Doc. MUDr. Ivana Žofková, DrSc., MUDr. Andrea Nováková
Endokrinologický ústav, Praha
Klíčová slova
kalciferol • 1,25(OH)2 vitamín D3 • metabolismus • osteoporóza
Pod pojmem vitamín D rozumíme dva sekosteroidy – ergokalciferol (vitamín D2) a cholekalciferol (vitamín D3). Zatímco ergokalciferol je jako látka rostlinného původu přijímán potravou, cholekalciferol si organismus vytváří ze steroidního provitamínu 7-dehydrocholesterolu v kůži působením UV záření (Obr. 1). Obě tyto formy se vzájemně liší strukturou postranního řetězce (ergokalciferol obsahuje dvojnou vazbu mezi C22–23 a další metylovou skupinu na postranním řetězci). Fyziologické účinky obou látek na lidský organismus se však významněji neliší. Obsah vitamínu D v potravinách je velmi variabilní. Poměrně nízký je ve vegetariánské stravě, naopak ve významnějších koncentracích je obsažen v některých druzích ryb (makrela, tuňák, sleď), ve vaječném žloutku, játrech, mléku a máslu. Hladiny vitamínu D a jeho metabolitů v séru výrazně kolísají v závislosti na ročním období, vystavení organismu slunečnímu záření i na příjmu potravou. Je-li organismus přiměřeně dlouho a pravidelně vystavován slunečnímu záření, není zevní přívod vitamínu nezbytný. Protože je kalciferol endogenním produktem lidského organismu, ze kterého jsou syntetizovány vlastní účinné látky hormonální povahy, nevyhovuje přesně definici vitamínu, ale je považován za prehormon.
Metabolismus vitamínu D
V kůži přítomný 7-dehydrocholesterol (provitamín D3) je konvertován působením UV-záření o vlnové délce 230–313 nm na 7– -dehydrocholekalciferol (previtamín D3). Termickou izomerací je dále syntetizován vlastní vitamín D3. Účinnost pronikání světla je pod kontrolou kožního pigmentu. Cholekalciferol se za normálních podmínek z více než 50 % ukládá do tukové tkáně, která se tak stává fyziologicky významnou zásobárnou vitamínu D. Působením enzymu 25-hydroxylázy se podle potřeb organismu konvertuje (u člověka převážně v játrech) na 25-OH vitamín D3 (25-OHD3 – kalcidiol), což je počátečním krokem aktivace vitamínu D. K dalšímu metabolickému kroku dochází v ledvinách, a to v mitochondriích buněk proximálního kanálku (podle novějších poznatků i v úseku distálním a ve sběrných kanálcích), kde působením enzymu 1a-hydroxylázy dochází ke konverzi 25-OHD3 na hlavní metabolit 1a,25(OH)2 vitamín D3 (1,25(OH)2-D3 – kalcitriol) (Obr. 1). Podobně je aktivován i vitamín D2. Zatímco dominantním aktivátorem tohoto enzymu je parathormon (PTH), nejvýraznějšími inhibitory (do značné míry prostřednictvím PTH) jsou kalcium, fosfát a 1,25(OH)2D3(15). Poslední ze jmenovaných faktorů je tak silným inhibitorem 1a-hydroxylázy, že potlačí transaktivaci parathormonem.
Centrální enzym metabolismu vitamínu D2 a D3 – 1a-hydroxyláza – je aktivován stimulací specifických receptorů v epiteliálních buňkách ledvinového kanálku cestou klasických i nově objevených buněčných poslů (Obr. 2). Receptor pro PTH aktivuje kalciový signál těchto epiteliálních buněk prostřednictvím inositoltrifosfátu. Současně aktivuje cAMP-dependentní proteinkinázu A. Receptory pro kalcitonin a pro kalcium (Ca2±sensing receptor) ovlivňují hydroxylační proces také prostřednictvím adenylátcyklázového systému. Modulační význam pro metabolismus vitamínu D mají pravděpodobně i další receptory – „toll-like“ receptor, lipopolysacharidový receptor CD14 a receptor pro TNF-a (tumor necrosis factor alfa), jenž působí prostřednictvím nukleárního faktoru kappa B. Jmenované mechanismy byly prokázány i v některých mimoledvinových tkáních(9). Aktivní metabolit vitamínu D je tedy sice především produktem ledviny, ale může být syntetizován i v dalších normálních tkáních (lymfatické, v kůži a v placentě) i ve tkáních patologických (tuberkulózní granulomy a sarkoidóza). Pro aktivaci 1a-hydroxylázy má pravděpodobně význam i membránový glykoprotein megalin. Jde o polyligandový (polyfunkční) receptor lokalizovaný na luminálním povrchu epiteliálních buněk včetně buněk proximálního tubulu(17). Předpokládá se, že megalin za spolupůsobení iontů kalcia stimuluje vychytávání retinolu a steroidních hormonů včetně 25-OHD3 v epiteliálních buňkách produkujících 1,25(OH)2D3. Exprese 1a-hydroxylázy je kódována genem CYP 1alfa, jehož mutace se manifestuje jako vitamín D-dependentní křivice(9).
Významným mechanismem modulujícím homeostázu vitamínu D je aktivace 24-hydroxylázy 1,25(OH)2 vitamínem D3. Tento enzym zvyšuje produkci 24,25(OH)2-D, jenž je spolu s 25,26(OH)2D považován za degradační („neaktivní“) produkt hydroxylačního procesu. Funkce těchto dvou metabolitů není zcela jasná.
Metabolismus 25-OHD3 je poměrně pomalý a zpětnovazebná regulace jeho produkce méně těsná. Proto se hladina 25-OHD3 v séru zvyšuje úměrně s příjmem vitamínu D, a je tak dobrým ukazatelem nutričního stavu organismu nezávisle na hladinách 1,25(OH)2D3.
Systémové řízení homeostázy vitamínu D je komplexní děj, kontrolovaný hlavními a vedlejšími mechanismy. Jedním z hlavních mechanismů kromě autoregulace 1,25(OH)2D3 jsou sérové hladiny PTH, který zvyšuje koncentraci sekosteroidu v séru i tím, že zpomaluje jeho degradaci. Současně snižuje aktivitu 24-hydroxylázy, takže klesá podíl neaktivního metabolitu. Neméně významným mechanismem je i nepřímý stimulační vliv PTH zprostředkovaný poklesem hladin anorganického fosfátu.
Další z hlavních regulátorů hladin 1,25(OH)2D3 – kalcium – tlumí aktivitu 1a-hydroxylázy přímo, ale i nepřímo prostřednictvím PTH (hypokalcémie zvyšuje sekreci PTH). Vzestup kalcémie produkci 1,25(OH)2D3 snižuje. Mechanismus regulačního účinku fosfátu je nejasný. Je však známo, že pokles sérové hladiny fosfátu zvyšuje aktivitu 1a-hydroxylázy. I když vliv fosfátu není závislý na PTH, je podstatně slabší v porovnání s účinkem PTH. Aktivita 1a-hydroxylázy je mimo to modulována stavem acidobazické rovnováhy a hladinami některých hormonů (inzulín, somatotropin- -IGF-I, prolaktin, kalcitonin a sexuální hormony).
Absorpce, transport
a vylučování vitamínu D
Vitamín D a jeho hydroxylované metabolity jsou lipofilní látky málo rozpustné ve vodě. 60–90 % kalciferolu z potravy je vstřebáváno v tenkém střevě, převážně v jeho proximálním úseku mechanismem podobným vstřebávání cholesterolu a jiných v tucích rozpustných sterolů. Absorpce je pozitivně ovlivněna žlučovými kyselinami, s nimiž vitamín D tvoří komplexy. Vitamín D je zprvu včleněn do chylomikronů a lymfatickým systémem přenášen do jater. Při potravě chudé na tuky nebo při jejich zhoršeném vstřebávání dochází i ke zpomalení vstřebávání vitamínu D. 25-OHD3 i ostatní metabolity podléhají enterohepatálnímu oběhu. Lipofilní molekuly vitamínu v plazmě jsou přenášeny k cílovým tkáním transportními bílkovinami. Nejdůležitější z nich jsou a1-globulin a vitamín D-vážící protein – transkalciferin (DBP – D binding protein). DBP se vyznačuje vysokou afinitou zvláště pro 25-OHD3 a 24,25(OH)2D3. Naopak poměrně slabě váže 1,25(OH)2D3, čímž se tento hormon stává biologicky snadno dostupným. Systém vazebných bílkovin umožňuje cirkulaci aktivních metabolitů vitamínu D v krevním oběhu, přičemž přibližně polovina 25-OHD3 je vázána na transkalciferin. Metabolity vitamínu D jsou ke tkáním přenášeny i albuminem a lipoproteiny, na něž se však váží s nižší afinitou. Nehydroxylované formy vitamínu D jsou ukládány v tukové tkáni.
DBP je syntetizován v játrech. Produkce proteinu je stimulována estrogeny (hormonální antikoncepce a těhotenství) a klesá při onemocnění jater, nefrotickém syndromu a malnutrici. Za fyziologického stavu je obsazeno méně než 5 % celkového DBP. Koncentrace 1,25(OH)2D3 je zvýšena v těhotenství nejen v důsledku vysokých hladin vazebných bílkovin, ale i proto, že je tento metabolit syntetizován v buňkách deciduy v placentě konverzí prekurzoru 25-OHD3, který prochází placentou(14).
Účinky vitamínu D
Vitamín D patří spolu s PTH a kalcitoninem k hlavním biologickým regulátorům kalciového a fosfátového metabolismu. Po vazbě na jaderný receptor cílových tkání 1,25(OH)2D3 přímo ovlivňuje transkripci genomu. Zatímco existence specifických vysokoafinitních receptorů pro 1,25(OH)2D3 byla jednoznačně prokázána, úloha receptorů pro 25-OHD3 a 24,25(OH)2D3 zůstává více méně nejasná. Je však známo, že afinita receptorů pro oba tyto metabolity, a tedy i fyziologické účinky těchto hormonů, je téměř 100krát nižší v porovnání s 1,25(OH)2D3.
Převážná většina biologických účinků 1,25(OH)2D3 je zprostředkována receptory jadernými, jež jsou vysoce homologní proteiny, velmi blízké receptorům pro steroidní a tyreoidální hormony a pro kyselinu retinovou. Proto tvorba a funkce receptorů pro 1,25(OH)2D3 může být stimulována i glukokortikoidy nebo estrogeny. Biologická odpověď na hormonální signál prostřednictvím jaderných receptorů je podstatně pomalejší – řádově během desítek minut, v porovnání s okamžitou odpovědí zprostředkovanou membránovými receptory (během několika minut). Rychlý vzestup nitrobuněčného kalcia je po vazbě na membránové receptory navozen aktivací kalciových kanálů a také prostřednictvím guanosin monofosfátu nebo proteinkinázy C. 1,25(OH)2D3 tedy tímto způsobem zajišťuje krátkodobou i dlouhodobou regulaci homeostázy kalcia.
Receptory vitamínu D se nacházejí v klasických cílových tkáních, ve střevu, kosti, v ledvinách a v příštítných tělíscích. Byly však prokázány i v mnoha dalších tkáních, které homeostázu kalcia přímo neovlivňují, například v kůži, ve svalech, v pankreatu, reprodukčních orgánech, v hemopoetickém, imunitním a nervovém systému a v endokrinních tkáních.
1. Účinek 1,25(OH)2D3 na střevo
Významným mechanismem, kterým se 1,25(OH)2D3 podílí na řízení homeostázy minerálů, je stimulace frakční absorpce kalcia (v menší míře i fosfátu a magnézia) v tenkém střevě, a to nezávisle na hladinách PTH. Jiné aktivní metabolity vitamínu D mohou sice také zvyšovat transport iontu střevní epiteliální buňkou, ale jen ve velmi vysokých koncentracích, což je vysvětlováno jejich nižší afinitou k receptorům vitamínu D. 1,25(OH)2D3 je jediným známým hormonem, který stimuluje tento transportní proces přímo. Kromě pasívní difúze kalcia stimuluje syntézu a fosforylaci vazebného proteinu – kalbindinu (CaBP) prostřednictvím proteinkináz(1) a aktivuje kalciovou pumpu na bazolaterálním pólu enterocytu. Koncentrace CaBP ve tkáních je ukazatelem jejich transportní schopnosti pro kalcium. 1,25(OH)2D3 zvyšuje také aktivní transport fosfátu přímo stimulací exprese Na-Pi kotransportéru a změnou chemického složení plazmatické membrány enterocytu.
2. Účinek 1,25(OH)2D3 na skelet
Zralé osteoblasty jsou obdařeny jadernými receptory pro 1,25(OH)2D3. Prostřednictvím osteoblastů indukuje tento seko steroid produkci, zrání a mineralizaci kolagenní matrix. Efekt je provázen vzestupem produkce kostního izoenzymu alkalické fosfatázy a osteokalcinu a přestavbou kosti ve prospěch nově tvořené osifikované tkáně. Cílovou buňkou 1,25(OH)2D3 je také osteoklast, který je aktivován jednak přímo a jednak prostřednictvím humorálních mechanismů zprostředkovaných osteoblasty. Není-li zajištěn dostatečný příjem kalcia v dietě, 1,25(OH)2D3 za účelem udržení kalcémie zvyšuje tvorbu i aktivitu osteoklastů, stimuluje kostní resorpci a mobilizuje kalcium, a to zcela nezávisle na hladinách PTH. Nedostatek vitamínu D v dětství se projeví křivicí, v dospělosti pak osteomalacií. Nicméně i nepřiměřeně vysoké koncentrace hormonu, zvláště při současném deficitu kalcia, se mohou nepříznivě projevit zvýšeným bouráním kosti. Podání terapeutických dávek vitamínu D při nedostatečnosti funkce příštítných tělísek může v důsledku zpomalené reabsorpce kalcia v ledvině vést k extrémním ztrátám kalcia močí s možností vzniku nefrokalcinózy nebo nefrolitiázy. Naopak některá analoga 1,25(OH)2D3 snižují resorpci kosti tím, že ruší účinek PTH a nevedou k hyperkalciurii(5).
3. Účinek 1,25(OH)2D3 na ledviny
Základním mechanismem působení 1,25(OH)2D3 v ledvině je útlum aktivity 1a-hydroxylázy a vzestup aktivity 24-hydroxylázy. Zvyšuje se tak syntéza méně aktivního 24,25(OH)2D3 a klesá produkce 1,25(OH)2D3. Mimo to hormon v této tkáni stimuluje expresi kalbindinu, jehož prostřednictvím za spolupůsobení PTH zvyšuje reabsorpci kalcia a fosforu v proximálním, ale především v distálním tubulu(8). Kontroluje tak ztráty kalcia močí.
4. Účinek 1,25(OH)2D3 na příštítná tělíska
1,25(OH)2D3 se váže na specifické receptory příštítných tělísek a tlumí jejich růst i syntézu PTH. Deficit vitamínu D může být příčinou hyperplazie příštítných tělísek a vzniku druhotné hyperparatyreózy (nezávisle na hladinách kalcia v séru).
Další účinky 1,25(OH)2D3
Vitamín D má velmi široké spektrum působení. Kontroluje proliferaci a diferenciaci normálních i nádorových buněk, a to prostřednictvím receptorů pro 1,25(OH)2D3, které byly prokázány ve tkání karcinomu prsu, v melanomech a v promyeloblastech. Nevylučuje se ani protektivní účinek lokální produkce vitamínu v nádorových tkáních. Význam parakrinní funkce vitamínu D z hlediska onkogeneze však bude třeba ověřit.
Vitamín D má imunomodulační vliv. Indukuje produkci IL-1 monocyty a podporuje jejich vyzrávání do makrofágů. Naopak inhibuje produkci imunoglobulinu aktivovanými Ta B-lymfocyty. Deficit vitamínu D zvyšuje prevalenci i závažnost autoimunitních onemocnění, jakými jsou mnohočetná skleróza, atritidy a juvenilního diabetu(2), a zvyšuje riziko tuberkulózy(3).
V kůži vitamín D inhibuje proliferaci a stimuluje diferenciaci keratinocytů a fibroblastů. Výskyt úplné alopecie u pacientů s rezistencí na 1,25(OH)2D3 svědčí o vlivu vitamínu D na zrání a funkci vlasových folikulů. Vitamín D má prodiferenciační efekt na buňky příčně pruhovaného svalu. Zdá se, že 25-OHD3 je hlavním metabolitem, který reguluje pohyb kalcia a kontraktilitu svalů. Zvyšuje akumulaci kalciových iontů důležitých pro svalovou kontrakci a relaxaci. Významně ovlivňuje reprodukční funkce a byl zaznamenán i jeho neuroprotektivní efekt. Zasahuje i do řízení sekrečních procesů. Kromě toho, že vitamín D zpětnovazebným mechanismem tlumí produkci kalcitoninu, zvyšuje syntézu a sekreci inzulínu(11) a aktivuje řadu dalších proteohormonálních systémů, například adenohypofyzárních(19, 20).
Formy deficitu vitamínu D
Je známo několik forem deficitu vitamínu D:
primární deficit způsobený nedostatkem kalciferolu při nevhodném životním stylu (výživa, nedostatečné vystavení slunečnímu záření);
druhotný deficit v důsledku snížené produkce 1,25(OH)2D3 v ledvinách (snížená aktivita 1a-hydroxylázy a exprese megalinu v ledvinách);
rezistence cílových tkání na 1,25(OH)2D3, částečně související s poklesem počtu receptorů (stárnutí, hypofosfatémická křivice vázaná na X-chromosom, křivice způsobená bodovou mutací genu pro vitamín D).
Deficit vitamínu D ve stáří
Primární deficit vitamínu D se vyskytuje nejčastěji ve stáří, především u obyvatel domovů pro seniory a u osob v celkově špatné fyzické kondici, které nepřijímají dostatek potravin fortifikovaných vitamínem D(9). Ukazuje se však, že také značná část žen starších 65 let, u nichž lze výživový faktor vyloučit normálními hladinami 25-OHD3, má významně nižší hladiny 1,25(OH)2D3. Příčinou hypovitaminózy D je v těchto případech pokles aktivity 1a-hydroxylázy v ledvinách s věkem. Bylo prokázáno, že právě tato forma deficitu je častější u žen s frakturami krčku femuru než u žen bez fraktur. U části populace starších žen sice může být hladina 1,25(OH)2D3 normální, což ukazuje na přiměřenou produkci metabolitu v ledvinách, a přesto tyto ženy mívají projevy druhotné hyperparatyreózy. Jev je vysvětlován rezistencí tkání na vitamín D v důsledku poklesu počtu receptorů cílových buněk pro vitamín D(17). Deficit vitamínu D ve stáří se může manifestovat nejen postižením kostního metabolismu ve smyslu osteomalacie nebo osteoporózy, ale i zhoršením některých systémových onemocnění. Patří sem především některé poruchy imunity, myopatie(7) nebo zhoršení tolerance glukózy(10). Časně po menopauze porucha metabolismu vitamínu D pozorována nebývá.
Deficit vitamínu D a osteoporóza
Úbytek kostní masy ve stáří je podmíněn celou řadou mechanismů. Prokazatelný význam zde má pokles produkce sexuálních hormonů a steroidních anabolik (dehydroepiandrosteron, androstendion), růstových faktorů (IGF-I, TGF-a), nerovnováha v jejich vazebných bílkovinách a nedostatek dalších výživových faktorů (vitamín K, C a E). Nicméně základním patogenetickým mechanismem při vzniku involuční osteoporózy je druhotná hyperparatyreóza vznikající v důsledku deficitu vitamínu D a poklesu absorpce kalcia ve střevě(11, 12). Deficit vitamínu D může ovlivňovat kostní metabolismus i nepřímo tím, že vede k omezení pohyblivosti v důsledku myopatie(7).
Praktické využití vitamínu D a jeho
metabolitů při léčbě kostních onemocnění
Při substituční léčbě deficitu vitamínu D je třeba vycházet ze znalosti patogeneze poruchy u daného jedince. Primární deficit většinou dobře odpovídá na podávání kalciferolu. Normální denní příjem tohoto prehormonu je 500 j. Při prokázaném deficitu vitamínu se substituční dávka pohybuje kolem 1000 j. (ekvivalentní dávka 25-OHD3 je 15 mg). Předpokladem biologické odpovědi na kalciferol je intaktní osa paratyreoidea-ledvina, normální funkce jater a nižší věk. Jednoznačnou indikací substituce je křivice a osteomalacie, kde se doporučují dávky kolem 5000 j. kalciferolu denně. Tento prehormon však může mít pozitivní vliv na pozdější vývoj kostní masy i u dětí bez průkazného deficitu vitamínu D. Bylo zjištěno, že kostní masa prepubertálních dívek, jimž byl v raném dětství podáván cholekalciferol v denní dávce 400 j., byla významně vyšší v porovnání s dívkami nesubstituovanými(18).
V případech porušeného metabolismu nebo při rezistenci na 1,25(OH)2D3, k nimž dochází u involuční osteoporózy, lze deficit korigovat pouze velmi vysokými dávkami kalciferolu (20–50 tis. j. denně). Tento postup je však vzhledem ke kumulaci vitamínu spojen s vysokým rizikem toxicity. Na druhé straně je známo, že substituce kalciferolem zvyšuje hladiny 1,25(OH)2D3 pouze při velmi nízkých hladinách 25-OHD3 (Obr. 3). Projevy malabsorpce kalcia a druhotnou hyperparatyreózu lze u této formy deficitu účinně tlumit některým z aktivních metabolitů vitamínu D (1,25(OH)2D3 – Rocaltrol Hoffmann La Roche, Ltd, Švýcarsko, kapsle 0,25 a 0,5 mg nebo 1-a-(OH) D3 – Alpha D3, TEVA Israel, kapsle 0,25 a 1,0 mg). Nepostradatelné jsou tyto metabolity v prevenci a léčbě kostního syndromu v konečné fázi selhání ledvin a u dialyzovaných nemocných. V posledních letech jsou aktivní metabolity vitamínu D s úspěchem používány při léčbě involuční (a někdy i postmenopauzální) osteoporózy a osteopenie. U těchto nemocných významně zvyšují kostní masu a snižují počet zlomenin krčku femuru. Při kombinované léčbě s bisfosfonáty umožňují metabolity vitamínu D výrazně snížit dávku bisfosfonátů(16). Lepší zkušenosti s aktivními metabolity v porovnání s kalciferolem byly zaznamenány i při léčbě křivice rezistentní na vitamín D a křivice způsobené nedostatkem fosfátů, pseudohypoparatyreózy a hypoparatyreózy. Vitamín D a zvláště jeho metabolity mohou příznivě ovlivnit i některé myopatie, zlepšit toleranci glukózy a stav imunity.
Léčba aktivními metabolity vitamínu D nese v porovnání s kalciferolem podstatně nižší riziko hyperkalcémie a hyperkalciurie. Při zachovalé funkci příštítných tělísek, která korigují ztráty kalcia močí, a při doporučené dávce 0,5 mg 1,25(OH)2D3 denně byla incidence hyperkalciurie pouze 0,6 %, ale při dávce 0,75 mg však již 30 %, a to i při normálním příjmu kalcia v dietě. Přes toto poměrně úzké terapeutické rozmezí jsou dávky 0,5–1,0 mg 1,25(OH)2D3 z hlediska renálních funkcí považovány za bezpečné. Mimoto výhodou substituce aktivními metabolity je rychlý ústup hyperkalciurie [do 3 dnů po vysazení 1,25(OH)2D3 a do týdne po vysazení 25-OHD3].
Zajímavé výsledky přinesla experimentální práce na nefrektomovaných krysách. Hyperkalcemický účinek 1,25(OH)2D3 byl u těchto zvířat tlumen současným podáváním 24,25(OH)2D3. Tato kombinovaná léčba dostatečně tlumila hyperparatyreózu, zvyšovala proliferaci osteoblastů a mineralizační aktivitu 1,25(OH)2D3. Příznivě byly ovlivněny i osteoresorpční parametry(6). Ukazuje se tedy, že i minimálně aktivních degradačních produktů metabolismu vitamínu D by bylo možno klinicky využít ve vhodné kombinaci s 1,25(OH)2D3.
Perspektivy dalšího výzkumu patofyziologie
a klinického využití vitamínu D
V posledních letech přibývá počet nově objevených genů regulovaných vitamínem D. Jde o geny vztahující se nejen k metabolismu kalcia, ale i k regulaci buněčného cyklu a humorálních mechanismů. Změnou chemické struktury vznikají syntetická analoga 1,25(OH)2D3, která mohou selektivně v různých tkáních stimulovat diferenciaci a potlačovat proliferaci buněk. Sekosteroidy 22-oxa- –1,25(OH)2D3, parakalcitol (19 nor-1,25 dihydroxyvitamín D2) a doxerkalcitriol (1 a-hydroxyvitamín D2) tlumí vystupňovanou kostní resorpci při nadprodukci PTH nebo PTHrp (PTH related peptide), přičemž riziko hyperkalcémie a hyperfosfatémie je po podání těchto analog minimální(4, 5). Nabízí se proto možnost účinného ovlivnění maligní hyperkalcémie, jejímž patogenetickým mechanismem je především nadprodukce PTHrp. Tkáňově selektivní analoga vitamínu D neovlivňující homeostázu kalcia se mohou stát potencionálními léky imunitních dysfunkcí, včetně autoimunitních onemocnění, endokrinních poruch, hyperproliferativních onemocnění (leukémie, karcinomy, psoriáza) a neurodegenerativních onemocnění.
Shrneme-li současné poznatky o vitamínu D, lze říci, že tento hormon ovlivňuje homeostázu kalcia především na úrovni střeva, kosti a ledviny. Nicméně zasahuje do fyziologie řady dalších systémů. Zatímco plazmatické hladiny 25-OHD3 jsou integrativním ukazatelem homeostázy vitamínu D, vlastním účinným hormonem je 1,25(OH)2D3, který především zvyšuje vstřebávání kalcia ve střevě a tlumí kostní resorpci. Ústřední význam v produkci tohoto metabolitu má enzym 1a-hydroxyláza. K poruše metabolismu vitamínu D dochází nejen při nutričním deficitu kalciferolu, ale také v důsledku vrozené poruchy aktivace tohoto enzymu nebo v souvislosti se stárnutím enzymatických a receptorových mechanismů. Klinickým důsledkem je osteomalacie, druhotná hyperparatyreóza a osteoporóza. Vzácné nejsou ani poruchy funkce dalších systémů mimo kalciový metabolismus. Nejvýznamnějším záměrem v oblasti výzkumu vitamínu D posledních několika let je studium vztahu struktury a funkce tohoto sekosteroidu. Vývoj nových tkáňově specifických analog vitamínu D umožní selektivně modulovat funkci některých systémů, aniž by byla nepříznivě zasažena homeostáza kalcia. Výzkum v této oblasti přispěje k lepšímu pochopení významu vitamínu D ve fyziologii a patologii metabolických kostních onemocnění, ale i organismu jako celku.
Literatura
1. BALOGH, GA., DEBOLAND, AR. 1,25-dihydroxy-vitamin D-3 (calcitriol) – dependent protein phosphorylation in rat duodenum: effects of ageing. Exp Gerontology, 1999, 34, p. 963–996.
2. CANTORNA, MT. Vitamin D and autoimmunity: Is vitamin D status an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence? Proc Soc Exptl Biol Med, 2000, 223, p. 230–233.
3. CHAN, TYK. Vitamin D deficiency and susceptibility to tuberculosis. Calcif Tissue Int, 2000, 66, p. 476–478.
4. CUNNINGHAM, J. What is the optimal regimen for vitamin D? Kidney Int, 1999, 56, p. S59–S64.
5. ENDO, KI., KATSUMATA, K., HIRATA, M., et al. 1,25-dihydroxyvitamin D-3 as well as its analogue OCT lower blood calcium through inhibition of bone resorption in hypercalcemic rats with continuous parathyroid hormone-related peptide infusion. J Bone Miner Res, 2000, 15, p. 175–181.
6. GALMOSCOVICI, A., RUBINGER, D., POPOVTZER, MM. 24,25-dihydroxyvitamin D-3 in combination with 1,25-dihydroxyvitamin D-3 ameliorates renal osteodystrophy in rats with chronic renal failure. Clin Nephrol, 2000, 53, p. 362–371.
7. GLERUP, H., MIKKELSEN, K., POULSEN, L., et al. Hypovitamin osis D myopathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcif Tissue Int, 2000, 66, p. 419–424.
8. HEWISON, M., ZEHNDER, D., BLAND, R. et al. 1alpha-hydroxylase and the action of vitamin D. J Mol Endocrinol, 2000, 25, p. 141–148.
9. INDERJEETH, CA., NICKLASON, F., ALLAHHAM, Y., et al. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism: clinical and biochemical associations in older non-institutionalised Southern Tasmanians. Aust A Z J Med, 2000, 30, p. 209–214.
10. ISMAIL, A., NAMALA, R. Impaired glucose tolerance in vitamín D deficiency can be corrected by calcium. J Nutr Biochem, 2000, 11, p. 170–175.
11. KANIS, JA. Vitamin D analogs: From renal bone disease to osteoporosis. Kidney Int, 1999, 56, p. S77–S81.
12. LAU, KHW., BAYLINK, DJ. Vitamin D therapy of osteoporosis: Plain vitamin D therapy versus active vitamin D analog (D-hormone) therapy. Calcif Tissue Int, 1999, 65, p. 295–306.
13. MURAYAMA, A., TAKEYAMA, KI., KITANAKA S., et al. Positive and negative regulation of the renal 25-hydroxyvitamín D3 1alpha-hydroxylase gene by parathyroid hormone, calcitonin, and 1alpha,25(OH)2D3 in intact animals. Endocrinology, 1999, 140, p. 2224–2231.
14. SALLE, BL., DELVIN, EE., LAPILLONNE, A., et al. Perinatal metabolism of vitamin D. Am J Clin Nutr, 2000, 71, p. 1317S–1324S.
15. NUTI, R., MARTINI, G., GIOVANI, S., et al. Effect of treatment with calcitriol combined with low-dosage alendronate in involutional osteoporosis. Clin Drug Invest, 2000, 19, p. 55–61.
16. SOUSA, MM., NORDEN, AG., JACOBSEN, C., et al. Evidence for the role of megalin in renal uptake of transthyretin. J Biol Chem, 2000, Sep. 11.
17. UTIGER, RD. The need for more vitamin D. N Engl J Med, 1998, 338, p. 828–829.
18. ZAMORA, SA., RIZZOLI, R., BELL, DC., et al. Vitamin D supplementation during infancy is associated with higher bone mineral mass in prepubertal girls. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 4551–4544 .
19. ŽOFKOVÁ, I., BEDNÁŘ, J. Effect of 1,25(OH)2 vitamín D3 (calcitriol) on TRH-induced thyrotropin secretion in man. Exp Clin Endocrinol, 1988, 91, p. 7–12.
20. ŽOFKOVÁ, I., SCHOLZ, G., STÁRKA, L. Effect of calcitonin and 1,25(OH)2– -vitamín D3 on the FSH, LH and testosterone secretion at rest and LHRH stimulated secretion. Horm Metab Res, 1989, 21, p. 682–685.
Podpořeno grantem NB 7065–3 IGA MZ ČR a firmou Hoffmann la Roche
e-mail: izofko@endo.cz