 2.
22. ANDERSON, JL., EDNEY, RJ., WHELAN, K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36, p. 503–516.
23. BORODY, TJ., GEORGE, L., ANDREWS, P., et al. Bowel flora alteration: a potential cure for inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? Med J, 1989, 150, p. 604.
24. BORODY, TJ., WARREN, EF., LEIS, S., et al. Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. J Clin Gastroenterol, 2003, 37, p. 42–47.
25. De LEON, LM., WATSON, JB., KELLY, CR. Transient flare of ulcerative colitis after fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11, p. 1036–1038.
26. BENEŠ, J., HUSA, P., NYČ, O. Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile [on-line]. Dostupný na WWW: <www.infekce.cz/ Standardy/dopCDI12.rtf>. [cit. 6-1-2013].
27. Van NOOD, E., VRIEZE, A., NIEUWDORP, M., et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med, 2013, 368, p. 407–415.
28. PETROF, EO., GLOOR, GB., VANNER, SJ., et al. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: ‘RePOOPulating’ the gut. Microbiome, 2013,1, p. 3. Dostupné z http://www.microbiomejournal.com/ content/1/1/3 [cit. 6-1-2014]. 29. PETR, J. Střevní mikrobiom v systémovém pojetí. Medical Tribune, 2012, 1 [on-line]. Dostupné z http://www.tribune.cz/clanek/25566-strevni-mikrobiom-v-systemovem-pojeti [cit. 6-1-2014].
30. CAMMAROTA, G., IANIRO, G., BIBBO, S., GASBARRINI, A. Gut microbiota modulation: probiotics, antibiotics or fecal microbiota transplantation? Intern Emerg Med, 2014, 3, p. 81.
31. SMITH, MB., KELLY, C. How to regulace faecal transplants. Nature, 2014, 2, p. 290–291.
32. KUMP, PK., GRÖCHENING, HP., et al. Alteration of Intestina Dysbiosis by Fecal Microbiota Transplantation Does not Induce Remission in Patients with Chronic Active Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19, p. 2155–2165.
33. ALLEGRETTI, JR., HAMILTON, MJ. Restoring the gut microbiome for the treatment of inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol, 2014, 20, p. 3468–3474.
34. VECCHIO, AL., COHEN, MB. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: benefits and barriers. Curr Opin Gastroenterol, 2014, 30, p. 47–53. 35. PENICHE, AG., SAVIDGE, TC., DANN, SM. Recent insights into Clostridium difficile pathogenesis. Curr Opin Infect Dis, 2013, 26, p. 447–453.
36. KHANNA, S., PARDI, DS. Clostridium difficile infection: management strategie for a difficult disease. Ther Adv Gastroenterol, 2014, 7, p. 72–86.
37. BRACE, C., et al. Microbial composition analysis of Clostridium difficile infections in an ulcerative colitis patient treated with multiple fecal microbiota transplantations. J Crohns Colitis, Feb 12. pii: S1873–9946(14)00039-7. doi: 10.1016/j.crohns.2014.01.020. [Epub ahead of print].
38. DUTTA, SK., et al. Efficacy of Combined Jejunal and Colonic Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridium difficile Infection. Clin Gastroenterol and Hepatol, 2014, Jan 16. pii: S1542–3565(14)00048-2. doi: 10.1016/j.cgh.2013.12.032. [Epub ahead of print].
39. RUBIN, TA., GESSERT, CE., et al. Fecal microbiome transplantation for recurrent Clostridium difficile infection: Report on a case series. Anerobe, 2013, 19, p. 22–26. 40. McCUNE, VL., et al. Faecal transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a review. Int J Antimicrob Agents, 2014, 43, p. 201–206.
41. SAMUEL, BP., RUMB, TL. What Nurses Need to Know About Fecal Microbiota Transplantation: Education, Assessment, and Care for Children and Young Adults. J Pediatr Nurs, 2014, 47, p. 1–8.
42. BELLA, S., DRAPEAU, C. Fecal microbiota transplantation: the state of the art. Infectious Disease Reports, 2013, 5, p. 43–45.
43. SHANAHAN, F., QUIGLEY, EMM. Manipulation of the Microbiota for Treatment of IBS and IBD – Challenges and Controversies. Gastroenterology, 2014, 146, p. 1554–1563. 44. PETROF, EO., KHORUTS, A. From Stool Transplant to Next-Generation Microbiota Therapeutics. Gastroenterology, 2014, 146, p. 1573–1582.
45. SMITS, LK., BOUTER, KEC., et al. Therapeutic Potential of Fecal Microbiota Transplantation. Gastroenterology, 2013, 145, p. 946–953.
46. OWENS, C., BROUSSARD, E., SURAWICZ, C. Fecal microbiota transplantation and donor standardization. Trends in Mikrobiology, 2013, 21, p. 443–445.
e-mail: jiri.vejmelka@ftn.cz
Tab. 3 Možná rizika fekální bakterioterapie
1. přenos infekčního agens od dárce, riziko infekčních komplikací
u imunokompromitovaných pacientů se závažnými komorbiditami
2. f enomén bakteriálního přerůstání v proximálním tenkém střevě se
změnou defekačních vlastností
3. potenciální zhoršení některých chronických střevních onemocnění
4. neznámý impakt manipulace se střevním mikrobiomem na
dlouhodobý vývoj kardiovaskulárních onemocnění, metabolického
syndromu, obezity a jiných onemocnění
zatím nepublikováno
nedostatečná data
publikováno u pacienta s ulcerózní kolitidou a rekurentní (23)
klostridiovou střevní infekcí po léčbě fekální bakterioterapií
nedostatečná data
Tab. 4 Výhody a nevýhody fekální bakterioterapie
Výhody
1. široké spektrum diverzity přenášeného mikrobiomu
2. rychlá, levná a účinná obnova alterovaného střevního mikrobiomu
u pacienta s rekurentní klostridiovou střevní infekcí
3. vysoký léčebný potenciál metody nejen v léčbě gastrointestinálních
onemocnění
4. v ýhledově možnost výběru nejvhodnějšího dárce a možnost
skladování dárcovské stolice
Nevýhody
1. non-palatabilita
2. riziko přenosu infekčního agens, riziko přenosu transplantátu
s alterovaným mikrobiomem
3. fenomén bakteriálního přerůstání
4. zřejmě nutnost opakované aplikace transplantátu v některých
indikacích (pouchitis, IBD, IBS?)
O autorovi| Doc. MUDr. Pavel Kohout, Ph. D., *MUDr. Jiří Vejmelka, Thomayerova nemocnice Praha, Interní oddělení *korespondující autor