I když se nic zásadního v tomto oboru nezměnilo, přece jenom se za několik posledních let prosadila snaha postupovat ve smyslu medicíny důkazů. Právě tato problematika byla nedávno podrobně zhodnocena Americkou endokrinologickou společností, která vydala svá doporučení při diagnostice, léčbě a monitorování náhradní terapie testosteronem. Snaha o zvážení přínosu a rizik se projevuje i u pohledu na náhradní léčbu dalšími hormony, kterých se ve stáří nedostává.
Klíčová slova
stárnutí muže * andropauza * somatopauza * adrenopauza * androgeny * testosteron * dehydroepiandrosteron
Před nedávnem jsme na stránkách tohoto časopisu shrnuli poznatky o hormonálních změnách, které lze očekávat během stárnutí u muže.(1) U převážné většiny mužů je v tomto procesu hlavní určující humorální složkou postupně pozvolné slábnutí účinků vyvolávaných androgeny. O současných pohledech na důsledky tohoto poklesu androgenního tlaku a na jejich léčbu bylo rovněž referováno v tomto listu.(2) Problematika endokrinního stárnutí je ovšem širší než pouhá hypoandrogenémie s pozdním nástupem a týká se více nebo méně celé škály hormonů.
Za projevy stárnutí stojí změny v sekreci a účinku testosteronu, růstového hormonu, dehydroepiandrosteronu (DHEA), melatoninu, hormonů štítné žlázy, leptinu a dalších působků. O některých z těchto faktorů stárnutí máme dnes již komplexnější informace, dosud však pevně stanovené cesty nemají postupy, jak zabránit nebo omezit důsledky jejich změněného působení. V dalším se pokusíme shrnout současné poznatky a - pokud existují - i přijímané směrnice o léčbě uvedených posunů v hladinách hormonů, o kterých víme, že jsou asociovány s procesem stárnutí.
Trend rostoucího podílu starších ročníků na celkové populaci je běžný ve všech vyspělých zemích. Je tomu tak i v České republice: např. index stáří (počet osob nad 65 let na 100 osob pod 14 let) od r. 1994 do r. 2004 vzrostl z 69,6 na 94,0. Střední délka života byla u mužů v r. 1994 69,5 roku a v r. 2004 72,6 roku. Z dosavadního nárůstu střední délky života v posledních letech lze extrapolovat, že na konci příštího desetiletí budou naši muži dosahovat středního věku kolem 75 let (a ženy více než 80 let) a výrazně se zvýší relativní poměr neproduktivní části populace.
Lze očekávat, že zvýšení průměrného věku přinese i nárůst počtu osob postižených nemocemi provázejícími stáří, zejména onemocněními cerebrovaskulárními, kardiovaskulárními a respiračními, demencemi a diabetem. Již nyní šest z deseti mužů starších 70 let trpí onemocněním prostaty, každý druhý hypertenzí, každý čtvrtý diabetem nebo alespoň porušenou glukózovou tolerancí a každý desátý depresemi. Všechna tato onemocnění mají nezanedbatelnou patogenetickou složku v stárnoucím endokrinním systému.
Hormonální změny jsou přímo nebo nepřímo spojeny se změnami v tělesném složení s distribucí tuku (viscerální obezita), svalovou slabostí, osteopenií, osteoporózou, inkontinencí moče, oslabením kognitivních funkcí, snížením pocitu spokojenosti, depresemi a sexuální dysfunkcí. Značná část těchto onemocnění pak vede ke ztrátě soběstačnosti, k nepohyblivosti nebo k nutnosti dohledu nad takto postiženými osobami a stává se těžkou zátěží nejbližšího pacientova okolí i celospolečenským problémem ekonomickým.
Pro zlepšení těchto výhledů stojí před společností řada úkolů a významný podíl z nich náleží medicíně. Nejde jen o geriatrickou péči, ale o zlepšení výhledů ve stáří je třeba se začít starat již v plné síle mladších roků a tuto snahu ještě zintenzívnit s nástupem kritičtějších let po padesátce. Proto také lékařská věda této problematice věnuje v poslední době značnou pozornost a objevují se i nové pojmy pro tuto oblast, jako jsou antiaging medicína, involuční lékařství nebo užší pojmy jako endokrinosenescence, imunosenescence.
Biologické stárnutí a morbidita se sice prolínají velmi těsně a jsou na sobě vzájemně závislé, ale jsou to dva samostatné děje. Ať už podle různých teorií je stárnutí výsledkem programovaných pochodů v organismu nebo důsledkem náhodných dějů na úrovni opotřebování molekul a součástí buňky, je vždy provázeno i významnými změnami řídících soustav: nervové, imunitní i endokrinní.(3) Endokrinní změny, které pak dále humorálně ovlivňují téměř všechny tělesné funkce, hrají v celém ději stárnutí významnou roli. S ohledem na tyto skutečnosti je některými autory zaváděn i pojem „hormonální věk“.
Endokrinní soustava prochází v průběhu stárnutí mnoha změnami, které je nutno považovat za fyziologické. Hladiny některých hormonů nápadně klesají, jiné stoupají, nebo se nemění, jako např. kortizol nebo estrogeny u mužů (viz Tab. 1). Mění se také charakter jejich sekrece, zejména těch hormonů, jejichž výdej je pulsní. Tyto posuny hladin hormonů mají za následek orgánové a funkční změny, projevující se zejména relativním hypogonadismem a hypovirilizací, osteoporózou, oslabením svalstva a síly, ale také hypodipsií, poruchami příjmu potravy, obezitou, poruchami metabolismu glycidů a endokrinně modifikovanými kardiovaskulárními poruchami a hypertenzí i změněnou stresovou reakcí. Na určitém stupni těchto změn je však nutno uvažovat o skutečných endokrinopatiích.
Endokrinní morbidita vyššího věku
Snížená funkčnost daná stářím přecházející do zřetelného klinického onemocnění se týká zejména dvou endokrinních systémů: pankreatického řízení metabolismu sacharidů a osy hypotalamushypofýza-štítná žláza. Porušenou glukózovou toleranci nebo přímo diabetes lze zjistit asi u 40 % osob ve věku 65-74 let a u 50 % jedinců starších 80 let. Z toho téměř u poloviny takto postižených porucha zůstávala nerozpoznána. Ti všichni jsou ohroženi zvýšeným rizikem rychlejšího rozvoje sekundárních komplikací, zejména makrovaskulárních.
Změny v endokrinním pankreatu, inzulínových receptorech a postreceptorových dějích ve spojení s běžnými změnami vlastními stárnutí jsou kritickými složkami endokrinologie stárnutí. Kromě relativně snížené sekrece inzulínu beta-buňkami pankreatu a zvýšené periferní rezistence na inzulín přispívá k narušení metabolismu glukózy i fyzická nečinnost, nevhodné stravovací návyky a zmnožení abdominálního tuku. Léčba diabetiků starších věkových kategorií je náročná a nákladná, zvláště tam, kde již nestačí dieta, fyzická aktivita nebo perorální antidiabetika a je nutno zahájit inzulínovou terapii.
U starších osob jsou četné také tyreopatie. Subnormální koncentrace kolujícího tyroxinu a/nebo zvýšené hladiny tyreotropního hormonu (TSH) se zjišťují asi u 5 % starších mužů. Příčinou většiny tyreopatií ve stáří jsou autoimunitní procesy a jsou tedy spíše výrazem morbidity než fyziologického doprovodu stárnutí. Normální stárnutí je doprovázeno spíše poklesem hypofyzární sekrece TSH, ale zejména zpomalením periferní transformace tyroxinu dejodázami na trijódtyronin.
Postupný pokles trijódtyroninu s rostoucím věkem bez změn hladin tyroxinu je důležitý proto, že trijódtyronin je vlastním efektorem aktivity připisované hormonům štítné žlázy v periferii. Produkce i degradace trijódtyroninu klesá asi o 30 % a koncentrace trijódtyroninu v krvi bývá mírně snížena. Produkce tyroxinu u starších osob klesá asi o 25 % ve srovnání s mladými muži, ale kolující hladiny zůstávají prakticky na stejné úrovni, protože současně klesá clearence tyroxinu.
Pokles trijódtyroninu s věkem probíhá však většinou v širokém rozmezí jeho referenčních koncentrací a není zatím jasné, zda se významněji podílí na funkčních změnách během stárnutí, stejně jako není vyřešena otázka, zda jeho suplementace přináší zřetelný beneřt, dokonce i u zřejmé subklinické hypotyreózy, jejíž prevalence s rostoucím věkem výrazně stoupá. Narušení osy hypofýza-tyreoidea ve stáří se projevuje také vyšší frekvencí subklinických forem hypoa hypertyreózy v tomto věkovém období. Rozvinutá hypotyreóza má za následek porušenou kardiální funkci, hyperlipidémii a neuropsychiatrické příznaky, hypertyreóza pak zvyšuje riziko kardiovaskulární a riziko osteoporózy.
Protože hypogonadismus je často asociován se subklinickou hypotyreózou, doporučuje se vyšetřit u mužů s hypogonadismem také funkci štítné žlázy.(4) Adrenopatie ve stáří nejsou příliš časté, jsou plíživé a bývají většinou maskovány. Cushingův syndrom, resp. hyperkortizolémie, je zpravidla důsledkem podávání kortikoidů nebo je paraneoplastickým procesem jako důsledek hormonálně aktivního ne-adrenálního nádoru.
Protože obezita, zejména abdominální, hypertenze, poruchy metabolismu glukózy nebo dyslipidémie jsou u starší populace časté, je při těchto příznacích obtížné rozpoznat adrenopatii jen na základě klinických známek a je nutné laboratorní vyšetření. Nejvhodnější pro screening je jednodenní dexametazonový supresní test. Adrenální insuřcience může být způsobena hemoragií, tuberkulózou, autoimunitou nebo metastatickým procesem, ale opět odlišení od senilní slabosti, hypotenze, hubnutí při pozvolna nastupujících příznacích je možné nejlépe na základě laboratorního hormonálního vyšetření. S věkem také narůstá incidence adrenálních incidentalomů (Obr. 1).
Poměrně častá endokrinopatie, primární hyperparatyreóza, má zcela zřejmý trend narůstající incidence s věkem (Obr. 2). Je pak jednou z příčin změn v kalciofosfátovém metabolismu a v kostní remodelaci. Na její možný výskyt a podíl na výskytu osteoporózy je nutno u starších osob myslet a kontrolovat alespoň kalcémii. Další endokrinně podmíněným kostním onemocněním je osteoporóza, která u starších mužů není sice tak častá jako u jejich ženských vrstevnic, ale má častěji než u nich fatální důsledky při léčbě následných fraktur.
Involuce endokrinních funkcí
Tři endokrinní systémy mají prokazatelný pokles tvorby nebo sekrece svých charakteristických hormonů během stárnutí, a to i u zcela zdravých jedinců; tyto změny jsou proto považovány za fyziologické. V analogii s fyziologickou ženskou menopauzou bývá někdy obdobný stav s poklesem funkce gonád u mužů označován jako andropauza, snížení produkce somatotrofního hormonu a růstových faktorů jako somatopauza a snížení některých funkčních složek adrenální funkce jako adrenopauza. Stářím podmíněné změny se však týkají i dalších hormonálních systémů.
Andropauza
Dominantním faktorem pro uvědomění si stárnutí u mužů je často snižování funkčního potenciálu endokrinní testikulární sekrece. Na rozdíl od žen nedochází u mužů k projevům důsledku poklesu sexuálních hormonů v krátkém časovém úseku, ale jde o děj kontinuální a pozvolný (Obr. 3). Průměrný pokles kolujícího celkového testosteronu u mužů se pohybuje mezi 0,5-2 % ročně. Proto také není název andropauza - i když je často používán - považován za zcela přesný a ve světové literatuře se prosazuje termín ADAM, resp. PADAM (androgen decline in aging male, resp. partial androgen deficiency of aging men), které lépe vystihují skutečnost, že pokles hladin androgenů je ponenáhlý.
Je provázena typickými, nikoli však konstantními příznaky (viz Tab. 2), připisovanými převážně relativnímu androgennímu deřcitu. Ten je obvykle definován biochemicky hladinami celkového testosteronu pod 11 nmol/l, resp. volného testosteronu pod 0,2 nmol/l, ale ani současné směrnice(5) nenacházejí shodu na hladinách, které by měly vymezovat involuční hypogonadismus. Někteří autoři tuto hladinu arbitrárně kladou níže, až k 7 nmol/l. Pokles je zaznamenáván u více než 25 % mužů nad 75 let. Je však třeba zdůraznit, že plných 20 % mužů v této věkové skupině je naopak vybaveno v tomto smyslu výborně a disponuje hladinami testosteronu v horním kvartilu hladin mladých mužů.
Zdá se, že právě tato skupina je geneticky lépe vybavena a že se u nich uplatňuje gen pro dlouhověkost zpomalující apoptózu. Pro většinu mužů však platí, že roční pokles celkového testosteronu ve věkové skupině 30-70 let je 0,4 % a volného testosteronu 1,2 % za rok. To koreluje i s údaji o výskytu impotence podle Massachusetts Male Aging Study, která je ve věku 40 let u 5 %, ale v 70 letech již u 15 % mužů. Jiným ukazatelem může být i testosteron ve slinách. Slinný testosteron u mužů v rozmezí 20-89 let klesá o 47 % v průběhu celého života. Slinný testosteron úzce koreluje s hladinami různých forem testosteronu v krvi a také se symptomy hypogonadismu.(6)
Výraznější pokles byl zjištěn, byl-li sledován v prospektivní studii(7) po dobu 7-10 let. Pak pokles celkového testosteronu průřezově byl 0,8 %/rok, volný a biologicky dostupný testosteron klesal o 2 %/rok a SHBG o 1,6 %/rok, zatímco longitudinální pokles byl strmější: celkový testosteron o 1,6 %/rok, biologicky dostupný testosteron o 2-3 %/rok. Dehydroepiandrosteron a jeho sulfát, kortizol, a estron u mužů klesaly také významně, zatímco hladiny dihydrotestosteronu, gonadotropinů a prolaktinu vzrůstaly s věkem.
Pokles hladiny testosteronu je menší u mužů s přiměřenou fyzickou aktivitou, s mírným požíváním alkoholu a kupodivu také u kuřáků. K poklesu výkonnosti endokrinního systému přispívá i řada vnějších okolností. Ztráta životního partnera nebo přírůstek na váze o 4-5 kg/m2 bývá spojen s poklesem hladiny testosteronu stejného stupně jako při desetiletém stárnutí.(8) I u starších mužů je 80-90 % kolujícího testosteronu testikulárního původu.(9)
Mužská reprodukční soustava je však při tom postižena řadou morfologických a biochemických změn, které jsou do značné míry diskrétní a neodchylují se příliš nápadně od normy mladších mužů. Některé spermiologické posuny uvádí Tab. 3. Nejzřetelnější změny jsou patrné v hypotalamo-hypofyzární regulaci endokrinní činnosti Leydigových buněk a v jejich sekretorické činnosti, ale stárnutí, a to již dokonce asi od 35. roku věku, lze pozorovat i na počtu a funkci Sertoliho buněk.
Pro orientaci, zda subjektivní potíže mohou být známkou skutečného deřcitu androgenů, může sloužit dotazník vypracovaný na univerzitě v St. Louis (Tab. 4), který je jedním z mnoha podobných. I když jsou anamnéza a skóre z dotazníku vodítkem pro posouzení involučního hypogonadismu, nenahradí laboratorní průkaz hypogonadismu. Skóre dotazníku ani symptomy vztahované k PADAM nekorelují s hladinami hormonů(10, 11), takže na základě výsledků z dotazníku nelze předvídat úroveň hormonálního zásobování.
Pro nápravu důsledků relativního androgenního deřcitu se samozřejmě nabízí použít podobně jako u žen hormonální substituční terapie, v tomto případě androgeny. Z uvedených potíží vyvolaných hypoandrogenémií upravuje suplementace testosteronem alespoň částečně libido, svalovou sílu, paměť, některé parametry kardiovaskulárního systému a pocit pohody, může však také zhoršovat agresivitu, spánkovou apnoe, retenci vody, vyvolávat gynekomastii nebo nežádoucí polycytémii signalizovanou zvýšením hodnot hematokritu. Nadto se na nejistém terénu pohybujeme tam, kde je přítomna benigní hyperplazie prostaty, a ta je u starších mužů běžnou potíží.
Léčba androgeny byla vlastně anticipována již staroindickými vědami nebo Pliniem, který doporučoval pojídání varlat, v r. 1889 si Brown-Séquard sám injikoval testikulární extrakt a v r. 1920 Voronov počítal bohatým starým pánům transplantaci opičích varlat částkou 5000 USD. Poté, co se podařila syntéza čistého testosteronu (byla za ni udělena Nobelova cena za rok 1939), bylo už jen otázkou času, kdy bude androgenní terapie aplikována u stárnoucích mužů.
Stalo se tak v r. 1940, kdy ji použili Thomas a Hill a v r. 1944 už Heller a Myers provedli kontrolovaný pokus na 20 mužích. Dnes je testosteron nejen obecně přijímán jako hormon, jehož deřcit je správné korigovat suplementací, ale který je také často pro své především anabolické působení zneužíván. Cíle je možno částečně dosáhnout i podáním méně účinných androgenů, např. dehydroepiandrosteronu, jak je dále uvedeno v oddíle o adrenopauze.
Diagnóza involučního hypogonadismu
Příznaky hypogonadismu nejsou jednoznačně specifické (viz Tab. 2). Nelze proto určit správnou diagnózu jen na základě klinických příznaků, natož jen podle skóre některých dotazníků, protože údaje z nich nekorelují s hormonálním stavem. Pro správnou diagnózu je třeba, aby klinické příznaky byly spojeny s opakovaně subnormálními hladinami androgenů. Odběry pro stanovení hormonů by měly probíhat v ranních hodinách, u starších mužů ale nedochází k chybám, je-li odběrová doba rozšířena na celé dopoledne.(12)
Doporučuje se použít hladiny celkového testosteronu, i když přesnější vystižení hypogonadismu je na základě hladin biologicky aktivního testosteronu, resp. volného testosteronu nebo indexu volného testosteronu. Nedostatkem dosavadních doporučení je, že neurčují přesněji hladinu, pod kterou je třeba u starších mužů testosteronémii považovat za nedostatečnou, a také kolik a které ze symptomů hypogonadismu jsou postačující k diagnóze hypogonadismu s pozdním nástupem.(13)
Léčba testosteronem
K nápravě prokázaného relativního deřcitu androgenů může dnes pomoci terapie testosteronem, ať již perorálně undekanoátem, injekčně směsí esterů nebo nejraději transdermálně, přičemž cílem by mělo být udržet hladinu kolujícího testosteronu v dolní polovině normálního rozmezí. Léčba má být dlouhodobá. Kontrola prostaty (prostatický specifický antigen, vyšetření per rectum nebo ultrazvukem) a hematokritu by měla být pravidlem. Léčba testosteronem se podle Americké endokrinologické společnosti doporučuje(5) pro muže s klasickými příznaky androgenní nedostatečnosti s cílem zachovat sekundární pohlavní znaky, zlepšit sexuální funkce, pocit životní pohody a kostní denzitu.
Léčba je kontraindikována u karcinomu prostaty, neměla by být podávána u mužů s karcinomem mléčné žlázy, s hyperplazií prostaty s hmatnými uzly nebo indurací nebo PSA nad 3 ng/ml bez dalšího urologického vyšetření. Substituce testosteronem se nedoporučuje také u pacientů s erytrocytózou, hyperviskozitou krve, neléčenou obstrukční spánkovou apnoe, nekontrolovaným těžším srdečním selháním nebo těžšími potížemi dolních cest močových.
Podle doporučení(5) je možno navrhnout léčbu testosteronem mužům s nízkým testosteronem a slabým libidem ke zlepšení sexuální apetence nebo (již s menší váhou důkazů) s erektilní dysfunkcí po zhodnocení příčin dysfunkce a výsledků terapie zavedenými prostředky. Terapie relativního nedostatku androgenů u starších mužů není doporučována tehdy, jsou-li podkladem pouze nižší hodnoty koncentrace testosteronu, pokud nejsou doprovázeny také klinicky významnými příznaky hypogonadismu. I pak by měly být zváženy a s pacientem probrány přínos a rizika léčby.
Doporučena je léčba testosteronem také pacientům dlouhodobě léčeným vyššími dávkami kortikoidů, pokud mají nízké hladiny testosteronu. Léčba testosteronem je rovněž doporučena mužům s HIV infekcí, ztrátou hmotnosti a nízkým testosteronem. Možnosti způsobů léčby testosteronem jsou poměrně rozsáhlé, a to přípravky perorálními, injekčními, transdermálními, bukálními nebo implantačními peletami.(14) Vzhledem k omezenému počtu přípravků u nás registrovaných jsme zatím odkázáni jen na farmaka uvedená v Tab. 5.
Léčba testosteronem je poměrně jednoduchá a značně účinná, je-li správně podávána. Avšak ačkoli je testosteron jako léčivo znám přes 70 let, nebyly formy jeho podávání zdaleka ideální. Subdermální testosteronové pelety vyžadují menší chirurgický zákrok a mají někdy lokální komplikace, injekční estery testosteronu mají většinou účinnost 1-4 týdny a vedou k suprafyziologickým hladinám po injekci a k nízkým hladinám před další injekcí. Orální testosteronundekanoát se musí brát třikrát denně, má proměnlivou absorpci ve střevě a jeho podávání vede k vzestupům a poklesům hladiny hormonu během dne. Blíže fyziologickým hladinám je podávání testosteronu v podobě náplastí, ale ještě lépe jako gelu.
Podmínky fyziologických hladin splňují i mukoadhezívní bukální tablety nebo testosteronundekanoát v kastorovém oleji, jehož injekce stačí opakovat 3-4krát do roka. Z použití těchto přípravků může být léčba individualizována pro kteréhokoli pacienta.(14) Léčba by měla směřovat ke zvýšení a udržení hladin celkového testosteronu v rozmezí, které odpovídá střední referenční hladině u mladých mužů (přibližně v rozmezí 12-25 nmol/l). Je doporučeno dodržovat standardizovaný systém monitorování výsledků léčby, možných rizik terapie a obtíží, které mohou být léčbou navozeny.
Léčebné výsledky jsou tím výraznější, čím byla výchozí hladina androgenu nižší. Očekávat lze zlepšení sekundárních pohlavních znaků, zlepšení stavu kostního metabolismu, pocitu životní pohody a sexuální apetence,(15) svalové síly i mírné zvýšení svalové hmoty a mírnou úpravu distribuce tělesné hmotnosti mezi tukovou a netukovou tkání (podrobněji viz(2)). U hypogonádních mužů se sexuální dysfunkcí lze očekávat mírný, nepříliš významný efekt testosteronu na spokojenost s jejich erektilní funkcí, významné posílení libida a prakticky žádný efekt na sexuální uspokojení.
(15) U mužů s normálními hladinami testosteronu je efekt testosteronu na sexuální funkce ještě menší. Na věku závislý pokles produkce testosteronu není asociován s žádnými přesněji vymezenými symptomy sexuální dysfunkce a u náhradní terapie se nepodařilo prokázat sexuální beneřt,(16) snad s výjimkou zvýšení libida a zlepšení účinnosti léčby erektilní dysfunkce inhibitory fosfodiestarázy.(17)
Monitorování léčby testosteronem
Léčba testosteronem má být vyhodnocena 3 měsíce po jejím zahájení a pak hodnocena ročně z hlediska přetrvávání symptomů hypogonadismu a z hlediska sledování vedlejších nežádoucích účinků. Zkontrolována v té době má být i hladina kolujícího testosteronu a neleží-li v rozmezí 12-25 nmol/l, má se dávkování androgenu upravit. Injekční testosteron se má kontrolovat uprostřed doby mezi injekcemi, u transdermální náplasti 3-12 h po aplikaci náplasti, při použití gelu kdykoli po nejméně týdenní léčbě, u orálního testosteronundekanoátu 3-5 hodin po požití a injekčního undekanoátu před podáním další injekce. Dále se má kontrolovat hematokrit a při jeho vzestupu na více než 54 % ukončit terapii do té doby, až se vrátí na bezpečnou hranici.
Při spánkové apnoe zjištěné při terapii je možno snižovat dávku do úpravy stavu. Kostní denzita by měla být zkontrolována po 1-2 letech léčení. Zvláště důležitá je revize prostaty - digitální rektální vyšetření a stanovení PSA před zahájením léčby a pak po 3 měsících s následnými kontrolami podle stavu žlázy. Pacient má být vyšetřen urologem, stoupnou-li hladiny PSA nad 4,0 ng/ml nebo o 1,4 ng/ml během 12měsíční léčby testosteronem nebo vykazují-li rychlost vzestupu vyšší než 0,4 ng/ml/rok anebo tehdy, má-li pacient skóre AUA nebo IPPS prostatických symptomů vyšší než 19.
Z přehledu o kardiovaskulárním riziku testosteronové terapie(18) plyne, že testosteronová léčba zřejmě nepředstavuje závažnější ohrožení kardiovaskulárních funkcí. Podle typu formule, v níž je testosteron podáván, se mají kontrolovat specifické účinky, jako jsou fluktuace nálady a libida při injekčním podávání nebo lokální podráždění kůže při transdermální aplikaci.
I když deřcit androgenů hraje v andropauze klíčovou úlohu, je třeba počítat i se změnami v jiných endokrinních funkcích. Důležité jsou významné negativní posuny v sekreci růstového hormonu a růstových faktorů, v sekreci melatoninu, ve funkci nadledvin a sekreci androgenních prekurzorů, ve funkci štítné žlázy, endokrinního pankreatu, v hladinách leptinu a dalších hormonů řídících energetický metabolismus a hormonů zasahujících do vodního a minerálního hospodářství, včetně obratu vápníku.
Somatopauza
Sekrece růstového hormonu vykazuje v průběhu stárnutí pokles asi o 14 % za dekádu, takže ve věku 70 let se udává, že tvoří jen pětinu optimální sekrece zjišťované ve 30 letech. Ve stáří se snižuje i jeho pulsová sekrece v amplitudě i frekvenci a důsledkem je i snížení produkce růstových faktorů, zejména IGF-I, které však na exogenně podávaný růstový hormon reagují zcela normálně. Další omezující skutečností je, že stárnutí snižuje aktivaci IGF-I receptorů a indukuje tkáňovou rezistenci na růstový faktor.(19) Do produkce růstových faktorů ovšem zasahuje i snížené zásobení androgeny a do jejich periferního působení i změny vazebných proteinů spojené se stárnutím.
Nižší potenciál růstových působků směřuje ke snížení celkové výkonnosti, ke snížení svalové síly a sklonu k obezitě, k poklesu výkonnosti kardiovaskulárního systému, CNS i imunitního systému. Nakolik však může substituce růstovým hormonem nebo dokonce IGF-I zabránit některým příznakům nedostatečnosti, není jednotně nazíráno. Objevily se dokonce experimentální doklady o možnosti urychlení stárnutí těmito hormony a není také zcela bezpečně známo, zda nemohou stimulovat některé rozhodující mechanismy pro proliferaci tkání, ať už benigní nebo maligní, zejména v prostatě.(20)
Metabolické důsledky nedostatku růstového hormonu jsou velice pestré: týkají se morfologických změn (v důsledku snížené lipolýzy, zmnožení tukové a zmenšení netukové tkáně, snížení kostní remodelace a zvýšení výskytu poruch tvorby kolagenu - včetně vrásčité kůže), fyzické výkonnosti (nižší izomotorická kontraktilita svalových vláken), kardiovaskulárních změn (úbytek hmoty myokardu, snížení ejekční frakce, tendence k arytmiím), metabolických abnormalit (hyperlipidémie, inzulínová rezistence, nižší klidový energetický výdej, snížení renálního průtoku, zvýšená natriuréza) a psychických a sociálních alterací.
Většinu poznatků o komplikacích při substituci růstovým hormonem máme ovšem z léčby patologického deřcitu u dětí a dospělých s vrozeným nebo získaným deřcitem růstového hormonu. Proti těmto stavům u relativního nedostatku růstového hormonu v průběhu stárnutí dostačuje dávkování rekombinantního somatotropinu jen asi v množství odpovídajícím jedné desetině dávky užívané u klasické nedostatečnosti. Ve stadiu klinického výzkumu je také substituce rekombinantním růstovým faktorem IGF-I nebo sekretagogy somatotropinu, jako je hexarelin apod.
Ve vyšším věku jsou však méně účinná i přirozená sekretagoga, jako je spánek, dostatečný přísun bílkovin a aminokyselin a přiměřená fyzická aktivita. Ke zvýšení sekrece růstového hormonu přispívá i dostatečné zásobení testosteronem.(21) I když např. americké zdroje počítají s tím, že růstový hormon jako doping nebo prostředek proti stárnutí užívá v USA asi 60 tisíc osob, nedoporučuje se - s výjimkou patologické hypofyzární nedostatečnosti - podávání růstového hormonu jako prostředku proti některým známkám stárnutí.
Melatonin a jeho deřcit
Snížení celkové sekrece melatoninu v průběhu stárnutí lze demonstrovat např. snižováním vylučování jeho metabolitu 6-hydroxymelatoninsulfátu,(22) ale ačkoli nepanuje obecný souhlas s hypotézou, že snížení koncentrace melatoninu je obecnou charakteristikou stárnutí nezatíženého nemocí, je substituce melatoninem uznávána jako užitečný nástroj ke zvládnutí pestrých spánkových poruch ve stáří. Melatonin se účastní regulace biorytmů, gonadálních funkcí, indukce spánku, snad i pochodů stárnutí a modulace některých imunitních obranných reakcí.
Je účinným antioxidantem a v pokusech na hlodavcích zpomaloval růst experimentálních nádorů. Usnadňuje penetraci různých působků buněčnou membránou a je významným likvidátorem radikálů. Je také faktorem ovlivňujícím stav kůže a kožních adnex, na kterých se známky stárnutí projevují zvláště nápadně. Melatonin má také potenciál zpomalit normální projevy stárnutí v mozku a jeho degenerativní procesy.(23) Protože pokles melatoninu vede ke snížení testosteronu, je nesnadné určit, zda některý z účinků melatoninu není jen následným jevem změn sexuálních hormonů. Je jistě pozoruhodné, že v experimentu bylo možno zvýšit produkci melatoninu epifýzou podáváním dehydroepiandrosteronu.
Nadledviny a adrenální androgeny -adrenopauza
Někteří autoři přikládají zásadní úlohu v regulaci některých metabolických a imunitních funkcí poměru dvou nejhojnějších produktů kůry nadledvin: kortizolu s jeho glukokortikoidním účinkem a dehydroepiandrosteronu (DHEA), resp. jeho sulfátu (DHEA-S). Tyto dva typy adrenální sekrece jsou v mnoha směrech protichůdné ve svém působení, např. anabolicko-katabolickém, imunitním nebo neuroprotektivním-neurodegenerativním. Nadbytek kortizolu je spojován s rozvojem stařeckého chátrání, zatímco dehydroepiandrosteron a jeho sulfát se považuje za hormon důležitý pro příznivý průběh stárnutí.
V bazální sekreci kortizolu dochází s věkem jen k malým změnám, zdá se však, že odpověď na podněty zvyšující sekreci kortizolu je u starších mužů výraznější než u mužů mladších, ale třikrát nižší než u žen odpovídajícího věku.(24) U starších osob je zvýšení hladin kortizolu nežádoucí, protože u nich kortizol asociuje s poruchami deklarativní paměti a dalšími poruchami kognitivních funkcí (nikoli však s atroří mozkových struktur), takže i u osob bez demence může slinný kortizol predikovat pokles paměťových funkcí na tři roky dopředu.(25) Působení dehydroepiandrosteronu byla značná pozornost v experimentu i v klinice věnována od doby, kdy byl označen jako „hormon mládí“.
Jeho hladiny výrazně klesají s věkem. Roční pokles DHEA se udává kolem 1,3 %/rok.(26) U mužů mezi 70.80. rokem poklesne jeho hladina na pouhých 20 % hodnot běžných v optimálním věku kolem třicítky, tedy mnohem významněji než hladiny androgenů, jejichž prekurzorem v periferii může DHEA být (Obr. 3). Na základě experimentů se mu připisuje kardioprotektivní, antikancerogenní, antiobezitní, osteoprotektivní a antidiabetogenní působení. Snad je jeho účinek zčásti zprostředkován i jeho metabolity s výraznými imunomodulačními schopnostmi a s účinností ergosteroidů, steroidních hormonů napodobujících účinek tyreoidálních hormonů a také prostřednictvím kompetice jeho metabolitů o steroidní 11beta-hydroxysteroidní dehydrogenázu regulovat lokální koncentraci kortizolu v cílových tkáních.(27)
Nadledvina odpovídá na stresovou stimulaci ACTH zvýšením výdeje kortizolu a snížením DHEA(S). Ve stáří klesá výrazně produkce DHEA-S, ale sekrece kortizolu zůstává zachována. Svým účinkem v CNS se dehydroepiandrosteron řadí k neurosteroidům, a to svým modulačním působením na GABAA receptorech a NMDA receptorech. Takto se zřejmě podílí i na posílení kognitivních funkcí. Mechanismus antikancerogenních, antiobezitních, imunomodulačních a antidiabetogenních účinků DHEA(S) není přesně znám.
Dnes se považuje i dlouhodobá léčba dehydroepiandrosteronem v denní dávce 25-50 mg, nejlépe perkutánně, ale i per os, za prostou jakýchkoli nežádoucích vedlejších účinků a za přínosnou pro imunitní stav, pro pocit životní pohody a pro stav kůže (hydratace, výška epidermis, produkce mazu, pigmentace) i zlepšení libida, kostního obratu a některých biochemických ukazatelů (lipidy, glycidový metabolismus). Protože si zachovává určitou anabolickou účinnost a ve spojení se silovým tréninkem zvyšuje svalovou hmotu i sílu,(28) je na seznamu látek zakázaných ve sportu jako doping.
Neurosteroidy
Jsou to steroidy, které modulují nervový vzruch interakcí se specifickými neurotransmiterovými receptory. Patří k nim z běžných steroidních hormonů např. estradiol, testosteron, dehydroepiandrosteron a jeho sulfát, ale i řada jiných steroidů, které byly dlouho považovány za neúčinné degradační metabolity. Některé z nich působí na GABAA receptorech a NMDA receptorech jako modulátory jiných neuroendokrinních signálů. Dehydroepiandrosteron zasahuje také např. přímo do tvorby beta-amyloidu u Alzheimerovy nemoci nebo upravuje abstinenční příznaky u alkoholiků.
Mezi neuropsychofarmakologické účinky neurosteroidů patří: účinek neuroprotektivní, paměť podporující, sedační, hypnotický, anestezující, anxiolytický, antikonvulzní, antipsychotický, antidepresivní a spánek modulující. Svým působením, zejména na kognitivní funkce a na změny nálady, mohou významně zasahovat do pocitu pohody nebo spoluúčastnit se na rozvoji demencí ve stáří. O této funkci dnes již není pochyb u estrogenů, ale určité příznivé účinky v tomto směru mají i další steroidní hormony ze skupiny neurosteroidů, včetně dehydroepiandrosteronu a testosteronu. Nakolik se však v průběhu stárnutí mění koncentrace neuroaktivních steroidů a zejména pak přímo neurosteroidů v mozku, informace dosud chybí.
Oxid dusnatý
Oxid dusnatý produkovaný působením endoteliální a neuronální NO syntázy hraje roli významného řídícího hormonu ve všech tělesných orgánech. Byla vypracována hypotéza, že oxid dusnatý má v procesu stárnutí klíčovou roli tím, že působením různých baktérií a virů je indukovatelná masivní produkce NO, která je toxická pro baktérie, ale i pro hostitelskou buňku. NO má oxidační účinky volných radikálů, ale také aktivuje guanylátcyklázu, a tím i tvorbu cGMP. Touto cestou pak zvyšuje produkci prostaglandinu E2 a leukotrienů.
Indukce NO syntázy působením bakteriálních polysacharidů vede k zvyšování NO nejdříve mimo mozkomíšní bariéru, tj. v epifýze, meningeální tkáni a plexus choriodes, později i v hypotalamických oblastech řídících hypofýzu. Stres, zánět a infekce indukují NO syntázu a opakované působení vysoké produkce NO vede ke stárnutí epifýzy a hypofýzy s poklesem sekrece jejich hormonů. NO je snad i společným jmenovatelem induktoru degenerativních pochodů v CNS při Alzheimerově a Parkinsonově nemoci a AIDS.
Další hormonální systémy ve stáří
K hormonálním systémům, které mění ve stáří svůj charakter natolik, že mohou vést k vážným komplikacím a přispívat k involuční morbiditě, patří zejména hormony kalciofosfátového metabolismu, hormony řídící pocit sytosti a hladu a příjmu potravy a hormony řídící vodní a minerálové hospodářství. Kritickými komponentami stárnutí jsou endokrinní funkce pankreatu, receptory pro inzulín a postreceptorové děje inzulínem řízené utilizace glukózy. Vždyť téměř 40 % „mladých starých“ (65-74 let) a 50 % osob nad 80 let má porušenou glukózovou toleranci nebo přímo diabetes mellitus - bohužel, skoro z poloviny nerozpoznaný.
Zásady hormonální substituce ve stáří
Z praktických i ekonomických důvodů by měla být hormonální substituce doporučována tam, kde je její účelnost jednoznačně prokázána, nebo tam, kde endokrinním vyšetřením je dostatečně ověřena nedostatečnost některého z endokrinních systémů. Klíčovou roli v substituční terapii stárnoucích mužů by měly hrát androgeny, protože jsou důležité i pro plné uplatnění růstového hormonu a mají svou úlohu při kontrole sekrece jiných hormonů, např. melatoninu. Je-li hladina testosteronu u stárnoucího muže pod 11 nmol/l, jde o srovnatelnou hypofunkci jako u mladších osob, kde se nerozpakujeme substituci zahájit.
Podobně spánkové poruchy reagující dobře na dávky melatoninu se nemusíme obávat tímto způsobem korigovat dlouhodobě. Substituce dehydroepiandrosteronem je slibná, ale její dopad vyžaduje ještě intenzívnější studium. Korekce somatopauzy podáváním rekombinantního lidského somatotropinu, růstových faktorů nebo syntetických sekretagog GH je zatím striktně omezena na osoby s prokázanou zřetelnou nedostatečností růstového hormonu.
Zavedená a osvědčená je suplementace vitamínem D a kalciem pro zlepšení lehčích poruch kalciofosfátového metabolismu ve stáří. Vždy musíme mít na paměti možné vedlejší účinky léčby, zvážit celkový zdravotní stav pacienta a přítomnost kontraindikací v případě jiných základních onemocnění. Je pak vhodné pamatovat, že nevelký, ale přece jen měřitelný účinek mají na hormonální homeostázu i ve stáří přirozené sekreční popudy, jako jsou dostatečný spánek, fyzická aktivita, přívod bílkovin, a že naopak nepříznivě působí strava bohatá na sacharidy.
Závěr
Stárnutí je provázeno jednak změnou charakteru typických endokrinních onemocnění, jednak přirozenými změnami v sekreci a působení většiny hormonů. Typickými poklesy sexuálních hormonů je provázena menopauza u žen a andropauza u mužů, pokles funkce osy růstový hormon-IGF charakterizuje somatopauzu a změna sekrece poměru sekrece kortizolu a nadledvinových androgenů je typická pro adrenopauzu.
U muže je klíčová osa hypotalamus-hypofýza-testes, jejíž snížená výkonnost v průběhu stárnutí vede k relativnímu poklesu androgenů. Poklesem androgenního zásobení je také oslabován již tak snížený potenciál sekrece růstového hormonu a podobně je tomu i u melatoninu. Speciální roli hraje nadledvinová kůra, která zásobuje organismus glukokortikoidy v podstatě ve stejné míře jako v období reprodukčního optima, ale nadledvinové androgeny, zejména dehydroepiandrosteron, se svou pestrou škálou příznivých účinků na metabolismus vykazují výrazný pokles s narůstajícím věkem.
Důsledky těchto pochodů lze částečně korigovat substitucí příslušnými hormony, ale substituce zatím není ve všech směrech vyzkoušena a ověřena, ve větší šíři je zatím zavedena jen léčba androgeny. Náhradní hormonální terapie však přináší i specifická rizika. Zatím se lékaři v léčbě jinak zdravých starších osob shodují, že by náhradní terapie měla být zaváděna tam, kde je prokázán nedostatek androgenů a kde jsou přítomny alespoň některé z klinických příznaků andropauzy.
Léčba pohlavními hormony by pak měla být vedena přísně individuálně a měla by být pravidelně monitorována. U mužů s hypogonadismem s pozdním nástupem by měla pak pro zlepšení kvality jejich života platit v lékařské péči sekvence: léčba nemocí a organických vad - úprava partnerského vztahu - úprava sociálních vazeb - úprava erektilní dysfunkce - substituce testosteronem.
Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. Endokrinologický ústav, Praha e-mail: lstarka@endo.cz
Literatura
1. STÁRKA, L. Endokrinní regulace u stárnoucích mužů. Postgrad Med, 2004, 6, s. 173-178.
2. STÁRKA, L., PORŠOVÁ-DUTOIT, I. Léčba mužského hypogonadismu androgeny. Postgrad Med, 2007, 9, s. 200-204.
3. MICHLOVÁ, J., ŠTERZL, I. Imunoneuroendokrinní vztahy a stárnutí. DMEV, 2007, 10, s. 152-156.
4. KUMAR, A., CHATURVEDI, PK., MOHANTY, BP. Hypoandrogenaemia is associated with subclinical hypothyroidism in men. Int J Androl, 2007, 30, p. 14-20.
5. BHASIN, S., CUNNINGHAM, GR., HAYES, FJ., et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deřciency syndrome: An Endocrine Society Clinical Practical Guide. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 1995–2010.
6. MORLEY, JE., PERRY, HM., PATRICK, P., et al. Validation of salivary testosterone as a screening test for male hypogonadism. Aging Male, 2006, 9, p. 165-169.
7. FELDMAN, HA., LONGCOPE, C., DERBY, CA., et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 589-598.
8. TRAVISON, TG., ARAUJO, AB., KUPELIAN, V., et al. The relative contributions of aging, health, and lifestyle factors to serum testosterone decline in men. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 549-555.
9. De RONDE, W., HOFMAN, A., POLS, HA., DE JONG, FH. A direct approach to the estimation of the origin of oestrogens and androgens in elderly men by comparison with hormone levels in postmenopausal women. Eur J Endocrinol, 2005, 152, p. 261268.
10. HANUŠ, M., MATOUŠKOVÁ, M., STÁRKA, L., HILL, M. Hormony a kvalita života stárnoucích mužů. ČLČ, 2003, 142, s. 157-163.
11. MIWA, Y., KANEDA, T., YOKOYAMA, O. Correlation between Aging Males’ symptoms and sex steroids, gonadotropins, dehydroepiandrosterone sulfate, and growth hormone levels in ambulatory men. J Sex Med, 2006, 3, p. 723-726.
12. GUAY, A., MILLER, MG., McWHIRTER, CL. Does early morning versus late morning draw time influence apparent testosterone concentration in men aged >/= 45 years? Data from the Hypogonadism in Males study. Int J Impot Res 2007, Jul. 19.
13. IRWIG, MS. Do hypogonadal older men beneřt from testosterone therapy? Clin Geriatrics, 2007, 15, p. 32-35.
14. NIESCHLAG, E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 65, p. 275-281.
15. BOLONA, ER., URAGA, MV., HADDAD, RM., et al. Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc, 2007, 82, p. 20-28.
16. BHASIN, S., ENZLIN, P., COVIELLO, A., BASSON, R. Sexual dysfunction in men and women with endocrine disorders. Lancet, 2007, 369, p. 597-611.
17. POHANKA, M., STÁRKA, L. Androgeny a erektilní dysfunkce. In STÁRKA, L. a kol. Pokroky v endokrinologii. Praha : Maxdorf-Jessenius, 2007, s. 503-516.
18. HADDAD, RM., KENNEDY, CC., CAPLES, SM., et al. Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc, 2007, 82, p. 29-39.
19. CAO, JJ., KURIMOTO, P., BOUDIGNON, B., et al. Aging impairs IGF-I receptor activation and induces skeletal resistance to IGF-I. J Bone Miner Res, 2007, 22, p. 1271-1279
20. TENTORI, L., GRAZIANI, G. Doping with growth hormone/IGF-1, anabolic steroids or erythropoietin: is there a cancer risk? Pharmacol Res, 2007, 55, p. 359-369.
21. MUNIYAPPA, R., SORKIN, JD., VELDHUIS, JD., et al. Long term testosterone supplementation augments overnight growth hormone secretion in healthy older men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, 293, p. E769-775.
22. FERRARI, E., CRAVELLO, L., FALVO, F., et al. Neuroendocrine features in extreme longevity. Exp Gerontol, 2008, 43, No. 2, p. 88-94.
23. BONDY, SC., LAHIRI, DK., PERREAU, VM., et al. Retardation of brain aging by chronic treatment with melatonin. Ann N Y Acad Sci, 2004, 1035, p. 197-215.
24. OTTE, C., HART, S., NEYLAN, TC., et al. A meta-analysis of cortisol response to challenge in human aging: importance of gender. Psychoneuroendocrinology, 2005, 30, p. 80-91.
25. LI, G., CHERRIER, MM., TSUANG, DW., et al. Salivary cortisol and memory function in human aging. Neurobiol Aging, 2006, 27, p. 1705-1714.
26. MULLER, M., den TONKELAAR, I., THIJSSEN, JH., et al. Endogenous sex hormones in men aged 40-80 years. Eur J Endocrinol, 2003, 149, p. 583-589.
27. HENNEBERT, O, CHALBOT, S., ALRAN, S., MORřN, R. Dehydroepiandrosterone 7alpha-hydroxylation in human tissues: possible interference with type 1 11betahydroxysteroid dehydrogenase-mediated processes. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 104, p. 326-333.
28. VILLAREAL, DT., HOLLOSZY, JO. DHEA enhances effects of weight training on muscle mass and strength in elderly women and men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2006, 291, p. E1003-8.
Poděkování: Přehled byl vypracován za podpory Interní grantové agentury IGA MZ NR/8525-3.