Hereditární angioedém je závažné a vzácné autosomální dominantně dědičné onemocnění, při kterém dochází k tvorbě nebolestivých, nesvědivých otoků podkoží a sliznic. Příčinou je genová mutace, která způsobuje absolutní či relativní nedostatek (afunkčního proteinu) C1 inhibitoru. V populaci se vyskytuje s frekvencí 1 : 30 000 až 1 : 50 000.
Získaný angioedém vzniká na podkladě získaného deficitu C1 inhibitoru a představuje vzácné spojení s lymfoproliferativními či autoimunitními chorobami. Prevalence v populaci je uváděna 1 : 50 000 až 1 : 100 000. Stav nastává buď v důsledku zvýšeného katabolismu C1 inhibitoru, či vznikem dysfunkčního proteinu při působení specifických autoprotilátek. Angioedém indukovaný inhibitorem angiotenzinkonvertujícího enzymu se vyskytuje jako nežádoucí účinek léčby ACE-inhibitory u 0,1–1 % nemocných v důsledku snížené degradace bradykininu.
Klíčová slova
hereditární angioedém • získaný angioedém • C1 inhibitor • bradykinin
Hereditární angioedém (dále HAE) je vzácné autosomální dominantně dědičné onemocnění, při kterém dochází k poruchám cévní permeability a v důsledku toho k charakteristické tvorbě nebolestivých, nesvědivých otoků podkoží a sliznic. Příčinou je genová mutace, která způsobuje absolutní či relativní nedostatek (afunkčního proteinu) C1 inhibitoru.
Klinické příznaky vznikají díky vazoaktivním substancím v důsledku neregulované aktivace komplementového, ale i hemokoagulačního, fibrinolytického a kalikrein-kininového systému. Asi u 50 % nemocných se HAE manifestuje již v první dekádě života.(1) V populaci se vyskytuje s frekvencí 1 : 30 000 až 1 : 50 000 bez závislosti na rase či pohlaví.(2, 3) Získaný angioedém (dále AAE) vzniká na podkladě získaného deficitu C1 inhibitoru a představuje vzácné spojení s lymfoproliferativními či autoimunitními chorobami. Prevalence v populaci je odhadována na 1 : 50 000 až 1 : 100 000.
Stav může nastat buď v důsledku zvýšeného katabolismu C1 inhibitoru, či vzácněji vznikem dysfunkčního proteinu při působení specifických autoprotilátek.(4) Angioedém indukovaný inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (dále AE-ACEi) se může vyskytnout jako nežádoucí účinek léčby ACEi u 0,1–1 % nemocných bez vazby na délku terapie.
Historie
Z hlediska medicínské historie zmínil poprvé otoky v r. 1876 John Laws Milton jako („giant“) obří kopřivku. Von Quincke uveřejnil v roce 1882 pojednání o ohraničeném otoku kůže (angio-neurotic oedema) a v témže roce jeho žák Eugen Dinkelacker publikoval 14 dalších případů téhož onemocnění a mezi nimi i pacienta s angioedémem končetin, obličeje, s trávicími potížemi a otokem laryngu.
Familiární výskyt s fatálními případy v pěti generacích jedné rodiny popsal v roce 1888 sir William Osler (Obr. 1). Molekula C1-INH byla izolována a funkčně charakterizována Lepovem v roce 1958. Její deficit u pacientů s hereditárním angioedémem popsala V. H. Donaldsonová s R. R. Evansem v roce 1963.(5)
Zora Staršia jako první v Československu popsala toto onemocnění v roce 1975.(3) V r. 1986 byl určen gen pro C1-inhibitor. Postupně byla odhalena řada různých typů mutací genu. Bylo odhaleno mnoho souvislostí funkce C1-INH a systémů koagulace, fibrinolýzy, komplementu a kininové kaskády.(6, 7) Etiopatogeneze hereditárního angioedému
GENETICKÁ PODSTATA
C1-INH je kódován genem, který je označován jako SERPING1 „serpin peptidase inhibitor, clade G (C1 inhibitor), membre 1“ na dlouhém (q) raménku chromosomu 11 (11q12-q13.1) (Obr. 2).(8, 9) Gen se skládá z 8 exonů a 7 intronů kodujících jeden aminokyselinový řetězec. Je známo více než 250 různých mutací SERPING1 genu. Až ve 25 % se jedná o spontánní mutace de novo.(9) Mutace popsané na genu pro C1-INH zahrnují tři velké skupiny: velké delece a duplikace, malé intraexonové delece a duplikace a jednoduché záměny bází. Při genetické mutaci dochází k absolutnímu či relativnímu nedostatku (snížení či absence funkce proteinu) C1-INH. Tato genetická vada má autosomálně dominantní charakter. Pacient s HAE je heterozygotem a pravděpodobnost onemocnění potomka je 50%.(3, 10) U hereditárního angioedému III. typu jsou pravděpodobně mutace genu faktoru XII.(11)
PATOFYZIOLOGIE
C1-INH je sérový alfa2-globulin, patřící do rodiny serpinů. Působí jako multifunkční inhibitor serinových proteáz. C1-INH je jednořetězcový vysoce glykosylovaný protein (polysacharidy tvoří až 30 %) obsahující 478 aminokyselin s molekulovou hmotností 105 kDa, se sérovou koncentrací 174–240 mg/l a poločasem degradace 64 hodin. Primární sekvence C1-INH je z 20 % homologní s jinými inhibitory serinových proteáz. Molekula C1-INH má dvě odlišné domény: serpinovou doménu, která odpovídá za proteázy-inhibiční funkci, a N-terminální doménu, která nejspíš zajišťuje vazbu C1-INH na jiné glykoproteiny. Je tvořen zejména hepatocyty, dále aktivovanými makrofágy, fibroblasty, mikrogliemi i endotelovými buňkami pod stimulačním vlivem především interferonu gama.
Mechanismem účinku je přímá ireverzibilní vazba na aktivní místo proteáz. Je jediným známým inhibitorem aktivovaných proteáz C1q,C1r, C1s a lektinu vázajícího manózu, asociovaného se serinovou proteázou (MASP-1 a 2). Významně inhibuje aktivovaný faktor XI, XII, kalikrein a trombin v koagulačním systému a tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a plazmin ve fibrinolytickém systému.
Deficit C1 inhibitoru vede k spontánní aktivaci C1 složky komplementu za současného spotřebovávání C2 a C4 složek komplementu. Výsledkem je produkce anafylaktických, chemotaktických a vazoaktivních mediátorů. Ačkoliv je HAE klasicky řazen mezi defekty komplementového systému, nezdá se, že by právě aktivace komplementového systému s tvorbou anafylaktoidně působících štěpů (za nejvýznamnější je považován produkt C2b, označovaný též jako C2-kinin) hrála nejdůležitější roli v rozvoji klinických příznaků.
C1 inhibitor inhibicí přeměny prekalikreinu na kalikrein reguluje tvorbu bradykininu, který je při vzniku klinických příznaků u pacientů s hereditárním angioedémem zásadní. Z patofyziologického hlediska je HAE některými autory označován jako bradykininem indukovaný angioedém (Obr. 3). Při deficitu C1-INH působením neregulovaně aktivovaného kalikreinu dochází k nadměrné tvorbě bradykininu z vysokomolekulárního kininogenu. Snížení aktivity C1-INH o více než 50 % se již projevuje klinicky.(3, 12, 13) Bradykinin je nonapeptid, který se podílí na cévní dilataci, regulaci tkáňové permeability a kontrakci hladkého svalstva. Bradykinin působí cestou receptorů – konstitučního receptoru B2R (jeho ovlivnění je cílem léčby akutních atak rekombinantním inhibitorem B2R) a receptoru B1R, který je indukován produkty zánětu (cytokiny TNF-alfa, IL-1-beta, bakteriální endotoxiny). Bradykininové receptory se nachází na membránách endoteliálních buněk a buněk hladkých svalů. Bradykinin vazbou na receptory působí na junkční oblast endotelu, dochází k rozvolnění mezibuněčných prostor a výstupu tekutin do tkání. Je též důležité vědět, že bradykinin je metabolizován a inaktivován angiotenzin konvertujícím enzymem (ACE).(14)
Klasifikace
Jsou známy tři základní formy HAE – typ I, II a III.
HAE typ I (asi 85 % případů) se vyznačuje snížením plazmatické koncentrace C1-INH (na 5–30 % normální hladiny) za současného snížení C4 složky komplementu. HAE typ II (asi 15 % případů) je způsoben mutací v aktivním centru C1-INH-444Arg, případně v nejbližším okolí. Následkem je tvorba funkčně deficitního inhibitoru s normální nebo i zvýšenou hladinou C1-INH s normální hladinou C1q. Nedojde k jeho vazbě na protézy, a tím je prodloužen jeho poločas.
Normální hladina C4 a normální funkční test C1-INH vylučují HAE typu I a II, ale nevylučují HAE typ III (také HAE – FXII).(12, 13, 15)
HAE typ III je velmi vzácný a postihuje převážně ženy. U části nemocných byly prokázány mutace genu pro koagulační faktor XII (tzv. Hagemanův faktor), doposud byly v několika rodinách popsány celkem dvě hyperfunkční mutace exonu 9 (p. Thr309Lys a p. Thr309Arg).(11) Přepokládá se souvislost se zvýšenou hladinou estrogenů. Estrogeny mohou inhibovat angiotenzin konvertázu a zvyšovat expresi B2R. Manifestovat se může především během těhotenství, po nasazení hormonální antikoncepce či hormonální substituční terapie estrogeny (příznaky se objevují 7.–14. den užívání farmak).(6, 16).
Klinické projevy
Jedná se o onemocnění probíhající v atakách, kdy jsou klinické projevy vyvolány otoky podkožních nebo podslizničních tkáni zejména trávicího a respiračního systému (Obr. 4). Ataku může předcházet výskyt nespecifických příznaků – zejména výrazné únavy, exantému nebo bolestí ve svalstvu. Prodromální erytém (erythema marginatum) může někdy připomínat urtiku.(17, 18) Existuje výrazná variabilita frekvence a tíže atak nezávisle na typu mutace, variabilitu můžeme pozorovat i v rámci jedné rodiny (tj. u nosičů stejné mutace). První symptomy se obvykle objevují u dětí ve věku 6–7 let.
Vyvolávajícím faktorem projevů nemoci může být fyzikální inzult (v praxi stomatologický výkon, endoskopické vyšetření, intubace, trauma), infekce, nelze pominout ani psychické vlivy. Spouštěčem může být i podání estrogenů nebo ACE-inhibitorů. Často je rozvoj ataky nečekaný a spontánní.
Kožní otoky jsou bledé, nesvědivé, neostře ohraničené, a kvůli napětí kůže až bolestivé. Nejčastěji bývají postiženy končetiny (obvykle asymetricky), dále obličej, genitálie. Otok se typicky rozvíjí během několika hodin, symptomy se zhoršují během 12–36 hodin, spontánně ustupují během 2–5 dnů.
Břišní symptomatologie je druhým nejčastějším projevem, výrazem otoku podslizničního vaziva gastrointestinálního traktu. Projevuje se kolikovitými bolestmi břicha doprovázenými nauzeou, zvracením, vzácněji průjmem (při postižení tlustého střeva). Obtíže imitují náhlou příhodu břišní a vedou až k chirurgické intervenci. Ztráty tekutin způsobené extravazací a tvorbou ascitu mohou vést až k hypovolemickému šoku. Obstrukce dýchacích cest následkem otoku podslizničního vaziva laryngu je život ohrožujícím příznakem HAE. Podle údajů z velkých souborů činí mortalita až 30 %. Postiženy mohou být i uvula, měkké patro či jazyk.
Atypické projevy jako pleurální výpotek, anurie při otoku uretry a močového měchýře, otoky kloubů i svalů byly taktéž popsány, stejně tak jako křeče a hemiparézy v souvislosti s otokem mozku.
HAE typ III je svými klinickými příznaky blízký HAE typ I a II. U tohoto typu jsou přítomny hlavně kožní otoky, zejména v oblasti rtů. Důležitý je častý výskyt otoku jazyka, který může vést i k udušení.(11, 16, 18, 19)
Diagnostika
Kromě klinické manifestace je důležitá rodinná anamnéza výskytu otoků u pokrevních příbuzných. Až u 25 % pacientů se však může jednat o de novo mutaci.
Při klinickém podezření na deficit C1-INH je jako screeningový test s vysokou negativní prediktivní hodnotou doporučováno vyšetření sérové hladiny C4. Ta bývá u nemocných s neléčeným HAE snížená (výjimečně byli popsáni i pacienti s normální hladinou C4).(9) Potvrzení diagnózy je založeno především na výsledcích imunologických laboratorních testů (hladina C1-INH a jeho funkční test) a mutační analýzy SERPING1 genu. Při sérologickém vyšetření pacienta s podezřením na HAE hraje důležitou roli i stanovení sérové hladiny C1q; tato hladina je u nemocných s vrozenou formou choroby normální, zatímco u získané formy deficitu C1-INH je hladina obvykle snížená (C1q je snížen u 75 % AEE.(4, 20) Součástí diagnostiky je jako podklad k dispenzarizaci a genetickému poradenství kromě rodinné anamnézy nezbytné laboratorní vyšetření všech pokrevních příbuzných pacienta k odkrytí dalších symptomatických či bezpříznakových členů rodiny. Genetické vyšetření může potvrdit onemocnění HAE u dítěte před ukončeným prvním rokem života,(1) kdy laboratorní testování nemusí být spolehlivé.
Pro přehlednost jsou některými autory uváděna vhodná následující diagnostická kritéria HAE.
Klinická kritéria: 1. spontánně mizející nezánětlivý subkutánní edém bez urtikarie, opakovaně se vyskytující, trvající déle než 12 hodin; 2. spontánně ustupující břišní bolest bez zjevné organické příčiny, často se opakující, trvající více než 6 hodin; 3. opakující se laryngeální edém.
Laboratorní kritéria (Tab. 1): 1. hladina C1-INH pod 50 % ve dvou odběrech v období mezi atakami u pacienta staršího než jeden rok; 2. funkce C1-INH nižší než 50 % ve dvou odběrech v období mezi atakami u pacienta staršího než jeden rok; 3. mutace SERPIN G1 genu porušující syntézu nebo funkci C1-INH.
Přítomnost jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria je podkladem stanovení diagnózy hereditárního angioedému života.(8)
Léčba
Indikace k léčbě je dána mezinárodními konsenzy.(7, 8, 9, 12) V terapeutických úvahách u nemocných s HAE je nutno se soustředit na tři základní situace: dlouhodobou profylaktickou léčbu (minimalizace frekvence atak), léčbu akutní ataky HAE a krátkodobou profylaktickou léčbu (prevence akutní ataky při různých situacích – trauma, chirurgický zákrok, porod apod.).
DLOUHODOBÁ PROFYLAKTICKÁ LÉČBA
Dlouhodobá profylaxe je indikována u klinicky závažných stavů. Je třeba zohlednit četnost a závažnost atak, postižený orgán, ale i přání pacienta ve smyslu jeho vnímání snížení kvality života, dnů pracovní neschopnosti či strachu ze závažných atak.(21) Nezbytné je v primární prevenci akutních atak vyvinout maximální snahu o redukci spouštěčů atak, tedy infekčních fokusů (např. eradikace infekce Helicobacter pylori), stresu, kontraindikace ACE-inhibitorů a estrogenních preparátů).
V dlouhodobé profylaxi se uplatňují antifibrinolytika nebo atenuované androgenní steroidy. Atenuované androgeny zvyšují expresi C1-INH mRNA a biosyntézu C1-INH v játrech.(12, 21) Danazol je uváděn s počáteční dávkou 400–600 mg/den, v udržovací dávce lze vystačit s dávkou 100 mg denně nebo i obden. Androgeny není možné podávat v těhotenství, opatrnosti je třeba u žen fertilního věku. Mezi další kontraindikace patří laktace, stejně jako prostatický a mamární karcinom a hepatitidy. Léčba atenuovanými androgeny bývá doprovázena řadou nežádoucích účinků, jako jsou virilizace, vzestup váhy, poruchy menstruace, akné, zhrubění hlasu, ale také bolesti ve svalstvu s křečemi, bolesti hlavy, nauzea, vzestup jaterních testů, poruchy metabolismu lipidů s akcentací aterosklerózy, cholestáza, hypertenze, hemoragická cystitida, nádorové bujení jater. V rámci monitorace je nutno sledovat jaterní testy, lipidový profil, kompletní krevní obraz a rozbor moče 1krát za 6 měsíců. U nemocných léčených danazolem dávkou 200 mg/den a méně je doporučeno 1krát do roka provádět ultrazvukové vyšetření jater. U prepubertálních pacientů nebo dospělých s dávkou danazolu vyšší než 200 mg/den je doporučováno ultrazvukové vyšetření jater lkrát za šest měsíců a 1krát do roka vyšetření ?-fetoproteinu.(12, 17, 19, 21) Zavedení léčby podléhá schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny.
Druhou, méně účinnou možností dlouhodobé profylaxe je podání antifibrinolytik, kyseliny tranexamové či kyseliny ?-aminokapronové (méně účinná, u nás neregistrovaná). Inhibují aktivaci plazminogenu, a tím snižují intenzitu a frekvenci atak.(3, 12) Léčba je zahajována vysokými dávkami, až 1,0–1,5 g 2–3krát denně, s následným postupným snižováním dávkování. Jako udržovací dávka často stačí 0,5 g 1–2krát denně. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky je třeba počítat dyspeptické obtíže a průjmy, které mohou vést k ukončení léčby. Dále se objevují nauzea, závratě, posturální hypotenze, stavy únavy, bolestivé křeče ve svalech až rabdomyolýza. Riziko trombózy není výrazně zvýšeno, přesto je však vhodné před nasazením léčby provést screening hyperkoagulačních stavů. V rámci monitorování léčby je doporučováno 1krát za 6 měsíců vyšetření CK, jaterní a renální funkce, rozbor moče, 1krát ročně pak kontroly očního pozadí pro nebezpečí glaukomu. Kyselinu tranexamovou je možno podávat i u mladých žen, těhotných a dětí.(3, 7, 12) Jako ideální se do značné míry jeví u nemocných s těžkým průběhem onemocnění substituční podávání koncentrátu C1-INH (Cinryze, Berinert P). V některých státech (Velká Británie, Nizozemsko, Německo) je dokonce využíván program domácího podávání infúzí koncentrátu C1-INH buď jako pravidelná léčba, nebo jako léčba indikovaná pouze při nástupu klinických příznaků rozvíjejících se otoků. U pacientů se závažným průběhem jsou doporučovány dávky 1000 jednotek za 3–4 dny.(9)
LÉČBA AKUTNÍ ATAKY
Terapie akutní ataky HAE je léčba z vitální indikace. Jedná se zejména o otoky v cervikofaciální oblasti s potenciálním otokem laryngu, závažnou abdominální symptomatologii a výrazné otoky končetin s alterací jejich funkce. Je nezbytné si uvědomit, že mortalita ataky s otokem laryngu činí až 30 %. Pro léčbu akutní ataky jsou určeny koncentráty C1-INH a antagonista bradykininového receptoru B2 (icatibant). Indikován je i ecallantid – reverzibilní inhibitor kalikreinu (Dyax®, Kalbitor®), u nás zatím nedostupný.
Koncentráty C1-INH jsou intravenózní léčiva ve formě derivátu krevní plazmy (pdC1-INH) nebo ve formě rekombinantního C1-INH (rhC1-INH).
Humánní C-INH pod firemním názvem Berinert-P® je historicky nejstarší léčebný přípravek. Jeho doporučovaná dávka je 20 jednotek/kg váhy pacienta. Zlepšení by mělo nastat do 30–90 minut po podání, úplné vymizení příznaků nastává do 24 hodin. V případě, že obtíže nezačnou do dvou hodin ustupovat, je indikována další infúze. Střední poločas preparátu je 36 hodin. Lék je indikován i k léčbě pediatrických pacientů. Dalším preparátem koncentrátu C1-INH purifikovaného z plazmy je nanofiltrovaný koncentrát C1-INH pod firemním názvem Cinryze™. Při atace HAE se podává v dávce 1000 jednotek, pokud nedojde k terapeutické odpovědi do 60 minut, lze dávku opakovat. Jeho podání je vhodné i pro dospívající a užití podléhá v ČR schválení revizním lékařem.
Kromě lidského koncentrátu CI-INH byl vyvinut rekombinantní analog lidského C1-INH (aktivní substance conestat alfa pod firemním názvem Ruconest). Je získávána z mléka transgenních králíků, kterým byl do genomu vložen gen kódující lidský C1-INH. U pacientů alergických na králičí alergeny je lék kontraindikován. Před léčbou je pacienta nezbytné vyšetřit na přítomnost specifických IgE proti králičím alergenům, a následně v průběhu opakované aplikace nejméně 1krát ročně či po 10 aplikacích. Intravenózní aplikace je v doporučené dávce 50 jednotek/kg u nemocných s hmotností do 84 kg, při vyšší hmotnosti se podává 4200 jednotek. Lék je indikován pouze u pacientů starších 18 let a je vázán na léková centra.
Významným zlomem v léčbě akutních atak HAE bylo zavedení léčby preparátem icatibant acetát (Firazyr® – selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2), který poskytuje možnost autoaplikace u edukovaných dospělých pacientů (Obr. 5). Zvyšuje se tím výrazně kvalita života nemocných, kdy účinnou léčbu má pacient stále u sebe, a tím je zajištěna včasná autoaplikace již v úvodu ataky. Preparát je syntetický dekapeptid, strukturálně velmi podobný bradykininu. Předplněná injekční stříkačka se aplikuje podkožně do oblasti břicha, přičemž jednotlivá dávka činí 30 mg účinné látky. Ve většině případů stačí k léčbě ataky jediná injekce, je však možné podat další dvě vždy s odstupem 6 hodin. Začíná účinkovat řádově v minutách a zkracuje délku atak. Má 96% biologickou dostupnost po subkutánním podání a porovnatelnou afinitu jako bradykinin samotný. Biologický poločas je 1–2 hodiny. Icatibant je metabolizován převážně proteolytickými enzymy na dva inaktivní metabolity, které jsou vylučovány především močí.(22) Nežádoucí reakce se vyskytují nečetně a převážně se jedná o lokální podráždění (erytém) v místě aplikace, na což je vhodné pacienta upozornit. Opatrnosti je třeba u nemocných s nestabilní anginou pectoris z důvodu snížení průtoku koronárními cévami při blokádě bradykininových receptorů. Firazyr® je – stejně tak jako Ruconest – vázán na léková centra.(3, 12) Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii souhlasila se založením databáze pacientů léčených icatibantem s cílem získat lokální údaje o účinnosti a snášenlivosti léčivého přípravku Firazyr. První pacienti byli do databáze zařazeni v březnu 2011. Výsledky z registru byly publikovány formou posteru na kongresu EAACI (Evropský kongres alergie a klinické imunologie, 2013, Miláno), kde získal cenu za nejlepší poster v této kategorii (Krčmová et al., 2013). Za významný byl považován údaj, který sledoval počet hospitalizací pro dg. HAE – oproti retrospektivnímu období před léčbou icatibantem došlo k redukci hospitalizací – z 22,78 % na 5,63 % (redukce o 75 %).
V léčbě atak se historicky používala čerstvá zmražená plazma. Plazma však obsahuje i kininogen jehož štěpení vede ke vzniku bradykininu, což může být spojeno se zhoršením stavu u některých pacientů.(6, 19)
Je-li přítomen život ohrožující otok laryngu, je nezbytná tracheální intubace a intenzívní péče. Jako doplňkovou léčbu je možno podat analgetika či antiemetika. V případě podezření na náhlou příhodu břišní u pacienta s HAE je doporučováno v nejdříve podání koncentrátu C1-INH, až pokud nedojde ke zmírnění příznaků, je indikováno chirurgické řešení.(3)
KRÁTKODOBÁ PROFYLAKTICKÁ LÉČBA
Jedná se o léčbu, kterou podáváme před zákroky, které mohou záchvat HAE vyvolat. Typicky se jedná o stomatologické výkony, chirurgickou intervenci, endoskopická vyšetření. Lékem volby je podání 500–1000 jednotek Berinertu P 1–4 hodiny před výkonem. U přípravku Cinryze je doporučeno podat 1000 jednotek během 24 hodin před zákrokem. U méně riskantních zákroků s lehkým průběhem je možné též zvýšit dávkování androgenů (až na 600 mg/den, 5–7 dní před a 2–3 dny po zákroku) nebo kyselinu tranexamovou (až 1 g 4krát denně, v obdobném harmonogramu). I přes tato opatření se především u stomatologických zákroků snažíme o rychlou dostupnost anesteziologa pro případ nutné intubace. Firazyr®, stejně jako Ruconest, se ke krátkodobé profylaxi neužívá.(3, 17)
Těhotenství a hereditární angioedém
HAE u žen nemá přímý vliv na fertilitu. Ženám ve fertilním věku ani těhotným v dlouhodobé profylaxi nepodáváme danazol, v nevyhnutelných případech aplikujeme kyselinu tranexamovou, která sice prochází placentou do oběhu plodu, ale její teratogenicita nebyla nikdy prokázána. Akutní stavy řešíme stejně jako u netěhotných podáním chybějícího C1-INH. Příznaky jsou obdobné jako před těhotenstvím, větší rizika ovšem plynou z podezření na náhlou příhodu břišní. Sledování probíhá současně v poradně rizikové gravidity a v ambulanci imunologa, který upravuje medikaci HAE dle potřeby. Před porodem těhotnou zajistíme preventivní dávkou koncentrátu C1-INH (500–1000 U). Doporučuje se podání ve dvou dávkách po 500 U – první 8–6 hodin před porodem a druhá 4–2 hodiny před porodem. Je-li indikováno akutní či plánované ukončení těhotenství operační cestou, preferujeme aplikaci epidurální analgézie. Pokud se žena rozhodne kojit, platí v terapii stejná pravidla jako v graviditě. Po ukončení těhotenství je možné zahájit podání hormonální antikoncepce gestagenního typu. Estrogenům je vzhledem k jejich negativním účinkům na tvorbu otoků třeba se vyhnout.(2, 17, 23)
Hereditární angioedém v České republice
V České republice byla založena ve druhé polovině roku 2010 čtyři léková centra pro léčbu Firazyrem, následně Ruconestem. Existuje snaha zařadit do těchto čtyř center všechny pacienty v ČR léčené pro diagnózu HAE. V současné době představují tato centra základnu pro komplexní péči o tyto pacienty, včetně konzultací pro lékaře jiných oborů (lékaři ARO, ORL, chirurgové, stomatologové a další). Přesto stále choroba uniká včasné diagnostice. Podle průzkumu v roce 2012 byl v ČR počet léčených pacientů 167, což je pouze přibližná polovina nemocných dle přepokládané prevalence.(3) Kromě uvedených lékových center je od prosince 2009 v České republice velmi aktivní Občanské sdružení imunodeficitních pacientů HAE/AAE (www.hae-imuno. cz), které je součástí mezinárodní pacientské organizace HAEI (www. haei.org).
Léková centra pro léčbu hereditárního angioedému Firazyrem a Ruconestem v ČR
Ústav imunologie, FN Motol V Úvalu 84 150 00 Praha 5 Ústav klinické imunologie a alergologie, FN u sv. Anny Pekařská 53 656 91 Brno Ústav klinické imunologie a alergologie, FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové Ústav imunologie a alergologie, FN Plzeň Alej Svobody 80 304 60 Plzeň-Lochotín
Získaná forma angioedému
Pro získané formy angioedému (AAE) je typický začátek v dospělosti. Může být asociovaný s lymfoproliferativní či jinou malignitou (typ I), nebo s přítomností autoprotilátek proti C1-INH (typ II). Toto historické dělení podle etiopatogeneze se nadále užívá, i když je zřejmé, že oba typy se mohou překrývat. Jedná se o získanou formu deficitu s insuficientním množstvím a funkcí C1-INH. Bradykinin jako mediátor vzniku angioedému je stejný jako u HAE. Klinické projevy jsou tedy identické a bez laboratorních nálezů a familiárního výskytu jsou obě formy od sebe obtížně odlišitelné.
Etiologií AAE I. typu je deplece C1-INH při extrémní aktivaci komplementu idiotyp antiidiotypovými imunitními komplexy, kdy antiidiotypové protilátky jsou namířeny proti idiotypu monoklonálního imunoglobulinu (u myelomu) nebo proti idiotypu exprimovanému jen na maligní B buňce (u ostatních lymfoproliferativních nemocí). Imunitní komplexy kontinuálně aktivují C1, tím dochází ke spotřebování velkého množství C1-INH, poklesu jeho hladiny a snížení funkce.
AAE II. typu je charakterizován přítomností cirkulujících oligoklonálních autoprotilátek proti C1-INH a přítomností pozměněné molekuly C1-INH o molekulární hmotnosti 96 kDa v séru. Protilátky mohou být ve všech třech izotopech (IgA, IgM, IgG) a vyskytují se také v různých titrech. Původ a mechanismus působení protilátek nejsou přesně vysvětleny. Za normálních okolností je C1-INH substrátem pro enzymy, které inaktivuje. Za přítomnosti protilátky proti C1-INH dojde k rozštěpení C1-INH (96 kDa), který lze v plazmě identifikovat. Protilátky inhibují jeho schopnost inaktivovat enzym, a proto dojde k nekontrolované aktivaci komplementu a následně k tvorbě tzv. kinin-like peptidů.
U obou forem C1-INH deficience, HAE i AAE, jsou snížené hladiny C2 a C4, protože dochází k nekontrolované dlouhodobé aktivaci C1s složky komplementu. Laboratorně lze HAE a AAE odlišit vyšetřením C1q složky komplementu, která je normální u vrozené formy a u získané je snížena v důsledku zvýšeného katabolismu.(4, 20) Léčba atak AAE je stejná jako u HAE, tedy substitucí C1-INH. Žádná oficiální doporučení (SPC) pro takové klinické jednotky neexistují.
Za samostatný klinický syndrom, který je nutno odlišit od získaného angioedému, je považován ACE-inhibitory indukovaný angioedém (AE-ACEi). Rekurentní potenciálně život ohrožující angioedém, vyvolaný ACE-inhibitory, je klinicky identický s AAE, nelze však prokázat účast komplementového systému na jeho patogenezi. Jako hlavním mediátor vazopermeability byl i v tomto případě prokázán bradykinin. Jelikož angiotenzin konvertující enzym je identický s enzymem, který metabolizuje a inaktivuje bradykinin, po podání ACE-inhibitorů se hromadí bradykinin se všemi důsledky. Inhibitory ACE zpomalují zpracování C-terminálního argininového rezidua vazoaktivních peptidů (včetně bradykininu) s prodloužením jejich biologické aktivity. Intolerance ACE-inhibitorů se vznikem angioedému je pravděpodobně způsobená polymorfismy genu pro ACE.
Za zpomalení přirozeného odbourávání bradykininu mohou být zodpovědné i snížená aktivita a koncentrace peptidáz, účastnících se transformace a degradace bradykininu u některých pacientů. Tito nemocní při zavedení antihypertenzní léčby ACEinhibitory inklinují k rozvoji angioedému. Zvláštností tohoto angioedému je, že výskyt otoků nekoreluje se začátkem léčby a predominantní lokalizace otoků je na hlavě: tváře, jazyk, rty, larynx.(4) Angioedém indukovaný ACE-inhibitory tvoří až 40% návštěv lékařských pohotovostí pro angioedémy, jsou případy i neočekávaného vzniku po létech medikace a není závislost na výši dávky. Africký původ je brán mezi rizikové faktory (vyšší predispozice). Diagnostika je možná pouze klinicky, nemáme laboratorní korelát a ústup povysazení ACE-inhibitorů podporuje diagnózu. Angioedémy jsou uváděny i při medikaci inhibitory reninu (aliskiren), kde taktéž dochází ke snížení degradace bradykininu. Pečlivá farmakologická anamnéza při diferenciální diagnostice angioedémů je tedy zcela nezbytná, zejména při medikaci léků RAAS – tedy léků zasahujících do renin-angiotenzin-aldosteronového systému. Je uváděn i termín RAAS-asociovaný angioedém. V léčbě AE-ACEi je diskutován icatibant jako antagonista bradykininového receptoru B2. Substituce C1-INH není indikována, neboť se nejedná o jeho deficit.
Je vhodné se zmínit o tom, že v rámci diferenciální diagnostiky je nezbytné odlišit angioedém alergický (IgE mediovaný), dále pak asociovaný s léky (kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika, radiokontrastní média, narkotika, hormonální antikoncepce) a indukovaný fyzikálními podněty (např. chlad, teplo, vibrace), četně se vyskytující u autoimunitních tyreopatií. Extrémně vzácný je angioedém asociovaný s cytokiny (Gleichův syndrom – horečka, eozinofilie, úbytek hmotnosti, elevace IgM, zvýšení hladin IL-3, IL-5 a IL-6) (Tab. 2).(24)
Závěr
Hereditární angioedém je vzácné onemocnění, které má výrazný vliv na kvalitu života pacientů a svými komplikacemi je ohrožuje na životě. Profylaxe atenuovanými androgeny nebo fibrinolytiky sice snižuje frekvenci a tíži otoků, efekt obvykle ale není úplný a léčba bývá doprovázena vedlejšími účinky. Pro terapii akutních atak, zejména gastrointestinálních a respiračních, je nejúčinnější koncentrát C1-INH purifikovaný z plazmy (Berinert-P®, Cinryze™) či rekombinantní C1-INH (Rhucin®, Ruconest®) a antagonista B2 bradykininových receptorů icatibant (Firazyr®). Klinické příznaky získaného angioedému jsou obtížně odlišitelné, terapie akutních atak se od HAE neliší.
Prohlášení: k danému tématu nemá autorka konflikt zájmů.
Literatura
1. FARKAS, H. Pediatric hereditary angioedema due to C1-inhibitordeficiency. Allergy Asthma Clin Immunol, 2010, 6, p. 18.
2. KUKLÍNEK, P. Hereditární a získaný angioedém (deficit C1-INH). In ŠPIČÁK, V., PANZNER, P. (Eds), Alergologie. Praha : Galén, 2004, s. 257–262.
3. KUKLÍNEK, P., HANZLÍKOVÁ, J. Hereditární angioedém. Medical Tribune, 2013. 4. ŠEDIVÁ, D., STŘÍŽ, I. Získaný angioedém v důsledku deficience C1-inhibitoru. Alergie, 2000, 2, p. 272–275.
5. DONALDSON, VH., EVANS, RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: Absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med, 1963, 35, p. 37– 44. 6. DAVIS, AE. The pathophysiology of hereditary angioedema. Clin Immunol, 2005, 114, p. 3–9.
7. GOMPELS, MM., LOCK, RJ., ABINUM, M., et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol, 2005, 139, p. 379–394.
8. AGOSTONI, A., AYGOREN-PURSUN, E., BINKLEY, KE., et al. Hereditary and acquired angioedema, problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficienty workshop and betone. J Allergy Clin immunol, 2004, 114(3 Suppl.), p. 51–131. 9. BOWEN, T., CICARDI, M., FARKAS, H., BORK, K., et al. 2010 International consensus algorithm for diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol, 2010, 6, p. 24.
10. Genetics Home Reference. 2009, SERPING1; httpghr.nlm.nih.gov/gene/ SERPING1 11. DEWALD, G., BORK, K. Missence mutations in the coagulation factor XII (Hageman factor) gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun, 2006, 343, p. 1286–1289.
12. CICARDI, M., BORK, K., CABALLERO, T., et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficient : consensus report of an International working group. Allergy, 2012, 67, p. 147–157. 13. CUGNO, M., ZANICHELLI, A., FOIENI, F., et al. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Trends Mol Med, 2009, 15, p. 69–78.
14. LOPEZ, JJ., et al. Structure bradykinin bound human receptor bradykinin B2. Angew Chem Int Ed Engl, 2008, 47, p. 1668–1671.
15. LITZMAN, J., KUKLÍNEK, P. Léčebné možnosti u hereditárního angioedému (HAE). Alergie, 2010, 12, s. 121–125.
16. BINKLEY, KE., DAVIS, A. Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol, 2000, 106, p. 546–550.
17. HAKL, R., KUKLINEK. P. Hereditární angioedém. Postgraduální medicina, 2013, 1. 18. KRÁLÍČKOVÁ, P., BUREŠOVÁ, E., FREIBERGER, T., a kol. Hereditární angioedém – opomíjená diagnóza. Vnitřní lékařství, 2010, 56, s. 927–931.
19. GUTOVÁ, V. Současné možnosti léčby projevů hereditárního angioedému. Remedia, 2012, 6, p. 395–397.
20. CICARDI, M., ZANICHELLI, A. Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol, 2010, 6, p. 14.
21. CRAIG, T., RIEDL, M., et al. When is profylaxis for hereditary angioedema neccesary? Ann Allergy Asthma Immunol, 2009, 102, p. 366–372.
22. Firazyr® Summary of product characteristics. http:www.emea.europe.eu. 23. KUŘECOVÁ, B., JANKŮ, P., LITZMAN, J. Hereditární angioedém v těhotenství. Praktická gynekologie, 2006,10, s. 57–65.
24. TEMIŃO, VM., PEEBLES, RS., Jr. The spectrum and treatment of angioedema. Am J Med, 2008, 121, p. 282–286.
e-mail: irena.krcmova@fnhk.cz
Summary Krcmova, I., Kralickova, P. Hereditary and acquired angioedema Hereditary angioedema is a rare autosomal dominantly inhereted severe disease which is characterized by the formation of painless subcutaneous and submucosa edema without itching. Due to mutation regulatory protein C1 inhibitor is either absent or functionless in patients suffering from hereditary angioedema. Its prevalence is estimated to be from 1 : 30 000 up to 1 : 50 000. Hereditary angioedema is developing either due to increased catabolic degradation of C1 inhibitor molecules or their neutralisation in the presence of specific autoantibodies. In addition, in patients treated with angiotensinconverting enzyme inhibitors angioedema is induced as a result of decreased biodegradation of vasoactive kinins, such as bradykinin.
Key words hereditary angioedema • acquired angioedema • C1 inhibitor • bradykinin
O autorovi| MUDr. Irena Krčmová, CSc., MUDr. Pavlína Králíčková, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav klinické imunologie a alergologie
Obr. 1 Historická citace sira Williama Oslera
Obr. 2 Inhibiční působení C1 inhibitoru
Tab. 1 Laboratorní charakteristika angioedémů(3)
Obr. 3 Dělení angioedémů indukovaných bradykininem
Tab. 2 Základní charakteristika typů angioedémů(3)
Obr. 4 Klinické projevy hereditárního angioedému
Obr. 5 Edukace pacienta s hereditárním angioedémem k autoaplikaci Firazyru® do břišní oblasti