Některá z center vznikla v místech, kde již byla dlouhá tradice péče o pacienty s roztroušenou sklerózou (RS). Jejich existence pak byla dodatečně oficiálně rozpoznána vydáním Věstníku MZ, podle kterého vzniklo v průběhu let dalších osm center. Tím se razantně zlepšila dostupnost léčby pro pacienty z celé ČR.
Pravidla pro biologickou léčbu
Terapie RS sestávala do roku 1996 z léčby atak kortikosteroidy a z kombinované imunosuprese. Nebyla založena
na klasických klinických studiích, vycházela z malých souborů pacientů a rostoucího poznání podílu imunitního systému na vývoji choroby. Průkopníkem zjištění, že onemocnění je imunologického původu (a tomu odpovídající léčby RS), byl u nás prof. MUDr. Pavel Jedlička, DrSc., v jehož databázi sledovaných pacientů se nacházelo úctyhodných dva tisíce nemocných z celého tehdejšího Československa.
Pravidla pro novou biologickou léčbu stanovila VZP po dohodě s Českou neurologickou společností. Normy to byly velmi přísné. Ačkoli neodpovídaly ani SPC přípravku, ani medicíně založené na důkazech, byly nastaveny tak, aby v našich ekonomických podmínkách vůbec umožnily zahájit léčbu alespoň u těch pacientů, kde se choroba projevovala nejaktivněji. Předpokládalo se, že časem se indikační kritéria přizpůsobí Evropě, což se však přes opakované urgence České neurologické společnosti pro remitentní RS zatím nestalo.
Investice, která se vyplatí
Program léčby se pozvolna rozšiřoval, takže bylo možné doložit jeho nákladovou efektivitu (během prvních dvou let došlo k poklesu počtu relapsů u léčených pacientů o více než 60 procent a počet hospitalizací v důsledku akutních atak nemoci se snížil o čtyři pětiny). Až do roku 2006 přibývalo přibližně 18 procent pacientů ročně, poté došlo k rozpadu centrálních nákupů a rozpadu celostátní databáze. Kolik nových pacientů může být rozléčeno, závisí od této doby na jednání jednotlivých nemocnic se zdravotními pojišťovnami. Ekonomické restrikce následných let nevedly k rozšíření indikačních kritérií (vyjma možnosti léčit pacienta po první atace – toto pravidlo se k nám dostalo tři roky po schválení v EU). Mezitím byla provedena první rozsáhlá výzkumná studie v ČR (COMS – Cost of MS Study) ukazující, že nákladovost stadií plné invalidity je zde třikrát vyšší než investice do nákladné léčby, jejímž cílem je invaliditu oddálit.
Umíme chorobu včas diagnostikovat?
Aby byla léčba pacienta s RS zahájena co nejdříve, je nutné rozpoznat chorobu včas. Od roku 2011 máme čerstvou, již třetí verzi diagnostických kritérií. Poslední verze byla vytvořena právě s ohledem na potřebu rychlé, jednoduché, ale spolehlivé diagnostiky, aby bylo možno zahájit jednak léčbu terapií akutní ataky a také dlouhodobou terapii pomocí léků první volby. V současné době je možné pacienta s přicházejícími prvními příznaky (nejčastěji zánět očního nervu, parestezie, porucha hybnosti, koordinace, poruchy mozkových nervů apod.) neurologicky vyšetřit a odeslat na magnetickou rezonanci (MR). Pokud se na MR potvrdí alespoň jedna T2 léze minimálně ve dvou ze čtyř typických oblastí (periventrikulární, kmenová, juxtakortikální či míšní) a naleznou se jak léze, jež vychytávají gadolinium (projev porušené krevně-mozkové bariéry), a rovněž léze, jež je nevychytávají, lze příznaky označit za jistou RS, nikoli jen za klinicky izolovaný syndrom, jako tomu bylo donedávna. Je totiž splněn požadavek diseminace lézí v čase i prostoru již na první MR.
Je doporučeno vyšetřit mozkomíšní mok především k vyloučení jiných diagnóz, ve skutečnosti má ale přítomnost oligoklonálních proužků (v počtu více než dva oproti séru) nezastupitelný prognostický význam i u pacientů, kteří aktuálně nemají gadolinium vychytávající léze. Pravděpodobnost vývoje v RS u nich významně stoupá. Nová kritéria i doporučení pro diferenciální diagnostiku jsou součástí připravovaných „Standardů pro diagnostiku a léčbu RS a neuromyelitis optica v ČR“.
Víme, co chceme léčit?
Důležitý je i pokrok v odhalování patogeneze nemoci, čímž je samozřejmě podmíněna účinná léčba. Připomeňme si, že roztroušená skleróza, sclerosis multiplex (SM), je zánětlivým procesem centrálního nervového systému, na kterém se podílejí autoimunitní děje s neurodegenerativními důsledky. Tyto změny v lidském organismu vedou k významné ztrátě tkáně bílé i šedé hmoty CNS. Navzdory všem úspěchům ve včasném zásahu hledáme doposud stále odpověď na to podstatné: Proč a za jakých okolností RS v lidském těle vzniká. Nevíme ještě dost dobře, proč se – zjednodušeně řečeno – náš imunitní systém postaví náhle proti našim vlastním nervovým buňkám, navíc vskutku s ničivou silou. Kromě zánětlivých infiltrátů dochází také k ničení axonů, nositelů funkce v CNS.
Není ani přesně známo, co tento patologický pochod zahajuje. Popsat samotný proces z velké části umíme. Cestou místně porušené krevněmozkové bariéry totiž do mozku vstupují na periferii aktivované T-lymfocyty, posléze i makrofágy a B-lymfocyty, a vytvářejí kolem drobných venul perivaskulární zánětlivá ložiska. Destrukce obalu nervového vlákna (myelinu) vede k aktivaci makrofágů a mikroglií, jež jsou zdrojem kyslíkových i dusíkových radikálů, které poškozují strukturu i metabolismus oligodendrocytů. V akutním ložisku zánětu dochází k různé míře destrukce axonů. V průběhu choroby se zánět ohraničuje na okraje ložisek za krevněmozkovou bariérou. Úbytek axonů pokračuje i mimo zánětlivá ložiska a v meningách se vytvářejí struktury podobné sekundárním lymfatickým orgánům, kde přežívají plasmatické buňky. Jejich produkty poškozují mozkovou kůru. Zánětlivý i neurodegenerativní proces běží od počátku nemoci souběžně, s postupem doby však nabývá na dominanci neurodegenerace, protože množství rezerv je v CNS limitováno.
Životně důležitá časná terapie
Informace o úloze jednotlivých složek při vzniku nemoci jsou dnes klíčové jak pro pochopení průběhu RS, tak pro další výzkum nových léků. Zatím jsme v tomto smyslu schopni ovlivnit pouze složku časného zánětu, pokud ještě není uzavřen v kompartmentu CNS za krevněmozkovou bariérou. Co u RS sledujeme v této souvislosti, má dopady zdravotní i sociální. Máme tím na mysli naši snahu o co největší oddálení invalidity. To se však dostaví pouze v případě, že je léčba zahájena včas, nejlépe po první atace nemoci (což lze dokázat dlouhou řadou klinických studií). Neumíme zatím ovlivnit ztrátu axonů zodpovědnou za pozdní stadia pokročilé invalidity a nemáme žádné neuroprotektivní léky, které by dovedly účinně ovlivnit metabolismus axonu či oligodendrocytu tak, aby tyto buňky dovedly vzdorovat zánětlivému poškození. Tím spíš musí být nově diagnostikovaný pacient léčen hned od počátku.
Nemoc mladých kuřaček?
Na tuto provokativní otázku určitě nelze odpovědět jednoznačně ano. Rozhodně ale nelze opominout, že onemocnění diagnostikujeme většinou mezi 20. a 40. rokem života, a to dvakrát častěji u žen. Onemocnění je nejrozšířenější v mírném podnebném pásmu a u populace indoevropského původu. V Česku se prevalence podle nových epidemiologických údajů pohybuje okolo 170 případů na 100 tisíc obyvatel, incidence pak kolem deseti případů na 100 tisíc obyvatel. K rizikovým faktorům patří jednak genetické pozadí (jehož vliv se ale týká mnoha genů pro funkce imunitního systému), abnormní odpověď organismu na EB virus (s velmi vysokými titry protilátek na začátku nemoci), nedostatek vitaminu D, kouření a složení mikrobiomu, který odpovídá za naše imunitní reakce.
Co dělat při prvních příznacích?
Pokud proběhl diagnostický proces, tak léčebný farmakoterapeutický zásah do zánětlivého děje kortikosteroidy musí být rychlý a musí kopírovat etapu akutního vzplanutí RS. Methylprednisolon v celkové dávce 3–5 g je zlatým standardem. Uvedené množství sníží infiltraci CNS zánětlivými buňkami a umožňuje nástup reparace po akutním poškození, proto je třeba s léčbou akutní ataky neotálet. Pacienta většinou není třeba hospitalizovat, léčivo lze navíc aplikovat i perorálně. To samo o sobě však nestačí, stejně nutné je co nejdříve po stanovení diagnózy zahájit dlouhodobou imunomodulační léčbu. Základními a bezpečnými léky první volby (dostupnými od 90. let) jsou interferon beta a glatiramer acetát, injekčně podávané látky, jejichž preskripce a sledování se odehrávají v centrech pro demyelinizační onemocnění. Perorálním lékem je nově také teriflunomid. Pacient je sledován jak po stránce efektu (efekt v klinických studiích dosahoval v průměru 30 procent oproti placebu), tak po stránce tolerability léčby (reakce v místě vpichu, chřipkový syndrom při léčbě interferonem, padání vlasů u teriflunomidu), laboratorních parametrů (jaterní testy a krevní obraz u léčby interferonem a teriflunomidem) i compliance. Pro remitentní chorobu jsou na úvod léčby dostupné jak tyto léky, tak v zahraničí rovněž dimethyl fumarát, který je však z ekonomických důvodů u nás dosažitelný až po minimálně jedné atace na předchozích lécích.
Eskalace léčby
Pokud léčba není dostatečně účinná, je nutné ji včas eskalovat, což znamená použít léčivý přípravek s větším efektem – bohužel však také s většími riziky. V ČR připadají v úvahu dimethyl fumarát (jinde určený v souladu s SPC jako lék první volby) a fingolimod. Oba mají schopnost snížit počet atak oproti placebu zhruba o 50 procent. Účinnější variantou jsou monoklonální protilátky natalizumab a alemtuzumab, indikované po dvou atakách na lécích první volby. Monitorování pacientů je samozřejmě složitější než u léků první volby. Mechanismem účinku dimethyl fumarátu je spuštění Nrf2 cesty v buňce a protizánětlivý a antioxidační efekt. Fingolimod působí modulací sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů, pomocí nichž jsou lymfocyty, především autoreaktivní, uvězněny v uzlinách a mizejí z oběhu. Natalizumab je protilátka proti alfa 4 integrinům, adhezivním molekulám na lymfocytech, které pak nemohou adherovat na endotel CNS a vstoupit do tkáně. Alemtuzumab je protilátka proti CD52 molekule na většině lymfocytů, takže dochází k jejich destrukci a následné repopulaci z jejich zásob ve dřeni s možností dlouhodobého efektu. Účinek monoklonálních protilátek je oproti interferonu téměř dvojnásobný. Problémem natalizumabu (a v malé míře i dimethyl fumarátu a fingolimodu) je riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), virového zánětu mozku, který je znám především z oblasti AIDS, léčby malignit a transplantací. JC virus se množí v astrocytech a oligodendrocytech a rozpouští bílou hmotu. U poloviny osob se vyskytuje v normální kostní dřeni či v ledvinách. Za určitých okolností mutuje a napadá CNS. K mutaci může přispět předchozí léčba imunosupresivy.
Pacient léčený natalizumabem je velmi pečlivě sledován pro možný výskyt příznaků PML, je kontrolován index protilátek proti JCV a častěji monitorována MR. Alemtuzumab může vést k nastartování další autoimunity (štítná žláza, ITP, ledviny), a proto je nařízen přísný monitorovací program po dobu čtyř let od poslední infuze. Fingolimod působí i na S1P3 receptory na převodním srdečním systému. Pacienta je nutné monitorovat stran bradykardie a arytmií po první dávce léků. Standardní laboratorní odběry jsou samozřejmostí u všech eskalačních léků. MR se provádí jednou ročně u všech léčených pacientů, po dvou letech léčby natalizumabem u pacientů v riziku PML ve zkráceném protokolu jednou za tři měsíce.
Nový cíl léčby
V roce 2009 byla publikována post-hoc analýza studie s natalizumabem, která ukázala, že 37 procent léčených pacientů (oproti sedmi procentům pacientů na placebu) je schopno dosáhnout dlouhodobé remise choroby, fenoménu dosud u RS nevídaného. Znamenalo to zdravotní stav bez přítomnosti klinické aktivity (atak), dlouhodobé progrese (bez vývoje invalidity) a bez nových či aktivních lézí na MR. Postupně se tento koncept s příchodem nových léků stal určitým zlatým standardem k porovnání efektu studií, v klinické praxi i cílem, kterého by bylo třeba dosáhnout u individuálních nemocných. Nyní se k němu rovněž přidává zpomalení atrofie mozku, které koreluje s nárůstem invalidity. Techniky k jejímu měření se zlepšují (zdravý dospělý: úbytek 0,1–0,3 procenta mozkové tkáně ročně, RS pacient: ročně 0,4 procenta a více). Nejúčinnější léky už dosahují i tohoto efektu.
Od cytostatik se upouští
Dříve se pro eskalaci léčby používala pouze cytostatika, jako je mitoxantrone nebo cyklofosfamid. Přestože mitoxantrone byl v této indikaci lékem volby schváleným FDA, upouští se od jeho používání v celém světě, protože vedle rizika kardiotoxicity nese i riziko rozvoje s léčbou spojené akutní myeloidní leukemie (1:333 nemocných). V chronické progresi, pro kterou naopak neexistuje žádný mezinárodní konsenzus, lze uvedená cytostatika za přísného sledování pacienta vyzkoušet a pokračovat v léčbě při prokazatelném efektu. Žádná medicínská doporučení, založená na důkazech, zde neexistují. Novou nadějí pro tyto pacienty je anti-CD20 monoklonální protilátka (ocrelizumab), jejíž registrace se letos očekává nejen pro remitentní RS, ale i pro primární progresi, a siponimod, který prokázal určitou schopnost zpomalit sekundární progresi. Rozsah efektu se však bohužel ani u jednoho nevyrovná efektům u remitentní RS, nepochybně pro ztrátu velkého množství axonů v těchto formách nemoci.
Symptomatická léčba
Symptomatická léčba byla před několika lety obohacena o dva přípravky, fampridin pro poruchy chůze a kanabinoidy pro spasticitu. Zatím nejsou běžně dostupné pro české pacienty, protože cenová jednání uvázla. Od obou můžeme očekávat zlepšení kvality života nemocných.
Na RS nelze nikdy ušetřit
Jediné smysluplné šetření prostředky zdravotního pojištění je brzké zahájení léčby u všech nově diagnostikovaných a včasná eskalace léčby při neefektivitě léků první volby. Ztráta práceschopnosti a invalidita se jeví jako daleko dražší. Jakýkoli jiný postoj je krátkozraký a z dlouhodobého hlediska nepřijatelný, a to nejen z medicínského a etického, ale i z ekonomického. Do počátku 90. let byla RS chorobou, jejíž diagnostika se rovnala sdělení osudu. Pro oddálení invalidity se dalo udělat jen velmi málo, u většiny pacientů téměř nic. V současné době jde o nejdynamičtěji se vyvíjející odvětví neurologie. V klinickém zkoušení je řada dalších léků. Jsme uprostřed fascinujícího období a byla by škoda stát stranou. Přes všechny překážky se podařilo i v ČR poskytnout léčbu více než polovině potřebných, i když u mnoha z nich přišla později, než by bylo žádoucí, aby ukázala celý svůj potenciál. Pro nově diagnostikované pacienty je tu však naděje, že jejich RS už bude mít zcela jiný vývoj, než měla ta učebnicová.
O autorovi| prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., vedoucí MS centra Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze
Vedoucí MS centra Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze Eva Havrdová