Hodgkinův lymfom tvoří 8 % zhoubných nádorových onemocnění v dětském věku, nejčastěji se vyskytuje mezi 15. až 19. rokem života a chlapci onemocní častěji. Klinické projevy, histopatologicka klasifikace a stagingová vyšetření u dětí jsou shodná jako u dospělých pacientů. Během posledních 20 let probíhala léčba dětí podle národních protokolů, které kombinovaly různé chemoterapeutické režimy s IFRT (IFRT - involved field radiotherapy). Současné léčebné protokoly kvůli pozdním léčebným následkům omezují dávky alkylačních cytostatik a snižují dávku rádioterapie. Od roku 2007 se děti a dospívající s Hodgkinovým lymfomem ve většině evropských center dětské onkológie léčí podle protokolu EuroNet-PHL-Cl.
Klíčová slova
Hodgkinův lymfom * děti a dospívající * IFRT -involved field radiotherapy
Summary
Kabickova, Hodgkin lymphoma in children and adolescents Hodgkin lymphoma forms 8% of malignant tumours in childhood, it occurs most frequently between 15 and 19 years of age, with boys being relatively more frequently affected than girls. Clinical symptoms, histopathological classification and staging examinations are the same in children as in adult patients. During the last 20 years, the children were treated according to national protocols which combined various chemotherapeutic regimens with involved field radiotherapy (IFRT). Current treatment protocols limit the doses of alkylating cytostatics due to late-onset complications and decrease the doses of radiotherapy as well. Since the year 2007, children and adolescents with Hodgkin lymphoma are treated according to the EuroNet-PHL-Cl protocol in most European paediatric oncology centres.
Key words
Hodgkin lymphoma * children and adolescents * IFRT - involved field radiotherapy
Hodgkinův lymfom (HL) tvoří 8 % zhoubných nádorových onemocnění v dětském věku. V předškolním věku je vzácný (incidence 1/1000 000 dětí), vrchol výskytu j e mezi 15. -19. rokem života (incidence 32/1000 000) (Obr. 1). Chlapci onemocní častěji (poměr 3 :1).(1) Příčinu vzniku HL u dětí neznáme, vyšší riziko onemocnění mají sourozenci a nejbližší příbuzní nemocného. Predisponujícím faktorem je imunodeficience (vrozená nebo získaná), v nádorové transformaci B-lymfocytů se uplatňuje infekce virem Epsteina-Barrové (EBV).(2-3) Klinické projevy, histopatologicka klasifikace a stagingová vyšetření u dětí s HL jsou shodná jako u dospělých pacientů. Nej častěj i jsou postiženy krční a nadklíčkové uzliny, polovina dětí má infiltrované mediastinální uzliny (Tab. 1, Obr. 2). Nespecifické celkové příznaky (febrilie, úbytek váhy, noční poty, svěděni kůže, nechutenství) má přibližně 30 % dětských pacientů. U dětí mladších 10 let je nejčastějším histologickým podtypem HL se smíšenou buněčností, v dospívání je nejčastější nodulárně-sklerotická varianta.(4) Hodgkinův lymfom je nejlépe léčitelným zhoubným nádorem u dětí, úspěšnost léčby se blíží 95 %. Během posledních 20 let probíhala léčba dětí podle národních protokolů, které kombinovaly různé chemoterapeutické režimy s IFRT (IFRT - involved field radiotherapy) (Tab. 2). Intenzitu a délku chemoterapie určoval rozsah onemocnění (Ann Arbor klasifikace) a přítomnost B-symptomů. Vprůběhu90. let minulého století se objevily první informace o vysokém procentu závažných pozdních následků u dospělých úspěšně léčených v dětství pro HL.(S'6) Současné léčebné protokoly proto omezují dávky alkylačních cytostatik a snižují dávku rádioterapie. Rádioterapeutická dávka se z původních 40-45 Cy snížila na dnešních 20-30 Gy.(7_9) Od roku 2007 se děti a dospívající s HL ve většině evropských center dětské onkológie léčí podle protokolu EuroNet-PHL-Cl. Hlavním cílem této mezinárodní randomizovane studie je udržet velmi dobré léčebné výsledky (51letý EFS > 90 %) při současném snížení akutních i pozdních léčebných následků . (1°-u) Pro všechny pacienty je FDG-PET základní stagingovou metodou, využívá se i pro hodnocení časné léčebné odpovědi (po 2. cyklu chemoterapie).(u) V závislosti na rozsahu onemocnění, extranodální infiltraci a přítomnosti B-symptomů jsou děti rozděleny do tří léčebných skupin (Tab. 3). Po společné úvodní chemoterapii dvěma cykly OEPA děti v kompletní remisi léčbu ukončí. Pacienti středního a vysokého rizika pokračují dalšími 2-4 cykly chemoterapie. Důležitou změnou je vynechání rádioterapie u dětí s velmi dobrou odpovědí na úvodní chemoterapii.
V období 2007-2012 bylo do této evropské studie zaregistrováno více než 2000 dětí s HL mladších 18 let. Průběžné analýzy studie přinesly důležité informace. Nepříznivým prognostickým faktorem u dětí s nízkým rizikem HL (TC1: stadium I A/B, IIA) je FW > 30 mm/h a objem nádoru > 200 ml. Tito pacienti jsou nyní zařazeni do skupiny středního rizika (TC 2). Do roku 2011 u pacientů středního a vysokého rizika onemocnění probíhala randomizace mezi režimem COPP a COPDAC s cílem porovnat riziko poškození fertility u obou režimů. Průběžná analýza po 5 letech trvání studie prokázala stejnou účinnost obou režimů (31 letý EFS režim COPP vs. COPDAC byl 0,84 vs. 0,86; p = 0,8). Režim s dakarbazinem je spojen s nižším rizikem gonadotoxicity. Randomizace byla v lednu 2012 ukončena a standardní léčbou je v současné době režim COPDAC. Příznivou odpověď na úvodní chemoterapii mělo 46 % dětí, u kterých nebyla součástí léčby rádioterapie. Tříletý EFS této skupiny pacientů je srovnatelný s EFS ozářených pacientů (0,86 vs. 0,87; p = 0,49).
**
Tab. 1 Lokalizace Hodgkinova lymfomu v dětském věku
Lokalizace HL
krk, nadklíček 76
mediastinum 60
slezina 26
axila, hrudní stěna 24
plieni hily 24
abdominální uzliny 22
plíce 15
kostní dřeň 5
játra 2
pleura, perikard 2
Tab. 2 Chemoterapeutické režimy pro léčbu Hodgkinova lymfomu v dětském věku
Chemoterapeutické schéma Cyklus (dny) Složení
ABVD 28 doxorubicin, bleomycin, vinkristin, dakarbazin
OPPA 28 doxorubicin, vinkristin, prokarbazin, prednizon
OEPA 28 doxorubicin, vinkristin, etoposid, prednizon
COPP 28 cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon
VAMP 28 vinblastin, doxorubicin, metotrexát, prednizon
COPDAC 28 cyklofosfamid, vinkristin, prednizon, dakarbazin
IEP-ABVD 50 ifosfamid, etoposid, prednizon - doxorubicin, bleomycin, vinkristin, dakarbazin
Tab. 3 Stratifikace léčby dětských Hodgkinových lymfomu v protokolu EuroNet-PHL-Cl
Léčebná skupina Rozsah onemocnění % pacientů Chemoterapie
TG1 IA/B; IIA 36 2x OEPA
nízké riziko Objem nádoru < 200 ml,
FW < 30 mm/h
TG 2
střední riziko IA/B; HA 22 2x OEPA IFRT při PET
Objem nádoru s 200 ml, + 2x COPDAC pozitivním reziduu
FW a 30 mm/h po 2 sériích OEPA
lEA/B; llEA; II B; IIIA
TG 3
vysoké riziko llEB;lllEA/B;IIIB; 42 2x OEPA
IVA/B + 4x COPDAC
O autorovi| MUDr. Edita Kabíčková, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika dětské hematologie a onkológie Podpořeno MZ ČR - RVO, FN v Motole 00064203. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. Literatura 7. NATIONAL CANCER INSTITUTE. Surveillance epidemiology and end results. Previous version: SEER cancer statistics review, 1975-2005. Avai lable at http: cancer.gov/csr/ 2. CRUMP, C, SUNDQUIST, K., SIEH, W., et al. Perinatal and family risk factors for Hodgkin lymphoma in childhood through young adulthood. Am J Epidemiol, 2012, 176(12), p. 1147-1158. J. BARROS, MH., VERA-LOZADA, G., SOARES, FA., et al. Tumor microenvironment composition in pediatric classical Hodgkin lymphoma is modulated by age and Epstein-Barr virus infection. Int J Cancer, 2012,131(5), p. 1142-1152. 4. GUILLERM ANN, RP., McCARVILLE, MA., KASTE, SC, et al. Imaging studies in the diagnosis and management of pediatric malignancies. In PIZZO, PA., POPLACK, DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th Edition 2011, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, p. 216-279. 5. BHATIA, S., ROBISON, LL, OBERLIN, O., et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Engl J Med 1996, 334, p. 745-751. 6. OMER, B., KADAN-LOTTICK, NS., ROBERTS, KB., et al. Patterns of subsequent malignancies after Hodgkin lymphoma in children and adults. Br J Haematol 2012, 158, p. 615-625. 7. TEBBI, CK., MENDENHALL, NP., LONDON, WB., et al. Response-dependent and reduced treatment in lower risk Hodgkin lymphoma in children and adolescents, results ofP9426: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer, 2012, 59, p. 1259-1265. 8. METZGER, ML, WEINSTEIN, HJ., HUDSON, MM., et al. Association between radiotherapy vs no radiotherapy based on early response to VAMP chemotherapy and survival among children with favorable-risk Hodgkin lymphoma. JAMA, 2012, 307(24), p. 2609-2616. 9. WOLDEN, SL, CHEN, l_ KELLY, KM., et al. Long-term results of CCG 5942: a randomized comparison of chemotherapy with and without radiotherapy for children with Hodgkin's lymphoma - a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol, 2012, 30(26), p. 3174-3180. 10. KÔRHOLZ, D., CLAVIES, A., HASENCLEVER, D., et al. The concept of the GPOH-HD 2003 therapy study for pediatric Hodgkin's disease: Evolution in the tradition of DAL/GPOH studies. Klin Pädiatr, 2004, 216, p. 150-156. 77. KÔRHOLZ, D., KLUGE, R., WICKMANN, L, et al. Importance ofFW Fluorodeoxy-D-2-Glucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) for Staging and Therapy Control of Hodgkin's Lymphoma in childhood and adolescence - Consequences for the EURONET-PHL-C-Iprotocol. Onkológie, 2003, 26, p. 489-493. 12. MAUZ-KÔRHOLZ, C, HASENCLEVER, D, DÓRFFEL, W., et al. Procarbazinefree OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 3680-3686. e-mail: edita.kabkkovanfnmotol.cz
Obr. 1 Incidence Hodgkinova lymfomu v závislosti na věku
Obr. 2 Stagingové FDG-PET vyšetření 16letého chlapce s Hodgkinovým lymfomem. Výrazný hypermetabolismus glukózy je patrný v paketech lymfatických uzlin na krku, v mediastinu, v pravém plicním hilu a v retroperitoneu. Vícečetná ložiska lymfomu jsou také ve slezine a v kostní dřeni (páteř, pánev, pravý femur).