Hemangiomy - klinický a histopatologický pohled

8. 6. 2004 0:00

Hemangiomy a vaskulární malformace představují komplexní problematiku, která není dosud dobře poznána a jejíž klasifikace je velmi obtížná...

1MUDr. Renata Faberová, Ph.D., 2MUDr. Josef Feit, CSc.

1FN Brno, Pracoviště dětské medicíny, Dětské kožní oddělení

2Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno, Patologickoanatomický ústav

Klíčová slova

hemangiomy • diferenciální diagnostika • klinika • histopatologický obraz

Úvod

Hemangiomy a vaskulární malformace představují komplexní problematiku, která není dosud dobře poznána a jejíž klasifikace je velmi obtížná. Multidisciplinární přístup k této problematice ve světě vedl ke snaze stanovit společný základ pro různé specializace a vypracovat společné klasifikační schéma vycházející z klinických, radiologických, hemodynamických a histologických charakteristik těchto cévních anomálií(1, 2, 3).

V roce 1996 byly Mezinárodním sdružením pro studium vaskulárních anomálií (International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA) stanoveny dvě hlavní kategorie vaskulárních anomálií: cévní nádory a vaskulární malformace (Tab.1, 2, 3).

===== Hemangiomy =====
Hemangiomy u dětí jsou pravé benigní tumory, které jsou charakterizovány buněčnou endoteliální proliferací vaskulárního endotelu a sekundární resorpcí. 2 % se vyskytují při narození, 10 % v průběhu prvního roku života. Častější je výskyt u předčasně narozených dětí ženského pohlaví s hmotností menší než 1500 g, a to v poměru 2 : 1 až 5 : 1(4).

Histologický obraz a patogeneze hemangiomů

Vaskulární tumory, mezi které řadíme i hemangiomy, se obecně skládají z endoteliálních buněk a z různého stupně diferencovaných krevních cév. Endoteliální původ bývá histologicky zřejmý z tendence k tvorbě vakuol a cévních prostor, dále zejména z pozitivity na imunohistologické markery CD31, CD34, FVIII(5).

Hemangiom se skládá z cévních struktur kapilárního typu. U celulárních forem (postihujících novorozence) jsou přítomny i oblasti složené z málo luminizovaných buněčných polí. U starších tumorů mohou být přítomny i dilatované, kavernózní prostory(1, 4, 5) (Obr. 1).

V patogenezi hemangiomu hraje významnou roli mechanismus angiogeneze. Angiogeneze je vícestupňový proces, jehož hlavními etapami jsou disoluce bazální membrány, proliferace endotelií, jejich migrace a morfogeneze nové cévy. Proces je regulován souborem humorálních působků, zejména cytokinů, integrinů, adhezívních molekul, proteolytických enzymů a nízkomolekulárních látek. Jejich vzájemné interakce nejsou do všech podrobností známy (5, 6, 7, 8). Za fyziologických okolností jsou faktory stimulující novotvorbu cév v rovnováze s faktory angiogenními (Tab. 4).

Takahashi a kol. v r. 1994 studovali vztah mezi hemangiomem a angiogenními faktory. Provedli rozsáhlý imunohistochemický průzkum, srovnávali expresi devíti znaků na vzorcích hemangiomatózní tkáně ve fázi růstu, fázi stacionární a fázi regrese.

Hemangiom byl charakterizován zvýšeným PCNA (proliferujícím buněčným nukleárním antigenem), VEGF (endoteliálním růstovým faktorem) a kolagenázou typu 4 ve fázi proliferace. Dále byl charakterizován zvýšenou expresí TIMP (inhibitoru proteolytických enzymů) v involující fázi angiogeneze. V proliferující a regredující fázi hemangiomu byl prokázán zvýšený urinární basic FGF (fibroblastový růstový faktor). Urinární b FGF byl použit po několik měsíců při monitorování léčby u dětí se závažnými hemangiomy, které byly léčeny interferonem alfa.

GLUT1 se uplatňuje při transportu glukózy a nachází se běžně v mikrovaskulárních endoteliích tkáňové krevní bariéry – např. v mozku, sítnici, placentě a endoneuriu. Nedávno byl také popsán jako specifický marker hemangiomů ve všech fázích jejich vývoje(5). Vyskytuje se v jejich endoteliální cévní výstelce. Není přítomen u vaskulárních malformací, pyogenního granulomu a u některých typů hemangioendoteliomů.

Hemangiomy vykazují imunoreaktivitu vaskulárních antigenů FclRII, které se nacházejí v placentě. Tento společný vaskulární fenotyp přivedl Nort- ha a kol.(10) ke spekulacím, že hemangiomy pravděpodobně vznikají z jejich porušených angioblastů, které se diferencovaly směrem k placentárnímu fenotypu, nebo že vznikly z embolizovaných placentárních buněk u dětí, kterým byly odebírány vzorky choroidálních klků. Hemangiomy ovšem nejsou jednoduše ektopickou placentární tkání, protože postrádají klkovou strukturu a nemají známé placentární trofoblastické markery.

Další vysvětlení, které se týká patogeneze hemangiomů, je v somatické mutaci genu regulujícího cévy. Předpokládá se, že gen je lokalizován v oblasti 5q31-33(11).

Studie ukázaly, že pochopení různých mechanismů zapojených do procesu angiogeneze může mít významné klinické dopady. Zatím pouze poskytují rámcový obraz pro budoucí výzkumy. Vyšetření angiogenních faktorů může mít význam při diagnostice nebo prognóze nejen u hemangiomů, ale i u dalších tumorů.

Různá klinická stadia hemangiomů jsou korelována s biologickými markery, přesto jejich regrese není kompletně vysvětlena.

===== Klinické vlastnosti a vývoj hemangiomů =====
Rozlišení hemangiomů od vaskulárních malformací je důležité z hlediska léčby. Proto je nutná správná diagnostika, která se opírá nejenom o klinický obraz vaskulární anomálie, ale také o ultrazvukové (UZV) a dopplerovské vyšetření, angiografii, izotopovou flebografii, magnetickou rezonanci (MR) a také o histologické vyšetření.Hemangiomyse dělí na:

a) povrchové (kapilární),

b) hluboké(kavernózní),

c) smíšené(kombinace povrchových a hlubokých hemangiomů).

a) Povrchové hemangiomy jsou nejběžnějším typem hemangiomů a vyskytují se přibližně u 50–60 % případů, smíšené hemangiomy se vyskytují u 25–30 % případů, hluboké hemangiomy u 15 % dětí s hemangiomy. Většinou jsou děti postiženy jedním hemangiomem (v 75–90 %) případů (Obr. 2). Hemangiomy se ovšem mohou vyskytovat i ve větším počtu, pak hovoříme o hemangiomatóze. Většinou se setkáváme s benigní neonatální hemangiomatózou, která je podtypem difúzní neonatální hemangiomatózy(12).

Některé studie ukazují, že nejčastější lokalizace hemangiomů je na hlavě a na krku.

Hemangiom je vzácně přítomen při narození, většinou se vyvíjí během prvních týdnů života. Je-li však plně vyvinutý hemangiom patrný již po porodu, pak se jedná o hemangiom kongenitální (12, 13).

U povrchového hemangiomu jsou počáteční léze u kojenců erytematózní, teleangiektatické makuly, mohou také tvořit skupinky drobných papulek, velikosti špendlíkových hlaviček obklopené výbledem. Jindy se objevují lividní makuly, které se podobají modřinám. V průběhu pěti prvních týdnů jsou hemangiomy dobře vaskularizované a rostou do podoby „jahody“. Odtud pochází v anglosaské literatuře používaný název „jahodový“ hemangiom. Klasický povrchový hemangiom je červenofialový lobulární tumor, ostře ohraničený, s velikostí variující od dvou do dvaceti (případně i více) centimetrů v průměru(5, 7, 8, 12).

b) Hluboký hemangiom je složen z větších, zralých, vaskulárních elementů, dilatovaných dobře diferencovaných cév, sinusoidních krevních prostor, které jsou ohraničené jednoduchou výstelkou endotelových buněk ve fibrózním skeletu. Na rozdíl od povrchového hemangiomu je umístěn v koriu a v subcutis, kde vytváří teplou subkutánní masu, která vzniká proliferací tumoru v hlubší části dermis nebo subcutis. Kůže nad ním je normální nebo mírně namodralé barvy.

Hluboké hemangiomy mohou být vysoce vaskularizovány s vysokým arteriálním průtokem během proliferační fáze. V těchto případech se v diferenciální diagnostice uvažuje o arteriovenózní malformaci(12, 13, 15).

c) Smíšené hemangiomyjsou kombinací povrchových a hlubokých hemangiomů. Nacházejí se nad niveau kůže, v podkoží a v podkožní tkáni(3, 4, 7).

Vývoj hemangiomu je charakterizován fází růstu trvající 6–8 měsíců, fází stacionární trvající 9–18 měsíců a fází regrese,která začíná asi od 12. měsíce věku dítěte a trvá roky. Ve fázi růstumohou hemangiomy až čtyřnásobně zvětšit svoji velikost. Maximální velikosti dosahují v prvním roce života, ve fázi stacionární hemangiomy nerostou. Fáze regrese je klinicky charakterizována bílými ložisky v hemangiomu. Většina hemangiomů regreduje do 5 let. Povrchové hemangiomy se odhojí bez zanechání kožních změn, pouze někdy zůstanou po regresi teleangiektázie, hypopigmentace, fibrózně změněná tuková tkáň, atrofie či jizvení. Hluboké hemangiomy mají malý růst, jejich regrese nebývá úplně kompletní. Hemangiomy, které sevyskytujív orgánech, jsou součástí tzv. difúzní neonatální hemangiomatózy. Mohou vzniknout v mnoha orgánech. V literatuře se udává nejčastější výskyt v játrech a v oblasti laryngu. Početné, malé povrchové hemangiomy mohou upozorňovat na orgánovou hemangiomatózu. Hemangiomy v játrech a na kůži byly prenatálně sonograficky zjištěny v 32. týdnu těhotenství. Dosud nebyl potvrzen lineární vztah mezi počtem kožních lézí a orgánovým postižením. Výskyt hemangiomů v játrech může být spojen s postižením kůže, ale mohou se vyskytovat v játrech i bez postižení kožního povrchu.

Solitární hepatické léze bez kožní manifestace musejí být odlišeny od hepatálních vaskulárních malformací. Mnohočetné hepatální hemangiomy jsou obvykle doprovázeny kožními hemangiomy(2, 14, 16).

Extenzívní superficiální hemangiomy ve spodní části obličeje a na bradě korelují se symptomatickým postižením dýchacích cest a subglotické oblasti. Onemocnění postihuje také zrakový orgán, ústní sliznici, gastrointestinální ústrojí, plíce, centrální nervový systém.

Častou komplikací hemangiomů jsou anémie, krvácení, kongestivní srdeční selhání, obstrukce dýchacích cest, neurologické postižení, hydrocefalus a oční abnormality. Z těchto důvodů musí být děti s mnohočetnými kožními hemangiomy sledovány.

Vzácně se mohou hemangiomy vyskytovat ve spojení s tzv. strukturálními malformacemi. V těchto případech jsou hemangiomy obvykle velké, unilaterální nebo bilaterální. Mohou zaujímat významnou část např. hlavy či krku.

U rozsáhlých obličejových hemangiomů se může objevit malformace nervového systému, např. tzv. Dandy-Walker malformace, která vzniká chybným uzávěrem mozečku v oblasti červa. V místě defektu mezi mozečkovými hemisférami se nachází cysta, kterámůže způsobit částečné nebo úplné uzavření odtoku moku ze čtvrté komory do subarachnoidálních prostor. K dalším změnám souvisejícím s výše uvedenou malformací patří arachnoidální cysty, zvětšení čtvrté komory, zvětšení cisterna magna, mozečková hypoplazie, atrofie nebo chybění corpus callosum. Příznakem strukturální malformace může být makrocefalie, oční abnormality nebo psychomotorická retardace. S obličejovými hemangiomy jsou někdy spojeny extrakraniální a intrakraniální vaskulární malformace, ke kterým se řadí: anomálie brachiocefalických artérií, aortálního oblouku, koarktace aorty, cerebrovaskulární abnormality (např. hypoplastické artérie, aneuryzmata, atypie, stenózy, okluze vnitřní karotidy). Intrakraniální cévní anomálie mohou mít progresívní charakter provázený cerebrálními infarkty(4, 14, 16, 17).

Kardiální abnormality zahrnují například srdeční vadu typu cor triatriatum s částečným anomálním plicním venózním návratem, trikuspidální a aortální atrézii, otevřený ductus arteriosus, komorové septální defekty.

U pacientů s mnohočetnými hemangiomy či s rozsáhlými obličejovými hemangiomy se může objevit částečná, nebo kompletní sternální ageneze a supraumbilikální rozštěp.

Současný výskyt strukturálních malformací a hemangiomů je známý pod názvem PHACE syndrom, který v sobě zahrnuje malformaci zadní jámy lebeční, hemangiomy, arteriální anomálie, koarktaci aorty, srdeční vady a oční abnormality (např. mikroftalmii, hypoplazii očního nervu, kataraktu)(17).

S malformacemi genitouretrálními, gastrointestinálními, neurologickými a malformacemi skeletálního systému se můžeme setkat u hemangiomů lokalizovaných v lumbosakrální oblasti.Dále jsou popisovány rektoskrotální fistuly, renální anomálie, lipomyelomeningokély, kostní deformity a jiné.

Hemangiomy a jejich souvislost

s onemocněním štítné žlázy

V nedávné době někteří autoři potvrdili souvislost onemocnění štítné žlázy s velkými hepatálními hemangiomy(5). Huang a kol. publikoval u třech dětí s hemangiomy zvýšení iodotyroninu deiodinázové aktivity. Zvýšení aktivity tohoto enzymu bylo také popsáno u jaterních hemangioendoteliomů(5).

Tento enzym, který se vyskytuje v mozkové tkáni a placentě, způsobuje inaktivaci tyroxinu. Obrovský růst hemangiomů a zvýšená inaktivace tyroxinu může vyústit v hypotyreoidismus. Hypotyreoidismus vede k ireverzibilnímu poškození inteligence. Někteří autoři doporučují tyreoidální screening u dětí s obrovskými hemangiomy na kožním povrchu, s hemangiomy, které se vyskytují v játrech, ale také u dětí s hemangioendoteliomy.

===== Diferenciální diagnostika hemangiomů =====
V souvislosti s hemangiomy je nutné se zmínit o dalších cévních nádorech, které se vyskytují v dětském věku. Zejména se jedná o kaposiformní hemangioendoteliom, který může být příčinou syndromu Kasabacha-Merritové. Objevuje se po narození v průběhu prvních měsíců, ale může být i kongenitální. Klinicky má vzhled červených indurovaných ložisek, která se mohou vyskytovat i v podkoží. Často je lokalizován v mediastinu nebo retroperitoneálně.

V histopatologickém obrazu jsou v nádoru patrny okrsky připomínající epiteloidní hemangioendoteliom (okrouhlé buňky, široká cytoplazma), dále oblasti s převahou vřetenovitých buněk a místa, kde převládají štěrbinovitá lumina, obklopená endoteliálními fusiformními buňkami s depozity hemosiderinu. Právě vřetenovité buňky a štěrbinovitá cévní lumina připomínají Kaposiho sarkom.

Tufted angiom (klubkovitý angiom) se vyskytuje u kojenců a malých dětí, ale také u dospělých. V literatuře je někdy označován jako varianta kaposiformního hemangioendoteliomu. Nejčastěji se lokalizuje na krku, horní části trupu a na končetinách. Klinicky se projevuje makulami nebo shluky papul, které mohou dosahovat až 10 cm v průměru, případně i více.

Histologicky jsou patrny v dermis i v subcutis roztroušené, kulaté, oválné, elongované lobuly shluklých, špatně kanalizovaných kapilár, které jsou obklopeny pericyty. Na periferiích lobulů se nacházejí srpkovité nebo semilunární lymfatické kanály. Ve vzácnějších případech jsou přítomny v některých endoteliích fokální krystaloidní inkluze (nezralé kapiláry).

Spindle-cell hemangioendoteliom (vřetenobuněčný hemangioendoteliom)semůže také u dětí vyskytovat. Původně byl popsán jako nízce maligní sarkom, avšak dnes je zřejmé, že jde o zcela benigní tumor, který často vzniká kolem vaskulárních malformací a může recidivovat.

V histologickém obrazu jsou patrné vřetenovité buňky, které rostou kolem kapilár a preexistujících cévních struktur(18).

V diferenciální diagnostice přichází dále v úvahu arteriovenózní malformace (AVM) (Obr. 3), venózní malformace (Obr. 5), dále naevus flammeus (kongenitální vaskulární malformace z dilatovaných kapilárních cév) a naevus simplex (naevus teleangiectaticus).

Odlišení těchto variant je významné z hlediska další terapie. U AVM léčba většinou spočívá v embolizaci s následným chirurgickým výkonem. AVM mohou vést k progresi, nekrózám, ulceracím až vzhledu pseudosyndromu Kaposi. Jinými komplikacemi mohou být periungvální nekrózy a kostní lýza distálního článku prstu. I pod nenápadným klinickým obrazem se může skrývat nebezpečí v podobě kardiální kongestivní insuficience.

U AVM je definujícím histologickým typem céva diferencovaná arteriálním směrem. Ve stěně mívá zpravidla uspořádané buňky hladkého svalu a v barvení na elastiku se prokáže lamina elastica interna. Mohou být přítomny i struktury kapilární a venózní, oblasti o mitotické aktivitě a struktury typu vřetenobuněčného hemangiomu, který může být součástí cévních malformací(19) (Obr. 4).

Naevus flammeus může být patrný již při narození. Často je mylně diagnostikován jako kapilární superficiální hemangiom. Jeho klinické zbarvení je od světle růžové až po sytě červenou, modrofialovou. Naevus flammeus může být součástí různých syndromů: Klippel-Trenaunay, Sturge-Weber.

Vaskulární malformace kapilárního typu má histologický obraz variabilní. V počátečních fázích, kdy je již zřetelný klinicky, může stále být histologicky velmi nenápadný a jevit se jen jako hraniční zmnožení kapilár v horní retikulární dermis. Struktura těchto cév je normální. Postupně dochází též k dilatacím a stěna cév se ztlušťuje. V hlubších oblastech bývají přítomna cévní klubka, v povrchových oblastech může být patrno lobulární uspořádání jako u pyogenního granulomu. Kapilární struktury se vyznačují tvorbou různě velkých dutin s tenkou stěnou, která neobsahuje hladký sval. Dutiny zpravidla obsahují erytrocyty a mohou mít různé rozměry, od drobných intracytoplazmatických vakuol až po dilatované prostory. Zejména u malých dětí mohou být přítomna pole složená z neluminizovaných endotelií, často mitoticky aktivní.U naevus simplex se jedná o ploché tmavě růžové léze, často s teleangiektáziemi, které se nacházejí na šíji, čele, glabele, horním víčku a v nazolabiálních oblastech. Histologicky je charakterizován dilatovanými dermálními kapilárami, které představují perzistující fetální oběh. Naevus simplex, na rozdíl od naevus flammeus, mizí do jednoho roku věku dítěte, s výjimkou těch, které jsou v šíjové oblasti, neboť v této lokalizaci perzistují asi u 50 % dětí.

Venózní malformace se skládá z venózních kanálů, které mají nepravidelně ztenčené stěny. Při narození je většina venózních malformací nenápadná, modravého zabarvení, kompresibilní. U některých pacientů se již během intrauterinního života mohou vyvíjet objemné venózní masy. Mohou se objevovat lokalizované intravaskulární koagulopatie, které mohou vést k trombóze nebo ke krvácení. Venózní malformace nepostihuje pouze kůži a sliznice, ale také svaly, klouby a kosti. Hluboká komponenta venózní malformace nemusí být diagnostikována, pokud nezpůsobuje bolest, neobjevují se otoky a funkční postižení(1, 2, 3). Základní znaky charakterizující venózní malformace jsou shrnuty v Tab. 5.

Histologicky jsou venózní malformace (VM) zpravidla rozsáhlé cévní prostory, které se rovněž vyvíjejí s věkem. Jsou mnohočetné, umístěné mezi vlákny kolagenu. Rozsáhle anastomozují a dávají vznik spongiózní struktuře, která je vyplněná erytrocyty a disekuje tkáň (vazivo, podkoží, sval). Ve stěně VM jsou alespoň fokálně přítomny buňky hladkého svalu, různým způsobem uspořádané, často jen ve formě neuspořádaných ostrůvků. Tyto buňky znázorníme nejlépe v barvení podle van Giesona nebo protilátkou proti aktinu hladkého svalu. V barvení na elastiku bývá přítomna lamina elastica externa, ale ne lamina elastica interna. Časté bývají tromby v různých stadiích organizace – od čerstvých až po flebolity. Také nacházíme papilární endoteliální proliferace typu Massonova hemangiomu. Histologicky endotel jakoby obaloval normální tkáňové struktury (cévy, nervy) (Obr. 6).

V diferenciální diagnostice je někdy obtížné odlišit hluboké hemangiomy od ostatních tumorů a malformací. Infantilní myofibromatóza nebo infantilní fibrosarkom mohou někdy připomínat hluboký hemangiom. Rabdomyosarkom je nejběžnějším sarkomem v raném dětství, může se projevit jako rychle se zvětšující kožní červená hmota, obvykle postihující hlavu a krk.

Nazální gliom je kongenitální léze, která se skládá z extrakraniální tkáně mozku a meningů, obvykle vzniká v glabelární oblasti jako červenošedý uzel. Dermoidní cysty mohou také napodobovat hluboký hemangiom(1, 2, 3, 12, 13, 15, 19).

Závěr

Cévní anomálie zahrnující hemangiomy a vaskulární malformace jsou problematikou, která je stále poznávána, a klasifikace je velmi obtížná. Nicméně na základě správné diagnostiky se odvíjí správný terapeutický přístup. Při diagnostice se opíráme nejenom o klinický obraz vaskulární anomálie, ale také o ultrazvukové a dopplerovské vyšetření, angiografii, izotopovou flebografii, magnetickou rezonanci a o histologické vyšetření. V našem článku jsme se snažili přiblížit klinickou a histopatologickou diagnostiku periferních cévních anomálií u dětí, a to zejména hemangiomů, a jejich diferenciální diagnostiku.

e-mail: rfaberov@fnbrno.czLiteratura

1. WASSEF, M., ENJOLRAS, O. Les Malformations vasculaires superficielles: classification et Histopathologie. Ann Pathol, 1999, 19, p. 253–264.

2. ENJOLRAS, O., MULLIKEN, JB. Vascular tumors and Vascular malformations (new issues). Adv Dermatol, 1998, 13, p. 375–422.

3. MULLIKEN, JB., YOUNG, AE. Vascular birthmarks: hemangiomas and malformations. Philadelphia : W. B. Saunders Company, 1998.

4. ACHAUER, BM., CHANG, CJ., VANDER KAM, VM. Management of hemangioma of infancy: review of 245 patients. Plast Reconstr Surg, 1997, 99, p. 1301–1308.

5. BRUCKNER, AL., FRIEDEN, IJ. Hemangiomas of infancy. J Am Acad Dermatol, 2003, 4, p. 477–495.

6. CALZA, AM. Angiogenesis and angioma. Eur J Pediat Dermatol, 1999, 9, p. 45–47.

7. DETMAR, M. Tumor Angiogenesis. J Invest Dermatol, 2000, 5, p. 20–23.

8. EECKHOUT, I., LABRÉZE-LÉAUTÉ, C., TAIEB, A. Purquoi les hémangiomes immatures régressent-ils? Ann Dermatol Venereol, 1997, 124, p. 771–832.

9. NORTH, PE., WANER, M., MIZERACKI, A., MIHM., MC. GLUT 1, a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas. Hum Pathol, 2000, 31, p. 11–22.

10. BREE, AF., SIEGFREID, E., SOTELO-AVILA, C., NAHASS, G. Infantile hemangiomas: speculation on placental trophoblastic origin. Arch Dermatol, 2001, 137, p. 573–575.

11. WALTER, JW., BLEI, F., ANDERSON, JL., et al. Genetic mapping of a novel familial form of infantile hemangioma. Am J Med Genet, 1999, 82, p. 77–83.

12. ENJOLRAS, O., GARZON, MC. Vascular Stains, Malformations and Tumors. Textbook of Neonatal Dermatology. Philadelphia : W. B. Saunders Company, 2001, p. 324–352.

13. HERBRETEAU, D., BRUNEREAU, L., COTTIER, JP., et al. Hémangiomes et malformations vasculaires de la tźte et du cou. Classification, diagnostic, traitement. J Neuroradiol, 1997, 24, p. 274–290.

14. HERSZKOWICZ, L., ALVES, EV., ROMITI, R., OLIVEIRA, ZNP. Benign Neonatal Hemangiomatosis With Mucosal Involvement. Arch Dermatol, 2001, 137, p. 828–829.

15. ENJOLRAS, O., LOGEART, I., GELBERT, F., et al. Malformations artérioveineuses: étude de 200 cas. Ann Dermatol Venereol, 2000, 127, p. 17–22.

16. GELLER, JD., TOPPER, SF., HASHIMOTO, K., et al. Diffuse neonatal hemangiomatosis, a new constellation of findings. Journal of the American Academy of Dermatology, 1991, 24, p. 816–818.

17. QUECEDO, E., GIL-MATEO, MP., PONT, V., et al. Giant facial angioma and PHACE syndrome. Br J Dermatol, 1997, 136, p. 649–650.

18. FUKUNAGA, M., USHIGOME, S., ISHIKAWA, E. Kaposiform haemangioendothelioma associated with Kasabach-Merrit syndrome. Histopatology, 1996, 28, p. 281–284.

19. RASO, AM., RISPOLI, P., TROGOLO, M., et al. Venous and arteriovenous vascular malformations: diagnostic and therapeutic considerations regarding 239 patients observed in the 1978–1991 period. J Cardiovasc Surg, 1993, 34, p. 63–65.

Obr. 1 - Histologický obraz superficiálního hemangiomu