Hemofily a plošné očkování

26. 8. 2004 0:00

Hemofilové infekce rozdělujeme do několika skupin, pro lidská onemocnění jsou nejvýznamnější dva typy: Invazivní infekce vyvolané opouzdřenými kmeny Haemophilus influenzae typu a až f. nebo Infekce vyvolané neopouzdřenými - netypovatelnými kmeny H. influenzae, které jsou příčinou otitid, sinusitid, případně akutní exacerbace chronické bronchitidy nebo bronchopneumonie. Ke kolonizaci dýchacích cest opouzdřenými i neopouzdřenými kmeny dochází od raného věku...

I při selhání vakcinace má její aplikace vliv na příznivý průběh onemocnění.

Ostatní hemofily jsou vzácné a uplatňují se spíše u imunokompromitovaných pacientů.

Invazivní hemofilové infekce

Invazivní hemofilové infekce jsou nejčastěji vyvolány bakterií Haemophilus influenzae typu b (Hib). Novorozenci jsou chráněni mateřskými protilátkami, které v průběhu několika měsíců po porodu vymizejí. Nejvyšší nemocnost je ve věku do čtyř let (celkově 82 procent invazivních onemocnění), do šesti let je to 87 procent a u starších 10 let se Hib invazivní onemocnění vyskytují zcela vzácně, většinou u imunokompromitovaných osob. Klinicky se infekce projeví jako hnisavá meningitida, epiglotitida, vzácněji jako pneumonie, sepse, artritidy.

Patogenita hemofilů je závislá na přítomnosti polysacharidového pouzdra. Až 90 procent invazivních infekcí způsobuje Haemophilus influenzae b, ostatní opouzdřené sérotypy jsou méně významné. V posledních letech byl v USA zaznamenán nárůst meningitid způsobených typem f z jednoho na 17 procent, zejména u imunodeficitních osob. U nás bylo od roku 1999 zatím zaznamenáno pouze pět případů. V roce 2003 byla v Itálii publikována práce o výskytu pěti onemocnění vyvolaných Haemophilus influenzae typu e. Jednalo se o dva případy meningitidy u mladých dospělých (kteří přežili) a tři invazivní onemocnění u starých osob, které zemřely (u dvou pneumonie a u jednoho sepse). Do roku 1999 byla incidence onemocnění tímto typem nulová (incidence onemocnění typem b v roce 2001 byla 0,07, u typu e 0,03).

Spektrum invazivních onemocnění způsobených Hib představuje - podle multicentrické studie zahrnující 3931 pacientů z různých částí světa - 52 procent purulentních meningitid, 12 procent pneumonií, 10 procent epiglotitid, osm procent septikemií, pět procent celulitid, čtyři procenta artritid, zbytek jsou jiné vzácné nebo multilokální formy. V České republice představují podstatnou část purulentní meningitidy (do zahájení vakcinace 60 až 70 procent). Jejich prognóza je poměrně příznivá, mortalita nepřesahuje jedno až tři procenta. Závažné jsou relativně časté neurologické následky, zejména trvalé postižení sluchu až hluchota u téměř čtvrtiny nemocných. Hib je prakticky výlučným patogenem akutní epiglotitidy, která má bez včasné intenzivní léčby nepříznivou prognózu. Ostatní invazivní formy onemocnění mívají obvykle příznivý průběh.

Základním faktorem virulence Hib je polysacharidové pouzdro, což je antigen závislý na T-buňkách. Nezralý imunitní systém není schopen tvořit protilátky, proto je nutné děti do dvou let očkovat konjugátem s proteinovým nosičem, který stimuluje T-buňky.Vakcinace musí být co nejčasnější, aby dříve nedošlo ke kolonizaci organismu. Tyto požadavky nemůže splnit polysacharidová vakcína (vyvinuta v roce 1970), která je vhodná až u dětí starších dvou let. Od roku 1980 ji začala nahrazovat konjugovaná vakcína. Její hlavní složkou je aktivovaný polyribosylribitolfosfát (PRP) vázaný na proteinový nosič, kterým může být například difterický, tetanický toxoid nebo meningokokový membránový protein. Nejdéle se očkuje ve Finsku, kde byla už v roce 1986 celoplošně použita konjugovaná vakcína. Ve všech zemích po zahájení vakcinace došlo k výraznému poklesu invazivních onemocnění při 90procentní proočkovanosti rizikových skupin, tj. během dvou let. Pokles dosáhl asi pěti až deseti procent původně zaznamenaných onemocnění.

V České republice se sleduje nemocnost hemofilovými meningitidami od roku 1979, jejich počet kolísal do zavedení vakcinace od 47 do 75 za rok, tj. 0,5 až 0,7/100 tisíc obyvatel. Od roku 1999 byla zahájena surveillance všech invazivních onemocnění způsobených Hib. Rozšířením sledovaných forem onemocnění byl v dalších dvou letech zaznamenán dvojnásobný počet těchto onemocnění a incidence invazivních onemocnění stoupla na 1/100 tisíc obyvatel. Na základě těchto znalostí bylo doporučeno plošné zahájení vakcinace. Očkování je k dispozici ve formě monovakcíny nebo je součástí kombinovaných vakcín.

Už od roku 1992 bylo možné očkovat děti za úhradu na přání rodičů konjugovanou monovakcínou. Zpočátku nebyl tento způsob vakcinace využíván natolik, aby ovlivnil nemocnost v České republice, více se začalo očkovat až v roce 1998. Od 1. července 2001 byla zavedena rutinní vakcinace tetravakcínou TETRACT-HiB obsahující difterický, tetanický toxoid, pertusovou vakcínu a konjugát hemofilové vakcíny s tetanickým toxoidem. Očkování se provádí od započatého devátého měsíce věku v intervalech jeden až dva měsíce tak, aby třetí dávka byla podána v prvním roce života. Čtvrtá dávka se aplikuje v 18. až 20. měsíci života. Podle sérologických přehledů z roku 2001 je u nás nemalá promořenost Hib, hladina celkových protilátek je dostatečně vysoká na to, aby zajistila dlouhodobou imunitu.

Onemocnění vyvolaná netypovatelnými hemofily

Neopouzdřené hemofily jsou součástí normální flory nosohltanu u 50 až 80 procent osob. Ke kolonizaci dochází podobně jako u opouzdřených invazivních kmenů od časného věku. Mezi běžnou orální florou se vyskytují asi v 60 až 80 procentech případů. Jsou ale také významnými původci lokálních zánětů dýchacích cest, především u osob s proběhlou virovou infekcí, anatomickými abnormalitami nebo jinými funkčními změnami a chronickým onemocněním. V rozvinutých zemích jsou neopouzdřené hemofily odpovědné za 20 až 40 procent akutních otitid, 40 až 50 procent rekurentních a chronických otitid a přibližně za jednu třetinu akutních a chronických sinusitid. Zejména otitidy hrají důležitou roli v nemocnosti a také v možných následcích: poruchy sluchu, řeči a následného vývoje dítěte. V rozvojových zemích mají neopouzdřené hemofily významný podíl na pneumoniích (s úmrtností 20 procent). I když je průběh onemocnění v porovnání s invazivními hemofilovými infekcemi příznivý, představují neopouzdřené hemofily (společně s pneumokoky) nejčastější agens vyvolávající bakteriální záněty dýchacích cest, jsou tedy příčinou velké spotřeby antibiotik.

V současné době je v experimentální přípravě celkem 11 antigenů jako kandidátů pro možnou přípravu vakcíny se zřetelem na otitis media vyvolanou netypovatelnými hemofily. Otitida je dobrým modelem pro lidská onemocnění. První otitida je většinou onemocnění kojenců, u kterých je sérová i slizniční protilátková specificita poměrně nízká. Baktericidní protilátky u netypovatelných hemofilů sice chrání proti otitidě, ale tvoří se až po infekci. Jednotlivci s humorální deficiencí mají predispozici k perzistenci a rekurenci infekce. Kandidáty pro syntézu vakcín jsou povrchové antigeny, které bezprostředně reagují s hostitelským imunitním systémem. V preklinických testech byly zkoumány antigeny zevního membránového proteinu - outer membrane proteins (OMP), dále bakteriální adherentní proteiny (adhesiny) - HMW1/HMW2 a lipooligosacharidy (LOS). Jejich účinnost je zkoumána na experimentálních otitidách u činčil. I když byla u těchto zvířat v experimentu po aplikaci OMP-P5 i dalších antigenů zaznamenána účinnost na homologní i heterologní kmeny hemofilů, je třeba konstatovat, že existuje řada problémů, které mohou limitovat jejich použití v rámci humánních klinických studií. Jejich použití může být také omezeno heterogenicitou kmenů neopouzdřených hemofilů, jednotlivý antigen sám nezajistí imunitu proti lidským infekcím. Je možné připravit vakcínu s několika antigeny, podobně jako je připravena současná aceluární pertusová vakcína.

Prozatím je tedy možná pouze terapie. Lékem volby u otitid, sinusitid i pneumonií je amoxicilin v dávce 60 až 90 mg/kg váhy a den ve třech dávkách, u dospělých v dávce 1 až 1,5 g každých osm hodin. Vzhledem k tomu, že na začátku onemocnění nevíme, zda se nejedná o pneumokokovou etiologii, je u otitid doporučena iniciální dávka 90 mg/kg/den. U bakteriálních otitid by měl být samozřejmostí odběr kultivačního materiálu bezprostředně při paracentéze. Tam, kde existuje pravděpodobnost nebo už je prokázán kutlivačně H. influenzae beta-laktamáza pozitivní, můžeme použít chráněné aminopeniciliny. Musí však být splněna podmínka dostatečně vysoké dávky.