Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je nejčastější non-epiteliální tumor zažívacího traktu. V posledních dvou desetiletích prodělaly velmi rychlý vývoj možnosti jeho systémové léčby, a to se zavedením biologických přípravků. Jejich efektivita v paliativní indikaci byla důvodem k jejich zavedení i v adjuvantním podání. Neotřesitelnou pozici v první paliativní linii i v adjuvantní indikaci u vysoce rizikových resekovaných GIST má imatinib. Po selhání v iniciální dávce se doporučuje jeho eskalace, a teprve poté další biologické preparáty jako sunitinib a regorafenib. Existuje celá řada preparátů, které byly či aktuálně jsou zkoumány v klinických studiích. Úloha chirurgické léčby je individuálně indikována v průběhu neoadjuvantní aplikace imatinibu, případně u zbytkové metastatické choroby; stejně tak může být i individuálně posouzena indikace radiofrekvenční ablace.
Klíčová slova gastrointestinální stromální tumor * imatinib * sunitinib * regorafenib * c-KIT receptor Summary
Linke, Z. Gastrointestinal stromal tumour - the basic algorithm of diagnosis and treatment Gastrointestinal stromal tumour is the most common non-epithelial tumour of the digestive tract. The possibilities of its treatment have seen rapid development in recent decades, with introduction of biological preparations. Their efficacy in palliative indications was the reason why they were introduced in adjuvant treatment as well. Imatinib has an unassailable position as the first line preparation of choice for both palliative and adjuvant therapy. If the initial dose fails, it is recommended to escalate the dose and only if that does not help to move on to other preparations, like sunitinib and regorafenib. There are many preparations which were or currently are being tested in clinical studies. The role of surgical treatment is individual and indicated as needed during neoadjuvant imatinib application, or in cases of remnant metastatic disease. Indication of radio-frequency ablation can be similarly indicated.
Key words gastrointestinal stromal tumour * imatinib * sunitinib * regorafenib * c-KIT receptor Epidemiologie
Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je nejčastější mezenchymální nádor gastrointestinálního traktu. Před érou jasně definované klasifikace těchto tumorů byly často zařazeny jako benigní nebo maligní tumory z hladké svaloviny (leiomyomy, leiomyoblastomy, leiomyosarkomy) nebo jako neurogenní tumory či schwannomy . Gastrointestinální stromální tumory jsou mezenchymální tumory s vřetenobuněčnou nebo epiteloidní morfologií, jsou nejčastěji lokalizovány v zažívacím traktu (žaludek, tenké střevo, rektum nebo jícen), vzácnou primární lokalizací tumoru pak jsou mezenterium nebo omentum. Definovaným molekulárním markerem je KIT protein - tyrozinkinázový receptor (známý jako c-Kit receptor). Jeho aktuální incidence je odhadována minimálně na 10-20 případů na milión osob za rok, prevalence GIST je odhadována na 120-150 případů na milión osob. Gastrointestinální stromální tumor se nejčastěji vyskytuje s mediánem věku okolo 60. roku života a jeho incidence je lehce vyšší u osob mužského pohlaví proti ženským pacientům (cca 55 % : 45 %) (Obr. 1).
KIT receptor na povrchu buněk GIST bývá často mutován - nejčastější mutací je mutace exonu 11 (až 66 %), méně časté jsou mutace exonu 9, raritně exonu 13 či exonu 17 nebo formy bez mutace - „wild type“ KIT receptoru. U GIST často prokazovaný receptor PDGF je v mnoha případech mutován v exonu 18. Ligandy pro receptory jsou SCF (steel factor) nebo PDGF (destičkový růstový faktor). Indukované signály přes tyto receptory vedou k buněčnému růstu, změnám buněčné morfologie, brání apoptóze.
Pacienti s GIST bývají často asymptomatičtí (31 %), ale ještě častěji některé prodromální symptomy popisují. Asymptomatické GIST jsou náhodně nalezeny během endoskopických či CT vyšetření. Symptomatologie vyplývá většinou z lokalizace tumoru, rychlosti růstu či akutního stavu při perforaci GIT, krvácení, známek „akutního břicha“. Krvácení do zažívacího traktu a s ním spojená anemizace jsou nejčastějšími příznaky gastrointestinálního stromálního tumoru, často je popisována postupně narůstající bolest břicha (Obr. 2).
Šíření
Metastazování se nejčastěji děje krevní cestou - portální žílou do jater nebo implantační cestou do břišní dutiny -omentum, peritoneum, maligní ascites. Cca 20-40 % primárně diagnostikovaných GIST jsou v době primární diagnózy již ve stadiu metastatickém. Naprostá většina gastrointestinálních stromálních nádorů je sporadická, tj. u výskytu těchto nádorů nelze v současné době vysledovat jasné spojení tohoto nádoru s jinými malignitami, genetickými poruchami či definovanými syndromy. Existuje však několik variant poměrně vzácných skupin GIST, kde taková vzájemná souvislost již byla potvrzena.
Formy
Familiární GIST je poměrně vzácné, AD dědičné onemocnění, které je charakterizované abnormální proliferací buněčných řad regulovaných SCF-KIT signální cestou. Postiženými buněčnými populacemi jsou kromě Cajalových buněk melanocyty a mastocyty, z čehož vyplývají různé kombinace hyperplastických změn a nádorových proliferací u nemocných s germinální mutací KIT nebo PDGFRA.
Většina případů familiárního GIST měla mutaci JM domény (exon 11), přičemž multicentrický výskyt gastrointestinálního stromálního tumoru asociovaného s hyperplazií intersticiálních Cajalových buněk myenterického plexu se často kombinoval s kožními hyperpigmentacemi, zejména v perianální oblasti, ale i na kůži obličeje, trupu, končetin a na sliznicích. Byly popsány i urticaria pigmentosa, dysfagie a mnohočetné divertikly tenkého střeva.
Carneyho trias byla v roce 1977 definována jako nefamiliární syndrom neznámé etiologie zahrnující přítomnost žaludečního GIST, plicního chondromu a extraadrenálního paragangliomu. Většina pacientů však nemá tuto trias plně vyvinutou, přičemž nejčastější kombinací je GIST a plicní chondrom. Další odchylkou od původní definice je výskyt adenomu kůry nadledviny a pravděpodobně i leiomyomu jícnu jako součásti této „trias“. Pravidlem je žaludeční lokalizace, multicentrický výskyt, pomalý růst, ale časté metastázy, a to i do lymfatických uzlin (což je pro sporadický GIST velmi netypické), neúčinnost terapie imatinibem. V histologickém obraze většinou převažuje epiteloidní komponenta. Plicní chondromy v rámci Carneyho trias jsou asymptomatické tumory objevené většinou náhodně při rtg hrudníku, kdy vzbudí podezření na metastatický proces. Paragangliomy jsou nejméně častou komponentou Carneyho trias, přítomnou u 47 % pacientů. Zhruba třetina těchto tumorů se projevuje sekrecí katecholaminů, třetina vytváří symptomatickou nádorovou masu, třetinu tvoří asymptomatické nádory. Většina paragangliomů se u pacientů s Carneyho trias chová benigně, byly však zaznamenány i maligní varianty. Syndrom Carney-Stratakis (syndrom Carneyho a Stratakisové, syndrom „familární paragangliom - GIST“, dyáda „familiární paragangliom a GIST“ nebo též Carneyho dyáda) je nedávno popsaný syndrom. Na rozdíl od Carneyho triády se liší familiárním výskytem s autosomálně dominantním typem dědičnosti, nepřítomností převahy postižení mladých žen a vyšším zastoupením paragangliomu ve vyšetřovaném souboru. Morfologicky se nádory u tohoto syndromu neliší od tumorů sporadických, včetně KIT-pozitivity GIST. Mutace KIT ani PDGFRA v dosud vyšetřených GIST tohoto syndromu nebyly zjištěny. Neurofibromatóza 1. typu (von Recklinghausenova choroba) je autosomálně dominantně dědičná choroba způsobená germinální mutací genu NF1 na 17. chromosomu. Hlavními znaky jsou kožní skvrny barvy bílé kávy, pigmentované hamartomy duhovky a mnohočetné neurofibromy na různých místech těla. U pacientů se dále může vyskytovat řada dalších lézí jako kostní cysty, meningiomy, gliomy optiku, zvýšen je také výskyt feochromocytomu, rabdomyosarkomu, Wilmsova tumoru a dalších nádorů. GIST se, podle různých studií, vyskytují u 5-25 % pacientů s NF1. Odhaduje se, že tato choroba zvyšuje riziko vzniku GIST 100-200krát. Ty bývají u těchto pacientů typicky mnohočetné, většinou vřetenobuněčné, s nízkou mitotickou aktivitou a nízkým maligním potenciálem, přičemž nejčastěji postiženou částí trávicího traktu je tenké střevo. Převážná většina těchto GIST je imunohistochemicky KIT-pozitivní. Sporadický pediatrický GIST je gastrointestinální stromální tumor vyskytující se u mladých lidí, dětí, nebo dokonce již u novorozenců, tvoří zvláštní klinickou a pravděpodobně i biologickou skupinu nádorů morfologicky neodlišitelných od sporadických adultních GIST. Jde o vzácné léze, většinou jde o predominantně epiteloidní nádory vyskytující se převážně u dívek v žaludečním antru. Průkaz exprese KIT proteinu byl často pozitivní, mutační analýzou bylo prokázáno, že GIST u dětí (do 18 let) a u mladých dospělých (do 30 let) se od sebe liší, neboť mutace genů kódujících proteiny KIT a PDGFRA jsou výjimečnou událostí v dětských, převážně žaludečních, tumorech, s převahou postižení děvčat. U mladých dospělých, u kterých se též stírá rozdíl mezi pohlavími, jsou tyto mutace často přítomné, což umožňuje předpokládat odlišnou patogenetickou cestu vzniku těchto nádorů. Biologické chování je charakterizováno sklonem k metastazování do jater, ale poměrně dlouhou dobou přežívání (více než deset let) i při jaterním postižení.
Gastrointestinální stromální nádor při své nejčastější lokalizaci v trávicí trubici vycházejí z některé vrstvy pod sliznicí gastrointestinální stěny (nejčastěji z muscularis propria) a vyklenují se většinou do lumina, případně na serózní povrch žaludku či střeva. Často dochází k ulceraci přilehlé sliznice. Tumory bývají dobře ohraničené, někdy s tenkou pseudokapsulou, z níž mohou do nádoru vybíhat septa rozdělující jej na pseudolobuly.
Histologický nález u gastrointestinálního stromálního tumoru
Klasicky se GIST rozdělují na dvě hlavní skupiny: vřetenobuněčné a epiteloidní. Tyto dva druhy buněk mohou být uspořádány fascikulárně, storiformně, difúzně, alveolárně nebo vytvářet organoidní struktury. Navíc četné tumory mají smíšený fenotyp.(38)
Imunohistochemické vyšetření
CD117 (KIT): zlatý standard v konfirmaci diagnózy GIST, negativita však tuto diagnózu nevylučuje. Naopak bývá pozitivní i v některých lézích spadajících do diferenciální diagnózy GIST. PDGFRA: pozitivní především v GIST mutací v PDGFRA genu. Ve studovaných souborech však byla exprese pozitivní až ve 25 % případů jiných lézí než GIST, zejména v intraabdominálním desmoidu (fibromatóze), schwannomu, leiomyocelulárních nádorech a různých jiných sarkomech.
DOG1 (discovered on GIST-1): kalcium dependentní receptorem řízený chloridový kanál, jehož gen se nachází v lokusu CCND1-EMS1 na 11. chromosomu, exprimovaný téměř ve všech GIST (mutovaných jak v KIT, tak PDGFRA), negativní v desmoidu, ale pozitivní v malé části synoviálních sarkomů, leiomyosarkomů, fibrosarkomů, ES/PNET, maligním melanomu, některých karcinomech a solidně-pseudopapilárním nádoru pankreatu.
PKC-0 (protein kináza C-theta): tato izoforma proteinkinázy C z rodiny serin/threoninových kináz je imunopozitivní ve většině GIST. Její pozitivita kromě GIST byla zjištěna také v řadě dalších mezenchymálních lézí, včetně schwannomů a hladkosvalových nádorů. Jedná se o dosti málo specifický marker.
CD34: před érou KIT používána protilátka proti tomuto proteinu, označovanému jako antigen hemopoetických progenitorových buněk, k odlišení GIST od hladkosvalových nádorů. Vzhledem ke své nízké specificitě má velmi omezený diagnostický význam. Hladkosvalové markery: v souladu s možnou parciální leiomyocelulární diferenciací GIST mohou být pozitivní, zejména hladkosvalový aktin, většinou však fokálně a slabě. Desmin bývá v GIST pozitivní jen vzácně, naopak h-caldesmon je typicky pozitivní navzdory proklamované specificitě pro hladkou svalovinu.
S100 protein: v některých studiích pozitivní až v 10 % GIST, jeho exprese v GIST je spíše asi mnohem vzácnější a spíše by měla vzbudit podezření na schwannom.
Neurální markery: bývají pozitivní zejména u tumorů dříve diagnostikovaných jako GANT, zejména neuron specifická enoláza, tau protein a synaptofyzin.
Thy-1 (CD90): nejmenší zástupce imunoglobulinové superrodiny, jehož senzitivita se v diagnostice GIST blíží senzitivitě CD117, specificita je však poměrně nízká, neboť bývá exprimován i v neuronálních tumorech, plicních karcinomech nebo AML. ETV1: zástupce rodiny transkripčních faktorů ETS (E-twenty six). ETV1 řídí transkripční program Cajalových intersticiálních
buněk a v kooperaci s aktivovaným KIT proteinem se pravděpodobně podílí na tumorogenezi GIST. Z toho důvodu se v současné době jeví jako slibný senzitivní marker GIST do budoucna.
Přestože ve většině případů má GIST charakteristický morfologický obraz již v konvenčním barvení hematoxylinem a eozinem, je třeba tuto diagnózu konfirmovat imunohistochemicky. K této konfirmaci by rutinně měla sloužit sada tří protilátek (CD117, desmin, S100), přičemž jiný než typický výsledek, kterým je pozitivita CD117 a negativita desminu a S100 proteinu, by měl vést k odeslání případu na specializované pracoviště se zkušenostmi v diagnostice GIST, vybavené dalšími imunohistochemickými markery (zejména DOG1) a provádějící molekulárněgenetické vyšetření genů KIT a PDGFRA.
Adjuvantní léčba rizikového GIST
Primární léčbou by měla být radikální chirurgická resekce.(14) Standardem pro pacienty s radikální chirurgickou resekcí byla observace a dispenzarizace, s ohledem na dobrý paliativní efekt imatinibu u metastatické choroby se však dal předpokládat benefit z adjuvantní léčby, a to zejména u skupiny pacientů vysokým rizikem recidivy. Základem pro stanovení míry rizika recidivy nádoru jsou zejména velikost primárního nádoru a počet mitóz při histologickém vyšetření nádoru. Jsou definovány čtyři stupně rizika recidivy - velmi nízké, nízké, střední a vysoké dle Fletchera (Tab. 1).
Protože se ale ukázalo, že gastrické GIST jsou obecně méně rizikové a extragastrické GIST naopak rizikovější (zejména duodenální a rektální GIST), byla navržena modernější klasifikace rizika dle Miettinena, která reflektuje nejen velikost a mitotický index tumoru, ale na rozdíl od Fletcherova dělení i primární lokalizaci tumoru (Tab. 2).
Existuje i TNM klasifikace GIST v závislosti na primární lokalizaci - žaludek (event. i omentum) vs. tenké střevo (event. i jícen, retroperitonem, rektum); nicméně stran úvahy o adjuvantní aplikaci jsou rozhodující dvě výše zmíněná dělení rizika GIST (Tab. 3A,B, 4).
Prvními významnými studiemi s adjuvantní léčbou imatinibem byly studie ACOSOG Z9000 a ACOSOG Z9001.
Klinická studie fáze 2 U. S. Intergroup ACOSOG Z9000 je otevřená, jednoramenná klinická studie.(15) V rámci této studie bylo léčeno 107 pacientů s vysokým rizikem recidivy - zařazení pacientů předpokládalo jednak vysokou expresi KIT receptoru, jednak větší velikost primárního tumoru (> 10 cm), rupturu nádorové pseudokapsuly nebo radikální resekci primárního tumoru při současné metastatické choroby na peritoneu (< 5 peritoneálních metastáz). Pacienti absolvovali roční adjuvantní terapie imatinibem s iniciální dávkou 400 mg/den. V průběhu tří let bylo dosaženo jednak cancer related celkové přežití (OS) v 1. roce, ve 2. roce, resp. ve 3. roce od ukončení adjuvantní léčby imatinibem 99 %, 97 %, resp. 97 %. Přežití bez známek recidivy (RFS) dosáhlo v 1. roce, ve 2. roce, resp. ve 3. roce 94 %, 73 %, 61 %. V porovnání s historickou kontrolou, kde dvouleté celkové přežití (OS) dosahovalo u subjektů s vysokým rizikem jen 50 %, imatinib prokázal předchozí hypotézu o snížení rizika recidivy u radikálně resekovaných rizikových případů KIT pozitivních nádorů při následné adjuvantní aplikaci imatinib mezylátu. Na základě nadějných výsledků studie ACOSOG Z9000 byla koncipována další klinická studie North American Intergroup Phase III ACOSOG Z9001.(16) Bylo zařazeno 708 pacientů s primárním nádorem GIST nad 3 cm s expresí KIT receptoru, kteří byli randomizováni do dvojitě slepé studie - do prvního ramene s účinnou látkou imatinibem s aplikací na dobu jednoho roku, nebo do druhého ramene s placebem. Pro případy progrese byla studie odslepena; v rameni s adjuvantní aplikací imatinibu 400 mg/den byla dávka eskalována pro případ paliace na 800 mg/den a v rameni s placebem proběhla léčba pro případ paliace s iniciální dávkou imatinibem 400 mg/den. Analýza zařazených pacientů prokázala medián do případné progrese 1,2 roku; dále počet pacientů bez progrese v jednom roce (jednoroční RFS) v rameni s účinným imatinibem 97 %, kdežto v rameni s placebem dosahoval pouze 83 %, hazard ratio dosahoval 0,325 (95% CI 0,198-0,534) (p = 0,00014). Rozdíl v celkovém přežití (OS) však potvrzen nebyl.
Na ASCO 2011 byla prezentována studie fáze 3 s adjuvantní aplikací imatinibem - skandinávsko-německá studie SSG XVIII/AIO.(19) Jedná se o otevřenou, multicentrickou, randomizovanou studii, která porovnává přínos krátké adjuvance imatinibem (12 měsíců) oproti dlouhodobé adjuvanci imatinibem (36 měsíců). Primárním cílem studie bylo stanovení rozdílu v době od randomizace do rekurence či smrti; sekundárními cíly poté byly bezpečnost v obou ramenech a porovnání celkového přežití. Zařazeni byli pacienti vysokého rizika a pacienti se spontánní rupturou psedokapsuly nebo rupturou během operačního výkonu, a to do 12 týdnů od operace. Do každého ramene bylo zařazeno 200 pacientů. Z hlediska relapse free survival v ITT populaci ze 199 pacientů v krátké adjuvanci došlo k RFS události u 84 pacientů (42 %), a z toho k 25 úmrtím (13 %); v dlouhé adjuvanci došlo ze 198 pacientů k RFS události jen u 50 pacientů (25 %), a z toho ke 12 úmrtím (6 %). Zajímavé byly i příčiny úmrtí - v krátké adjuvanci z 25 úmrtí bylo 14 případů z důvodu základní choroby GIST, šest případů z jiných důvodů při recidivě GIST a pět případů z jiných důvodů bez známek recidivy GIST; v dlouhé adjuvanci z 12 úmrtí jen sedm případů z důvodu progrese GIST, tři případy z jiných důvodů při recidivě GIST a dva případy z jiných důvodů bez známek progrese GIST. Celkové přežití bez rekurence (RFS) bylo v ITT populaci signifikantně lepší v rameni s dlouhou adjuvancí oproti krátké adjuvanci ve 3. roce - 86,6 % vs. 60,1 % (p < 0,0001), a stejný trend zůstává signifikantně lepší i v 5. roce sledování - 65,6 % vs. 47,9 % (p < 0,0001) (medián follow-up byl 54 měsíců) (Obr. 3).
Výhoda stran prodloužené 36měsíční adjuvance byla pozorována ve všech hodnocených parametrech - největší výhoda byla u tumorů s vysokými mitózami (< 10/50HPF), u tumorů s c-KIT mutovaným exonem 11, nesignifikantní výhody byly celkem neočekávaně i u prognosticky nepříznivých tumorů s mutací c-KIT exonů 9, 13 a 17.
Naprosto přesvědčivě však vychází srovnání celkového přežití obou ramen v ITT populaci - ve 3. roce sledování v rameni s 12měsíční adjuvancí imatinibem přežívalo 94,0 % pacientů, kdežto v rameni s 36měsíční adjuvancí 96,3 %, ale ke zvýraznění tohoto rozdílu v celkovém přežití dochází v 5. roce sledování -v rameni s 12měsíční adjuvancí imatinibem přežívalo v 5. roce 81,7 % pacientů, kdežto v rameni s 36měsíční adjuvancí 92,0 % (p = 0,019)! (Obr. 4).
Výskyt nežádoucích účinků stupně 3-4 byl nízký, přesto celkem logicky byl vyšší v rameni s 36měsíční adjuvancí - 65 pacientů (33 %) - oproti 39 pacientům (20 %) v rameni s 12měsíční adjus vancí (p = 0,006). Tato studie jasně prokázala na dostatečném počtu pacientů výhodu stran prodloužené 36měsíční adjuvance oproti „standardní“ 12měsíční nejen ve smyslu signifikantního snížení přežití bez rekurence (RFS), ale i signifikantním zvýšením celkového přežití v pětiletém sledování! Přitom léčba je dobře tolerována s malým výskytem závažných toxicit 3. a 4. stupně!
Klinická studie EORTC 62024 je další adjuvantní otevřená klinická studie(20) porovnávající pacienty středního a vysokého rizika po radikální resekci GIST, kteří buď byli léčeni 24 měsíců adjuvantní aplikací imatinibu, nebo byli po radikální chirurgii jen dispenzarizováni. Primárním cílem je zhodnocení celkového přežití (OS), sekundárními cíly jsou poté bezpečnost a přežití bez progrese (RFS). Její výsledky zatím nebyly prezentovány. Také byla započata jednoramenná studie PERSIST fáze 2, která dokonce nasazuje adjuvanci imatinibem na dobu pěti let!
Studie RTOG-S-0132 byla otevřená klinická studie,(21) jedná se o neoadjuvantní aplikaci imatinibu u nádorů potenciálně operabilních (? 5 cm) nebo u recidiv či metastatické nemoci s primárním nádorem ? 2 cm. Celkem bylo zařazeno 63 pacientů, 10 týdnů pacienti absolvovali léčbu imatinibem 600 mg/den, následoval restaging, radikální resekce, a poté adjuvantní aplikace imatinibu 600 mg/den po dobu dvou let. Cíli neoadjuvantní studie jsou počet léčebných odpovědí (RR), případy bez progrese v neoadjuvantní a později v adjuvantní fázi léčby imatinibem a bezpečnost aplikace. 77 % pacientů dosáhlo po neoadjuvantní periodě aplikace imatinibu R0 či R1 resekce a dvouletého RFS (přežití bez relapsu) bylo dosaženo u 80 % pacientů!
Dosavadní studie o adjuvantní či neoadjuvantní aplikaci imatinibu plně opravňují jeho užití v adjuvantním podání. V dnešní době již otázka nestojí tak, zda imatinib v adjuvanci užít, ale spíše je otázkou délka jeho adjuvantní aplikace. V současné sobě je sledována skupina pacientů, která podstupuje dokonce pětiletou adjuvanci v rámci studie PERSIST,(27) kde bude určitě zajímavý follow-up pacientů, případně otázka, zda dojde k dalšímu snížení počtu relapsů, byť s nepřímo srovnanou skupinou pacientů s tříletou adjuvancí
Paliativní léčba pokročilého GIST prvé linie - imatinib
Imatinib, malá molekula, která blokuje tyrokinkinázy (c-KIT, BCR-ABL), osvědčil svoji výraznou účinnost v léčbě pokročilého GIST v celé řadě klinických studií.
Ve studii fáze II Blankeho a Demetriho(1) - klinická studie B2222 - byly poprvé použity záměrně různé dávky imatinibu u metastatického GIST - celkem 147 pacientů bylo randomizováno do dvou ramen - v prvním rameni byli pacienti léčeni iniciální dávkou 400 mg imatinibu denně a v případě progrese byla následně možná eskalace na 600 mg/den, ve druhém rameni byli pacienti léčeni od počátku dávkou 600 mg/den. Bylo dosaženo parciálních odpovědí u 53,7 %, stabilizace nemoci u 27,9 % pacientů (léčebný benefit 81 %) a iniciální progrese přitom jen u 13,6 % pacientů. Poprvé byla zmíněna efektivita eskalace imatinibu při progresi na iniciální dávce 400 mg, ale také poprvé byla reportována asi nejnebezpečnější komplikace při léčbě imatinibem, a to intratumorózní krvácení 3.-4. stupně - a to s cca 5% rizikem. Při dalším sledování byl uveden čas do progrese (TTP) - 72 týdnů. V rámci studie CSTI571B2222(20) byl prezentován také celkový léčebný benefit - a to až u 84 % pacientů (CR 1 %; PR 67 %; SD 16 %)! Nebyl signifikantně zhoršen toxický profil při eskalaci z iniciálních 400 mg na 600 mg/den; 80 % pacientů dosáhlo tzv. PET kompletní remise. Medián do dosažení léčebných odpovědí (CR; PR) byl 13 týdnů, medián celkového přežití nebyl v době follow-up periody 34 měsíců dosažen! Velice zajímavá data poskytla tato studie po pětiletém sledování; medián celkového přežití se prakticky nelišil u pacientů, kteří dosáhli parciální léčebné odpovědi proti pacientům s „pouhou“ stabilizací metastatické choroby - medián přežití 248 týdnů, oproti výrazně horšímu přežití u pacientů s primární progresí - medián 36 týdnů. Pravděpodobnost pětiletého přežití u pacientů s léčebnou odpovědí či stabilizací na iniciální dávce imatinibu byla 55 %, kdežto u pacientů s primární progresí inicální dávce imatinibu jen 9 %!
Protože byl zřejmý benefit z eskalace imatinibu na 600, resp. dnes primárně 800 mg/den při předchozí progresi na imatinibu 400 mg/den, vyvstala otázka, zda by bylo výhodně paušálně začít léčit iniciálně eskalační dávkou - tj. 800 mg/den imatinibem. V klinické studii EORTC- ISG-AGITG (2, 7) bylo celkem 946 pacientů randomizováno do dvou ramen - v prvním rameni s iniciální dávkou 400 mg/den a při progresi choroby s eskalací na 800 mg/ den, ve druhém rameni od počátku léčby s dávkou imatinibu 800 mg/den. Počet léčebných odpovědí (RR) se signifikantně v obou ramenech nelišil - v rameni s dávkou 400 mg byl RR 50 % (kompletních remisí z toho 5 %) a v rameni s primární dávkou 800 mg/den byl RR 54 % (z toho kompletních remisí 6 %). Při dvouletém follow-up bylo dosaženo signifikantně lepšího počtu pacientů bez progrese po dvou letech (PFS - progression free survival), a to ve skupině s iniciální dávkou 400 mg/den imatinibu 44 %, ve skupině se vstupně vysokou dávkou u 52 % (p = 0,026). Výhoda celkového přežití po dvou letech má trend ve prospěch pro skupinu s iniciálně vysokou dávkou - 69 % vs. 74 %, ale není klinicky signifikantní. V další klinické studii fáze III S0033(3) bylo celkem 746 pacientů randomizováno do dvou ramen - v prvním rameni nízká dávka iniciálně 400 mg/den imatinibu a při následné progresi eskalace na 800 mg/den, ve druhém rameni léčba iniciálně vysokou dávkou 800 mg/den imatinibem. Celkově bylo dosaženo 3 % kompletních, 45 % parciálních léčebných odpovědí a 27 % stabilizací nemoci. Rozdíly nebyly signifikatní - po dvou letech sledování bylo PFS (čas přežití bez progrese) s trendem zlepšení v skupině se zvýšenou dávkou - 50% v skupině s nízkou dávkou a 54% v skupině s vysokou dávkou, na druhou stranu paradoxně celkové přežití po dvou letech vyšlo nesignifikantně, ale mírně zlepšené v rameni s nižší dávkou 400 mg oproti iniciální vysoké dávce - 78 % vs. 73 %! Při progresi pokročilé nemoci bylo u pacientů s iniciálně nízkou dávkou imatinibu po jejich eskalaci na vysokou dávku dosaženo u 7 % pacientů parciálních léčebných odpovědí a v dalších 29 % stabilizace choroby. Na podkladě této i předchozí studie je jasně doporučeno iniciálně léčit pokročilou chorobu imatinibem s iniciální dávkou 400 mg/den a až při progresi nemoci teprve eskalaci na 800 mg/den.
Další otázkou bylo, zda léčit pacienty i nadále po dosažení výrazné léčebné odpovědi, případně kompletní remise, nebo raději terapii přerušit a znovu nasadit až při další progresi choroby. Blayova studie fáze III(5) se na tuto otázku snažila odpovědět -zařadila 182 pacientů s pokročilým c-KIT pozitivním GIST. Po dosažení léčebné odpovědi u 98 z nich (42 % parciálních a 10 % kompletních odpovědí; tj. RR = 52 %) bylo do studie nakonec z etických důvodů a se souhlasem 58 pacientů randomizováno buď do ramene s kontinuálním pokračováním aplikace imatinibu, nebo do ramene s přerušením a opětným nasazením při případné progresi. Po roce vyhodnocení došlo k progresi u 8 pacientů ve skupině s pokračující léčbou (26 pacientů) a u 26 pacientů ve skupině s přerušením (32 pacientů), což je signifikantní rozdíl (p < 0,0001). Je ale pravdou, že u většiny z nich - u 22 z 26 progredujících pacientů po přerušení došlo po znovunasazení imatinibu k opětné rychlé regresi. Pro tyto dvě skupiny bylo dvouleté celkové přežití 92 % ve skupině s pokračováním léčby a 87 % s přerušením léčby (p = 0,87). Z této studie tedy jednoznačně vyplývá, že dojde-li k výrazné léčebné odpovědi (výrazná parciální nebo kompletní léčebná odpověď) u pokročilé metastatické choroby a imatinib je snášen prakticky bez potíží, pak pacient nemá žádný benefit z přerušení léčby a doporučuje se s léčbou pokračovat do progrese pokročilé choroby nebo do limitujících nežádoucích účinků.
V roce 2006 však byla opětně nastolena otázka optimální iniciální dávky imatinibu; dosud uváděná a doporučovaná iniciální dávka byla 400 mg imatinibu denně, ale při subanalýzách se objevoval fakt, že kromě nejobvyklejší mutace exonu 11 KIT receptoru je u ostatních mutací exonů 9, 4 i ostatních raritních mutací včetně KIT receptoru bez mutace („wild“ typ) trend benefitu z hlediska PFS u dávek iniciálně vyšších! Proto se v současné době hovoří o možnosti prediktivního faktoru - mutace exonu 9 - s ohledem na vyšší účinnost imatinibu v primárně eskalovaných dávkách. Toto podporuje práce Cioffiho a Chandrajita,(14) kteří prezentovali skupinu dlouhodobě přežívajících pacientů s pokročilými metastatickými gastrointestinálními stromálními tumory. Z 200 pacientů trvala významná remise u 31 z nich, a to více než pět let. Tyto případy byly podrobněji zkoumány a jako potenciální příznivé prognostické faktory se jeví mužské pohlaví (61 %), původ v tenkém střevě (60 % - toto je proti původní představě o lepší prognóze GIST žaludku), izolované jaterní metastatické postižení (80 %), iniciálně normální hemoglobin - > 10 g/dl (92 %) a prakticky u všech případů byla prokázána mutace exonu 11 (většinou v oblasti kodonu 557-558).
Dlouhodobé přežití pacientů s metastatickým GIST a nasazeným imatinibem může dosahovat excelentních výsledků - v rámci studie B2222 bylo dosaženo mediánu celkového přežití 58 měsíců a v rámci studie BFR 14 dokonce 75,9 měsíce, v 9. roce follow-up studie B2222 bylo devítiletého celkového přežití od započetí léčby dosaženo u 35 % pacientů!
Individuálně jsou posuzovány indikace léčebného ovlivnění zbytkové metastatické choroby po zmenšení na systémové terapii, nebo naopak solitárně progredující metastázy při trvání léčebné odpovědi v ostatních lokalizacích. Zde lze individuálně posoudit indikaci chirurgické resekce (zejména zbytková metastatická choroba jaterní) nebo radiofrekvenční ablace. Indikace těchto metod jsou posuzovány většinou v širokém konsenzu lékařského konzilia a se souhlasem pacienta a jsou příkladem nutné těsné multidisciplinární spolupráce v lékařském týmu. Výčet klinických dat však přesahuje rozsah tohoto sdělení.
Paliativní léčba pokročilého GIST druhé linie - sunitinib
Sunitinib má podepřená data o účinnosti po selhání imatinibu u pokročilého GIST ve 2. linii již několik let klinickými studiemi Demetriho a Oosterooma(9) - v rameni se sunitinibem bylo dosaženo prodloužení času do progrese na 6,3 měsíce proti rameni s placebem, kde byl čas do progrese jen 1,5 měsíce. Toto koresponduje s daty o přežití v 6. měsíci léčby - v rameni se sunitinibem po 6 měsících přežívalo 79 % pacientů; v rameni s placebem jen 57 % pacientů. V rameni s placebem bylo dosaženo jen 7 % stabilizací nemoci, v rameni se sunitinibem naproti tomu 2 % parciálních remisí a 57 % stabilizací nemoci. Podobné výsledky prezentoval ve své práci Heindrich,(8) který dosáhl při léčbě sunibibem u pacientů imatinib rezistentních 8 % léčebných odpovědí a 25 % dalších stabilizací nemoci. Poprvé byla také zde uvedena zvýšená aktivita sunitinibu u pacientů s pokročilým c-KIT wild GIST či GIST s mutaci exonu 9 c-KIT. Zajímavým zjištěním je práce autorů Rutkowski a kol.,(23) kde byla potvrzena sunitinibem indukovaná hypertenze jako prediktor účinnosti. Jednoletého přežití bez progrese dosáhla u pacientů s indukovanou hypertenzí nad 140/90 mmHg a nasazenou antihypertenzní terapií 65 % s mediánem trvání PFS 74 týdnů, zatímco u pacientů bez indukce hypertenze bylo dosaženo jednoletého PFS jen u 22 % z nich, medián trvání PFS byl pouze 17,2 týdne. To vede logicky k úvaze o možnosti navyšování sunitinibu do takové dávky, která již hypertenzi navodí a bude pravděpodobně protinádorově účinnější než dávka nižší, bez indukce hypertenze (reportována dávka 87,5 mg/den); tato úvaha však není v praxi opodstatněná, protože nebyla potvrzena v cílených studiích. Paliativní léčba pokročilého GIST refrakterního na imatinib a sunitinib, regorafenib, vyšší linie a klinické trialy
Pro pacienty s imatinib a sunitinib rezistentním pokročilým GIST je aktuálně k dispozici nový VEGFR blokátor - regorafenib. Tento multitarget tyrozinkinázový inhibitor dosáhl v pilotní studii u 12 z 22 hodnotitelných pacientů stabilizace nemoci či parciální remise ve fázi 2. Proto byla designována větší klinická studie GRID(22) fáze III, která randomizovala v poměru 2 : 1 pacienty s pokročilými GIST imatinib a sunitinib rezistentními - a to do dvou ramen. V rameni s regorafenibem pacienti užívali tři týdny p. o. 160 mg regorafenibu s následnou týdenní pauzou, v rameni s placebem byla při progresi povolena konverze (cross-over) na účinnou látku. Primárním cílem bylo PFS - v rameni s regorafenibem byl PFS sifnifikantně vyšší (4,8 měsíce) oproti PFS v placebovém rameni (0,9 měsíce) (p < 0,0001). Celkové přežití se signifikantně nelišilo, což bylo ale v souvislosti s cross-over designem studie předpokládáno. Další PFS byl pozorován i v následné skupině cross-over po progresi na placebu s aplikovaným regorafenibem! Zlepšení PFS bylo zaznamenáno nejen u obvyklých mutací exonu 11, ale podobné PFS i u jinak prognosticky nepříznivých mutací exonu 9.
Tento preparát aktuálně získává schválení užití ve vyšších liniích léčby pokročilých nádorů kolorekta a je předpoklad jeho brzkého schválení v indikaci pokročilého imatinib a sunitinib rezistentního GIST (Obr. 5).
Z dalších nových preparátů, které byly zkoušeny v léčbě pokročilého GIST, refrakterního k léčbě imatinibem a sunitinibem, a to v rámci klinických studií, je nutno zmínit nilotinib, který způsobil proti očekávání velké zklamání. Nilotinib (AMN107) prokázal jistou účinnost po selhání imatinibu a sunitinibu ve 3. linii oproti placebu (studie CAMN107A2201).(12) Medián celkového přežití byl ve skupině s nilotinibem oproti placebu nesignifikantně zvýšen - 332 oproti 280 dnům, signifikantního zvýšení bylo dosaženo jen v podskupině s přesnou sekvencí předchozí léčby - imatinib › sunitinib - 405 dnů proti 280 dnům. Studie CAMN107G2301(24) studovala rozdíl v účinnosti v primoléčbě pokročilého GIST nilotinibu 800 mg/den proti imatinibu 400 mg/den a významnější rozdíly nebyly zaznamenány. Studie CAMN107DDE06(25) posuzovala v primoléčbě GIST rozdíly v ramenech s dávkou 400 mg/den a 800 mg/den nilotinibu. Ale ani tato ani studie LANGIST (CAMN107DBR01), která posuzovala efekt nilotinibu 800 mg/den proti imatinibu 400 mg/ den a proti imatinibu 800 mg/den, neprokázaly významnější posun v léčbě GIST.(26) Další preparáty mají vesměs data z klinických studií fáze 1 a 2. Vatalanib (multitarget TK inhibitor) dosáhl 67% léčebného benefitu (remise a stabilizace) u nepředléčených GIST s mediánem
8,5 měsíce, ale po selhání imatinibu efektu nedosáhl.(28) Masatinib, další z rodiny TK inhibitorů a blokátor c-KIT, na malém počtu pacientů dosáhl tříletého přežití 89,9 % pacientů a mediánu PFS 41,3 měsíce.(29) Aktuálně probíhá non-inferior studie 1.linie léčby GIST masatinibu v dávce 7,5 mg/kg i. v. proti imatinibu 400 mg/den p. o. a adjuvantní studie s masatinibem po radikální resekci vysoce rizikového GIST, který není indikován k adjuvanci imatinibem. Multitarget TK inhibitor motesanib (AMG706) dosáhl ve vyšších liniích léčby GIST 24-27% léčebného benefitu.(30) Cediranib (TK blokátor VEGFR 1-3) dosáhl u 62 % pacientů stabilizace choroby a jeho význam v léčbě je očekáván u některých vzácných nepříznivých mutací PDGFR.(31) Sorafenib (blokátor RAF kinázy; blokátor signální dráhy RAF/MEK/ERK) má data ze studie fáze 2 u imatinib/ sunitinib rezistentních pacientů - ze 38 pacientů čtyři dosáhli parciální remise (13 %) a 21 % z nich stabilizace choroby (55 %), medián PFS byl 5,2 měsíce, medián OS dosáhl 11,6 měsíce.(32) V současné době probíhá nábor do klinické studie fáze 3 s rameny imatinib a sorafenib s plánovaným počtem přes 200 pacientů. Retaspimycin (heat shock protein inhibitor, Hsp-90; IPI-504) dosáhl léčebného benefitu u 29 z 37 zařazených pacientů s pokročilým GIST v klinické studii fáze I.(11) Klinická studie retaspimycinu fáze III pro GIST imatinib a sunitinib rezistentní byla po 1. interim analýze pozastavena. Další heat shock protein inhibitor - ganetespib (STA9090) - byl prezentován na ASCO2011; u 12 z 23 imatinib a sunitinib rezistentních GIST navodil stabilizaci choroby.(33) Dasatinib u imatinib a sunitinib rezistentních GIST dosáhl jen krátkého přežití bez progrese (PFS) - dva měsíce s celkovým přežitím (OS) 19 měsíců.(34) Inhibitor mTOR - everolimus (RAD001) - dosáhl u imatinib a sunitinib rezistentních GIST léčebného benefitu u 6 z 24 pacientů (parciální remise a stabilizace nemoci),(10) v současné době probíhá enrolment do klinické studie fáze 3 s užitím mTOR a opětné aplikace imatinibu. U pacientů s progresí na eskalaci imatinibu byla zkoušena kombinace pokračující aplikace imatinibu s chemoterapií doxorubicinem. Ačkoli u 12 z 23 pacientů došlo k léčebnému benefitu (parciální remise a stabilizace nemoci), medián trvání času bez progrese byl pouhých 84 dnů a studie byla ukončena. Crenolanib(35) je nový biologický agent - inhibitor PDGFRA, ve který je vkládána naděje účinnosti u jinak rezistentních GIST s nepříznivou mutací D-842. Rovněž probíhají iniciální klinické studie většinou iniciálních fází 1 s využitím PI3K inhibitorů(36) a MEK inhibitorů.(37)
**
Tab. 1 Dělení rizika primárních GIST dle Fletchera
Riziko Velikost Mitotický poměr (HPF)
vysoké všechny > 10/50 HPF
velikosti
> 10 cm všechny mitotické poměry
> 5 cm > 5/50 HPF
střední 5-10 cm < 5/50 HPF
< 5 cm 6-10/50 HPF
nízké 2-5 cm < 5/50 HPF
velmi nízké < 2 cm < 5/50 HPF
HPF - high power fields
Podle FLETCHER, et al. Hum Pathol, 2002, 33, p. 459.
Mitózy Velikost Žaludek Jejunum/ileum Duodenum Rectum
<5/50 HPF < 2 cm žádné žádné žádné žádné
> 2 cm < 5 cm velmi nízké nízké nízké nízké
> 5 cm < 10 cm nízké střední vysoké vysoké
> 10 cm střední vysoké
5/50 HPF < 2 cm žádné vysoké neznámé vysoké
> 2 cm < 5 cm střední vysoké vysoké vysoké
> 5 cm < 10 cm vysoké vysoké vysoké vysoké
> 10 cm vysoké vysoké
Tab. 3A, B TNM klasifikace a klinická stadia GIST
A.
T primární tumor
TX primární tumor nelze hodnotit
T0 bez známek primárního tumoru
T1 nádor do 2 cm
T2 nádor větší než 2 cm, ale menší než 5 cm v nejdelším rozměru
T3 nádor větší než 5 cm, ale menší než 10 cm v nejdelším rozměru
T4 nádor větší než 10 cm v nejdelším rozměru
N regionální mízní uzliny
NX regionální mízní uzliny nelze hodnotit
N0 regionální mízní uzliny bez metastáz
N1 metastázy v regionálních lymfatických uzlinách
M vzdálené metastázy
MX vzdálené metastázy nelze hodnotit
M0 bez vzdálených metastáz
M1 přítomny vzdálené metastázy
G histopatologický grading
Nízký grading - do 5 mitóz na 50 zorných polí při velkém zvětšení (HPF - high power fields)
Vysoký grading - nad 5 mitóz na 50 zorných polí při velkém zvětšení (HPF - high power fields)
B. Klinická stadia GIST žaludku (omenta)
Klinická stadia T N M Mitotický index
stadium IA T1, T2 N0 M0 nízký
stadium IB T3 N0 M0 nízký
stadium II T1, T2 N0 M0 vysoký
T4 N0 M0 nízký
stadium IIIA T3 N0 M0 vysoký
stadium IIIB T4 N0 M0 vysoký
stadium IV jakékoliv T N1 M0 jakýkoliv
jakékoliv T jakékoliv N M1 akýkoliv
Tab. 4 Klinická stadia GIST tenkého střeva (resp. jícnu, retroperitonea, rekta)
Klinická stadia T N M Mitotický index
stadium I T1, T2 N0 M0 nízký
stadium II T3 N0 M0 nízký
stadium IIIA T1 T4 N0 N0 M0 M0 vysoký nízký
stadium IIIB T2, T3, T4 N0 M0 vysoký
stadium IV jakékoliv T jakékoliv T N1 jakékoliv N M0 M1 jakýkoliv jakýkoliv
Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autor nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. BLANKE, C., DEMETRI, G., et al. Efficacy and Safety of Imatinib Mesylate in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. NEJM, 2002, 347, p. 472-480.
2. VERWEIJ, J., CASALI, PG., ZALCBERG, J., et al. Progression free survival in gastrointestinal stromal tumor with high a low dose imatinib: randomised trial. Lancet, 2004, 364, p. 1127-1134.
3. RANKIN, C., VON MEHREN, M., BLANKE, C., et al. Dose effect of imatinib in patients with metastatic GIST: Phase III Sarcoma Group Study S0033 (abstract 9005). Proc ASCO, 2004, 23, p. 815.
4. Van GLABBEKE, M., VERWEIJ, J., et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastro-intestinal stromal tumor are predicted by different prognostic factors, an EORTC-JSG-AGITG Study. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 5795-5804.
5. BLAY, JY., Le CESNE, A., et al. Prospective Multicenter Randomized Phase III Study of Imatinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Comparing Interruption Versus Continuation of Treatment Beyond 1 Year: The French Sarmoma Group. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 1107-1113.
6. RIOS, M., La CESNE, A., et al. Interruption of imatinib in GIST patients with advanced diasease after one year of treatment: Updated results of the prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial on long term survival. ASCO Ann Meet, 2007, abstract 10016.
7. Van GLABBEKE, MM., OWZAR, K., RANKIN, C., et al. Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST): a meta-metaanalysis based on 1.640 patients. ASCO Ann Meet, 2007, abstract 10004.
8. HEINDRICH, MC., MAKI, RG., CORLESS, CL., et al. Sunitinib response in imatinib-resistant GIST correlates with KIT and PDGFR mutation status. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 9502.
9. DEMETRI, GD., van OOSTEROM, AT., et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 2006, p. 6736-6746.
10. Van OOSTEROM, AT., DUMEZ, H., DESAI, J., et al. Combination signal transduction inhibition: a phase I/II trial of the oral m-TOR-inhibitor everolimus (E, RAD001) and imatinib mesylate in patients with gastrointestinal stromal tumors refractory to imatinib mesylate. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 3002.
11. DEMETRI, GD. Inhibition of the Heat Shock Protein 90 (Hsp90) chaperone with the novel agent IPI-504 to overcome resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in metastatic GIST: updated results of a phase I trial. 2007 ASCO Annual Meeting, Sarcoma. 12. Von MEHREN, M., REICHARDT, P., CASALI, PG., BLAY, J. A phase I study of AMN107 alone and in combination with imatinib in patients (pts) with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) - Study Update. 2007 ASCO Meeting.
13. Data on file, Novartis UK Ltd. Study No STI571B2222. Open, randomized, phase II study of Glivec in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors expressing c-kit. Report 15th, December 2003.
14. CHANDRAJIT, PR., DeMATTEO, RP. Prognostic Factors for Primary GIST: Prime Time for Personalized Therapy? Annals of Surgical Oncology, 2007, 15, p. 4-6.
15. De MATTEO, RP., ANTONESCU, CR., et al. Adjuvant imatinib mesylate in patients with primary high risk gastrointestinal stromal tumor (GIST) following complete resection: Safety results from the U. S. Intergroup Phase II trial ACOSOG Z9000. ASCO, 2008.
16. De MATTEO, RP., OWZAR, K., et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): North American Intergroup Phase III trial ACOSOG Z9001. ASCO 2008.
17. ZHAN, WH. Efficacy and safety of adjuvant post-surgical therapy with imatinib in patients with high risk of relapsing GIST. JCO, 2009, 25, 18S.
18. NILSSON, B., SJOLUND, K., KINDBLOM, LC., et al. Adjuvant imatinib treatment improves recurrence-free survival in patients with high-risk gastrointestinal stromal tumours (GIST). Br J Cancer, 2007, 96, p. 1656-1658.
19. Scandinavian Sarcoma Group. Study comparing 12 months versus 36 months of imatinib in the treatment of gastrointestinal stromal tumor (GIST). SSGXVIII/AIO. www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00116935?order=1. Accessed October 25, 2007.
20. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Imatinib mesylate or observation only in treating patients who have undergone surgery for localized gastrointestinal stromal tumor- EORTC-62024. www.clinicaltrials.gov/ct/ show/NCT00103168?order=1. Accessed October 25, 2007.
21. RTOG S-0132 protocol. A phase II trial of neoadjuvant / adjuvant STI-571 (Gleevec NSC 716051) for primary and recurrent operable malignant GIST expressing the KIT receptor tyrosine kinase (CD117). www.rtog.org/members/protocols/s0132/s0132. pdf. Accessed October 3, 2007.
22. DEMETRI, GD., REICHARDT, P., KANG, YK., BLAY, JY., JOENSUU, JH., MAKI, RG., RUTKOWSKI, P., HOHENBERGER, P., GELDERBLOM, H., LEAHY, MG., von MEHREN, M., SCHÖFFSKI, P., BLACKSTEIN, E., Le CESNE, A., BADALAMENTI, G., XU, JM., NISHIDA, T., LAURENT, S., KUSS, I., CASALI, PG., on behalf of GRID Investigators. Randomized Phase III Trial of Regorafenib in Patients (pts) with Metastatic and/or Unresectable Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Progressing Despite Prior Treatment with at least Imatinib (IM) and Sunitinib (SU): The GRID Trial. ASCO, 2012.
23. RUTKOWSKI, P., BYLINA, E., KLIMCZAK, T., SWITAJ, T., LIMON, J., et al. The outcome and predictive factors of sunitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) after imatinib failure - one institution study. BMC Cancer, 2012, 12, p. 107. 24. ENESTg1 - A Randomized, Open-Label, Multi-center Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Nilotinib Versus Imatinib in Adult Patients With Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). http://clinicaltrials.gov/show/NCT00785785
25. An Open - label, Multi-center, Single Arm Study to Evaluate the Efficacy of Nilotinib in Adult Patients With Metastatic or Unresectable Gastrointestinal Stromal Tumors in First Line Treatment. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00756509
26. Randomized Phase III Trial Comparing Nilotinib 800 mg Imatinib 800 mg for the Treatment of Patients With Advanced and/or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor Refractory to Imatinib 400 mg. http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00751036
27. A Phase II, Non-Randomized, Open-Label Multicenter Study of 5 Years Adjuvant Imatinib Mesylate (Gleevec®) in Patients at Significant Risk of Recurrence Following Complete Resection nof Primary Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00867113
28. A Phase II, Open-Label Study of PTK787/ZK222584 in the Treatment of Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) Resistant to Imatinib Mesylate. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00117299
29. Phase 2 Study of Oral AB1010 in Non Pre-Treated, Inoperable Patients With Locally Advanced / Metastatic Gastro-intestinal Stromal Tumor (GIST). http: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00998751 30. An Open Label Study of AMG 706 in Subject With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs) Who Developed Progressive Disease or Relapsed While on Imatinib Mesylate. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00089960
31. An Open Label, Phase II Study to Evaluate the Biological Activity of Cediranib (AZD2171) as Measured by (F 18) Fluoro 2 Deoxy D Glucose - Positron Emission Tomography (FDG-PET) Response, in Patients With Metastatic Gastro-Intestinal Stromal Tumors (GISTs) Resistant or Intolerant to Imatinib Mesylate. http: clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00385203
32. An Phase II Study of Sorafenib in Patients With Metastatic or Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs) Who Failed to Imatinib and Sunitinib. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01091207 33. A Study Evaluating STA-9090 in Patients With Metastatic and/or Unresectable Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT010339519
34. Dasatinib First-Line Treatment in Gastrointestinal Stromal Tumors. A Multi Center Phase II Trial. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00568750
35. Phase II Study of Crenolanib (CP-868,596), a Selective and Potent Inhibitor of PDGFR, for the Treatment of Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors With the D842-related Mutations and Deletions, Including the D842V Mutation, in the PDGFRA Gene. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243346
36. A Study Evaluating the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of GDC0973 in Combination With GDC-0941 When Administered Daily in Patients With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumor. http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT0133184
37. A Study Evaluating GDC-0980 Administered Once Dialy in Patients With Refractory Solid Tumors or Non-Hodgkin's Lymphoma. http://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT000997765
38. DAUM, O. www.gist.nádory.cz/5-diagnostika.html.
O autorovi| MUDr. Zdeněk Linke, Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Onkologická klinika e-mail: zdenek.linke@fnmotol.cz
Obr. 1 Struktura c-KIT receptoru
Obr. 2 Zastoupení primárních lokalizací gastrointestinálního stromálního nádoru
Obr. 3 Přežití pacientů bez relapsu (RFS) (ITT populace) - srovnání skupiny s 12- a s 36měsíční adjuvancí imatinibem
Obr. 4 Srovnání celkového přežití pacientů (OS) (ITT populace) - srovnání skupiny s 12- a s 36měsíční adjuvancí imatinibem
Obr. 5 Rozdíl v přežití bez progrese u pacientů s imatinib a sunitinib rezistentním pokročilým GIST
R