V současné době víme, že tuková tkáň produkuje kolem stovky faktorů s parakrinní nebo endokrinní aktivitou, které hrají významnou úlohu v metabolických regulacích, řízení příjmu potravy, zánětu a řady dalších dějů. Pouze malá část z těchto hormonů je produkována výlučně tukovou tkání, většina je naopak primárně tvořena ještě v jiných tkáních či orgánech. Na hormonální produkci tukové tkáně se zdaleka nepodílejí pouze adipocyty, ale také imunokompetentní buňky přítomné v tukové tkáni, endoteliální buňky, preadipocyty a řada dalších. Tento článek podává přehled současných znalostí o endokrinní funkci tukové tkáně se zaměřením na její změny u obezity a její možnou úlohu při vzniku inzulínové rezistence, aterosklerózy a dalších onemocnění spojených s obezitou.
Klíčová slova
tuková tkáň * endokrinní funkce * leptin * adiponektin * rezistin * obezita * ateroskleróza
Summary
The adipose tissue was long-term considered as a passive storehouse of energy with a minimal active part in the metabolic regulations. A basic change of this view took place at the beginning of the nineties of the last century when the first hormones produced by the adipose tissue were described. Currently we know that the adipose tissue produces approximately 100 factors with paracrine or endocrine activity, which play a significant role in the metabolic regulations, ingestion management, inflammation and a series of other processes.
Only a small part of these hormones is produced by the adipose tissue alone, on the contrary most of them are been also produced in other tissues and organs. Not only adipocytes take part in the production of hormones by the adipose tissue but also immune-competent cells present in this tissue, endothelial cells, preadipocytes and many other cells. This article reviews the current knowledge of the endocrine function of the adipose tissue concentrating on its changes in obesity and its possible role in the appearance of insulin resistance, atherosclerosis and other diseases connected with obesity.
Key words
adipose tissue * endocrine function * leptine * adiponectine * resistine * obesity * atherosclerosis
Tradičně byly v učebnicích fyziologie uváděny tři základní funkce tukové tkáně: funkce tepelného izolátoru, funkce mechanické ochrany proti nárazům a především funkce zásobního energetického zdroje. Počátkem devadesátých let minulého století bylo zjištěno, že tuková tkáň produkuje celou řadu hormonů a cytokinů a že se tak velmi aktivně podílí na regulaci příjmu potravy, energetického výdeje a řady metabolických dějů v lidském organismu. V tomto článku shrneme poznatky o významu endokrinní funkce tukové tkáně v lidském organismu. Zaměříme se především na změny endokrinní funkce tukové tkáně provázející obezitu. ´
Přítomnost obezity je totiž spojena s významným ovlivněním endokrinní funkce tukové tkáně ve smyslu zvýšení produkce faktorů s metabolicky negativními účinky a snížení produkce faktorů s vlivy metabolicky pozitivními. V současné době probíhají intenzívní výzkumy zaměřené na otázku, jak velký je význam endokrinní dysfunkce tukové tkáně při vzniku onemocnění často vázaných s obezitou v rámci tzv. syndromu inzulínové rezistence, jako je inzulínová rezistence/diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie, arteriální hypertenze a zvýšené riziko aterosklerózy a jejích komplikací.
Současná představa o fyziologickém významu tukové tkáně v lidském organismu
Tradičně uváděné funkce tukové tkáně - tepelně-izolační funkce, mechanická ochrana vnitřních orgánů a především funkce energetické rezervy - jsou i nadále považovány za velmi významné. Důležitost tukové tkáně jako místa pro uložení energie ve formě zásobních tuků - triglyceridů - se jasně ukazuje u transgenních myších modelů zcela postrádajících tukovou tkáň. U těchto myší dochází k výraznému ukládání triglyceridů v jiných tkáních a orgánech - především svalové a jaterní tkáni -což vede ke vzniku těžké jaterní steatózy a ztučnění svalu s následným rozvojem inzulínové rezistence a těžkého diabetu s výrazně zvýšenými hladinami inzulínu a lipidů.(1)
Hlavním důvodem těchto metabolických změn je negativní působení ektopicky uložených lipidů a jejich metabolitů na inzulínovou signální kaskádu v uvedených tkáních a orgánech. Ektopicky uložené lipidy vyvolávají výraznou necitlivost na účinky inzulínu - inzulínovou rezistenci. Lidská obdoba uvedeného myšího modelu s úplným chyběním tukové tkáně je nazývána lipoatrofický diabetes. Toto onemocnění je však u lidí extrémně vzácné. I pacienti s lipoatrofickým diabetem se vyznačují těžkou inzulínovou rezistencí a diabetem při chybění tukové tkáně jako místa depozice zásobních lipidů. Zajímavým faktem je, že kompenzaci diabetu i další metabolické odchylky u těchto pacientů výrazně zlepšuje podávání jednoho z adipocytárních hormonů leptinu (podrobněji viz níže).
Z dalších funkcí tukové tkáně je nutné zmínit její význam při konverzi některých hormonálních prekurzorů na aktivní hormony a také její úlohu při ukládání lipořlních toxinů a léků. V lidské tukové tkáni je například tvořen hormon kortizol pomocí enzymu 11- -OH-steroid dehydrogenázy typu 1 z inaktivního prekurzoru kortizonu. Některé experimentální i klinické výsledky svědčí pro možnost, že zvýšená produkce kortizolu ve viscerální (nitrobřišní) tukové tkáni obézních jedinců může mít zásadní význam při vzniku jaterní inzulínové rezistence a diabetes mellitus 2. typu. Takto tvořený kortizol se portální cirkulací dostává přímo do jater, kde může zvyšovat glukoneogenezi, syntézu triglyceridů atd.
Tuková tkáň je také hlavním zdrojem estrogenů u postmenopauzálních žen. Účinkem P450 aromatázy zde vznikají z C19 steroidních prekurzorů (především androstendionu) estron a estradiol. Význam této funkce tukové tkáně může stoupat u obézních žen, u kterých jsou pak hladiny estrogenů několikanásobně zvýšeny. Toto zvýšení je považováno za jednu z příčin vyššího výskytu karcinomu prsu u obézních postmenopauzálních žen. Tuková tkáň je také místem konverze tyroxinu na účinnější trijódtyronin, je zde tvořen angiotenzinogen a řada dalších látek.
V posledních letech se dostává do popředí vědeckého zájmu i otázka tukové tkáně jako místa kumulace léků a nově především jako místa kumulace toxických lipořlních látek. Řada léků je lipořlní povahy a může se tedy v tukové tkáni ukládat. Tato skutečnost musí být brána v úvahu při výpočtu dávek léků u pacientů s obezitou. Důležitost tohoto faktu pochopitelně stoupá především u farmak s úzkým terapeutickým rozmezím a vysokou toxicitou při předávkování.
Lipořlní toxické látky zevního prostředí se mohou také kumulovat v tukové tkáni z důvodu lipořlicity a rezistence k biologické a chemické degradaci.(2) Příkladem takovýchto látek jsou organické pesticidy, polychlorované bifenyly, dioxiny a dibenzofurany, polybromované zpomalovače hoření a další nezařazené polutanty. Polychlorované bifenyly jsou vzhledem k výrobě u nás nejvíce zastoupenými lipořlními toxiny v tukové tkáni v české populaci. Význam těchto látek spočívá v jejich potenciální interakci s řadou funkcí a regulačních procesů v tukové tkáni. Předpokládá se totiž, že lipořlní toxiny se mohou přímo vázat například na androgenní či estrogenní receptory, ovlivňovat diferenciaci či endokrinní funkci adipocytů, interferovat s ukládáním lipidů či dalšími metabolickými funkcemi adipocytů.
Při rychlém hubnutí a masivním úbytku tukové tkáně může navíc dojít k vyplavení těchto látek z tuku, a to může potenciálně vést i k ovlivnění dalších systémových procesů. Výzkum významu kumulace xenobiotik v tukové tkáni je pouze na počátku. Dá se však předpokládat, že i zde mohou být zjištěny významné vztahy k metabolickým regulacím a některým onemocněním vázaným na obezitu. Funkce tukové tkáně je přehledně shrnuta v Tab. 1.
Složení tukové tkáně - které buňky produkují hormony
Hovoříme-li endokrinní funkci tukové tkáně, musíme si uvědomit, že tato tkáň není složena pouze z adipocytů, ale také z řady dalších buněk. Kostrou tukové tkáně, na níž je řada buněk částečně fixována, je síť kolagenových vláken. Vlastní tukové buňky - adipocyty - jsou kvantitativně nejdůležitější součástí této tkáně. Kromě adipocytů jsou v tukové tkáni také zásobní krevní cévy, tzv. stromavaskulární buňky uložené v okolí těchto cév, fibroblasty, leukocyty, makrofágy, preadipocyty a řada dalších buněk.
Složení tukové tkáně není zdaleka neměnné. Při změnách nutričního stavu kolísá obsah triglyceridů v adipocytech, což mění jejich velikost i metabolické vlastnosti. Platí, že štíhlí lidé mají menší adipocyty, zatímco u obézních mají adipocyty velký objem v důsledku vysokého obsahu lipidů. Velikost adipocytů a jejich obsah lipidů významně ovlivňuje jejich metabolické vlastnosti včetně citlivosti na účinky inzulínu (snížení u velkých adipocytů naplněných lipidy) a endokrinní produkce (adipocyty obézních jedinců produkují více prozánětlivých a méně protizánětlivých faktorů než u jedinců štíhlých).
Imunokompetentní buňky v tukové tkáni a jejich význam v endokrinní produkci
Tuková tkáň obsahuje poměrně značné množství imunokompetentních buněk. Tradičně jsou uváděny především makrofágy, ale nepochybně se zde vyskytují i další podtypy včetně lymfocytů a řady dalších. Před několika lety bylo v experimentálních studiích zjištěno, že obsah makrofágů v tukové tkáni významně kolísá v závislosti na obsahu tukové tkáně v organismu.(3) V experimentech bylo dále prokázáno, že u myší s geneticky či dietou indukovanou obezitou je významně zvýšený obsah makrofágů ve srovnání se štíhlými zvířaty. Počet makrofágů pozitivně koreloval nejen s obsahem tuku v organismu, ale především s velikostí adipocytů.
Čím větší tedy „obéznější“ adipocyty byly, tím větší byla infiltrace tukové tkáně makrofágy. Pokles hmotnosti vedl pak také ke snížení počtu makrofágů v tukové tkáni. Tento objev vedl k formulaci hypotézy o subklinickém zánětu v tukové tkáni jako o zdroji subklinického zánětu u pacientů s obezitou. Klinické studie totiž ukazují, že u pacientů s obezitou dochází ke vzniku chronické zánětlivé reakce, která je detekovatelná například mírným zvýšením koncentrace C-reaktivního proteinu.
Přítomnost tohoto subklinického zánětu je považována za významný rizikový faktor vzniku diabetes mellitus 2. typu a aterosklerózy. Zjištění, že tuková tkáň obézních jedinců obsahuje více aktivovaných makrofágů produkujících prozánětlivé cytokiny, může přinejmenším zčásti vysvětlovat přítomnost subklinického zánětu u pacientů s obezitou. Na druhou stranu je nutné uvést, že zvýšení počtu makrofágů v tukové tkáni je bezpečně prokázáno především u experimentálních modelů obezity, zatímco přímých údajů u pacientů s obezitou je zatím podstatně méně.
Typy tukové tkáně v lidském organismu a jejich vztah k endokrinní produkci
Obecně jsou rozlišovány dva typy tukové tkáně: bílá tuková tkáň a hnědá tuková tkáň. Bílá tuková tkáň je tvořena hlavně buňkami s jednou tukovou kapénkou (obsahující zásobní triglyceridy) a malým množstvím mitochondrií, naopak pro hnědou tukovou tkáň jsou typické adipocyty s malými tukovými kapénkami a velkým množstvím mitochondrií. Zvýšený obsah mitochondrií v hnědém tuku je příčinou jejího nahnědlého zbarvení. Hnědá tuková tkáň se u člověka vyskytuje prakticky pouze u novorozenců a později mizí. Nezdá se tedy mít u člověka větší funkční význam. V bílé tukové tkáni je uloženo značné množství energie ve formě triglyceridů.
Z metabolického hlediska je důležité rozlišovat jednotlivé typy bílé tukové tkáně: především podkožní a viscerální (nitrobřišní) tukovou tkáň. Viscerální tuková tkáň je metabolicky aktivnější, má menší velikost adipocytů a její produkty se portálním oběhem dostávají přímo do jater, což může být velmi významné při ovlivňování řady metabolických procesů zde probíhajících. Hromadění viscerální tukové tkáně v organismu je označováno jako centrální neboli androidní obezita. Tento typ obezity je považován z hlediska kardiovaskulárních komplikací za rizikovější než nárůst tukové tkáně subkutánní v oblasti boků a hýždí (tzv. gynoidní obezita).
Kromě vlastní nitrobřišní tukové tkáně se zdá, že existují ještě další podtypy tukové tkáně s odlišnými vlastnostmi. V poslední době je intenzívně zkoumána tzv. epikardiální tuková tkáň, tedy tuková tkáň, kterou je obalen srdeční sval. Některé studie ukazují, že množství této tkáně pozitivně koreluje s metabolickými riziky a že u pacientů s aterosklerózou produkuje tato tkáň výrazně více prozánětlivých a metabolicky negativních faktorů než vlastní nitrobřišní tkáň viscerální.
Z hlediska složení a endokrinní funkce tukové tkáně je obecně udáváno, že viscerální tuková tkáň je ve srovnání s podkožní tukovou tkání více infiltrována makrofágy a že produkuje více prozánětlivých a metabolicky škodlivých faktorů.(4) Podobně jako v řadě jiných případů se tento názor opírá o celkem jasné výsledky experimentálních studií, zatímco přímých důkazů u pacientů s obezitou je zatím podstatně méně.
Hormony tukové tkáně
Objev endokrinní funkce tukové tkáně na počátku devadesátých let minulého století znamenal zásadní zlom v dosavadním pohledu vědců na tuto tkáň. Dosud předpokládaná relativně pasivní úloha tukové tkáně v metabolických dějích se náhle změnila na úlohu aktivní a s pokračujícími intenzívními výzkumy se ukazuje, že v tukové tkáni je produkováno daleko více látek s hormonálními účinky, než bylo původně předpokládáno.
Hovoříme-li o endokrinní produkci tukové tkáně, nemáme na mysli pouze látky produkované adipocyty, ale také látky produkované dalšími buňkami přítomnými v tukové tkáni (viz Tab. 2 a 3). Velmi důležitým faktem, o kterém zatím není mnoho známo, je vzájemná interakce mezi adipocyty, makrofágy a dalšími buňkami v tukové tkáni. Je nepochybné, že parakrinní produkce faktorů produkovaných makrofágy se významně podílí na regulaci metabolické i hormonální funkce adipocytů a naopak.
Jedno z možných dělení hormonů tukové tkáně je tedy podle produkujících buněk na působky tvořené převážně či výlučně adipocyty (leptin, adiponektin) a hormony tvořené jak adipocyty, tak jinými buňkami v tukové tkáni (tumor necrosis factor , interleukin 6 a další). Je také nutno zdůraznit, že v tukové tkáni je syntetizována řada působků, které jsou primárně produkovány v jiných tkáních či orgánech (angiotenzinogen, prozánětlivé cytokiny atd.). Kombinované dělení produktů tukové tkáně podle místa produkce a funkce je uvedeno v Tab. 3.
Za zmínku jistě stojí fakt, že tuková tkáň je přímým producentem například proaterogenně působících cytoadhezívních molekul, protrombogenních látek typu PAI-1 (inhibitor aktivátoru plazminogenu 1), růstových faktorů, chemokinů a také faktorů angiogenních. Souhrnně lze říci, že produkce prozánětlivých a proaterogenních faktorů je vyšší ve viscerální (event. epikardiální) tukové tkáni ve srovnání s tukovou tkání podkožní. Produkce těchto faktorů je ve většině případů také zvýšená u pacientů s obezitou, diabetes mellitus a/nebo pokročilou aterosklerózou. Vzhledem k počtu faktorů produkovaných tukovou tkání není možné všechny podrobněji popisovat, zde se proto zaměříme především na faktory s prokázaným nebo předpokládaným významem v etiopatogenezi metabolických změn a přidružených onemocnění provázejících obezitu v rámci syndromu inzulínové rezistence.
Vybrané hormony tukové tkáně se vztahem k regulaci příjmu potravy a metabolickým důsledkům obezity
Leptin je proteinový hormon produkovaný převážně adipocyty. Byl objeven v roce 1994 metodou pozičního klonování u morbidně obézní ob/ob myši a své jméno dostal podle řeckého leptos, což znamená tenký neboli štíhlý.(5) Tato myš se vyznačuje extrémní obezitou, dyslipidémií, inzulínovou rezistencí a přítomností diabetes mellitus 2. typu. Bylo prokázáno, že všechny uvedené odchylky jsou u ob/ob myší způsobeny mutací genu pro leptin a že rekombinantní podávání leptinu všechny uvedené odchylky normalizuje. Objev leptinu vyvolal obrovský zájem vědecké veřejnosti a naději, že i lidská obezita by mohla být vyvolána deficitem leptinu. Tyto předpoklady se však nepotvrdily.
Bylo zjištěno, že jak u zvířat s prostou obezitou, tak i u obézních lidí hladiny leptinu obvykle pozitivně korelují s obsahem tuku v organismu - jsou tedy zvýšeny u obézních a sníženy u štíhlých jedinců. Leptin tak představuje cirkulující hormonální signál, který informuje hypotalamické centrum sytosti o stavu tukových zásob organismu. Úplné chybění leptinu v důsledku mutace genu pro leptin vede u lidí k morbidní obezitě. Úplné chybění leptinu je u lidí stav velmi vzácný a podávání leptinu obézním jedincům bez mutace leptinového genu nepřineslo očekávané výsledky při léčbě obezity (podrobněji viz také v podkapitole Endokrinní funkce tukové tkáně: perspektivy využití v klinické praxi).
Nejpravděpodobnější úlohou leptinu v lidském organismu je jeho regulační vliv u malnutričních stavů, kdy snížení jeho hladin spouští řadu dějů vedoucích k šetření energie a umožňujících přežití jedince při nedostatečném přívodu energie. Například u pacientek s mentální anorexií (podvýživou vznikající v důsledku úmyslně nepřiměřeně sníženého příjmu potravy) jsou hladiny leptinu výrazně snížené a v některých případech až neměřitelné. Předpokládá se, že takovéto snížení leptinu je jedním ze zásadních příčin centrální amenorey, která je u těchto pacientek typicky přítomná.
Etiopatogenetická úloha leptinu při obezitě a jejích komplikacích je spíše sporná, přestože část vědců prosazuje koncept rezistence na účinky leptinu jako jednu z příčin obezity. Celkově se zdá být úloha leptinu při vzniku obezity a jejích komplikací podstatně menší, než bylo původně předpokládáno. Kromě přímých regulačních vlivů leptinu na energetickou homeostázu a příjem potravy má tento hormon nepochybně řadu dalších účinků a zvýšení jeho hladin se může spolupodílet například na vzniku arteriální hypertenze spojené s obezitou.
Bylo prokázáno, že leptin vede ke zvýšení krevního tlaku jednak centrální aktivací sympatického nervového systému, jednak ovlivněním diurézy a zpětného vychytávání sodíku v ledvinách. V experimentu byly prokázány i výrazné vlivy leptinu na regulaci angiogeneze, kostního metabolismu, proliferace hematopoetických kmenových buněk a řadu dalších dějů.(6) Klinický význam všech těchto účinků je zatím obtížné posoudit, zřejmě však bude menší než v uvedených experimentálních studiích.
Adiponektin je proteinový hormon produkovaný prakticky výlučně adipocyty, přestože některé práce ukazují, že místem produkce se za určitých okolností může stát i svalová tkáň. V experimentálních studiích bylo prokázáno, že hladiny adiponektinu i jeho exprese v tukové tkáni jsou výrazně snížené u modelů obezity, inzulínové rezistence a aterosklerózy.(7) Byly vytvořeny i transgenní myši s úplným chyběním adiponektinu, které se vyznačují inzulínovou rezistencí a akcelerovaným rozvojem aterosklerózy a jejích komplikací.
Podávání adiponektinu tyto odchylky prakticky normalizuje. I přes tyto významné pokroky v našich znalostech o úloze adiponektinu v regulaci inzulínové senzitivity a zánětu existuje i nadále řada nejasností ohledně významu tohoto hormonu v metabolických regulacích a jeho možného klinického využití. Hladiny adiponektinu jsou totiž až tisícinásobně vyšší než například koncentrace inzulínu či leptinu. Adiponektin navíc cirkuluje v různých izoformách a má tendenci tvořit multimery, které se zdají mít různou afinitu a aktivitu v různých tkáních.
Na rozdíl od leptinu jsou hladiny adiponektinu sníženy u lidí s obezitou, ale také s inzulínovou rezistencí a aterosklerózou.(8) Jeho zvýšení je typicky nacházeno u štíhlých jedinců a sportovců. Dosud není zcela jasné, nakolik má snížení hladin adiponektinu etiopatogenetický vztah ke vzniku diabetu 2. typu, inzulínové rezistence a aterosklerózy, nebo nakolik je pouze markerem rozvoje těchto onemocnění. Jisté je, že v experimentu podávání adiponektinu všechny tyto stavy přinejmenším částečně upravuje.
Zajímavým faktem je, že jedna ze skupin perorálních antidiabetik používaných při léčbě diabetu 2. typu - thiazolidindiony neboli glitazony - hladiny adiponektinu významně zvyšují, což může částečně vysvětlovat jejich antidiabetické účinky.(9) Dosud nezodpovězenou otázkou zůstává, zda by podávání adiponektinu u lidí mohlo mít terapeutické účinky při ovlivnění diabetu 2. typu či aterosklerózy (podrobněji viz níže).
Rezistin je proteinový hormon původně objevený jako předpokládané pojítko mezi obezitou a inzulínovou rezistencí.(10) Objeven byl jako jeden z faktorů, které byly v tukové tkáni nejvýrazněji sníženy po podávání inzulín-senzitizujících léků thiazolidindionů. Jeho hladiny jsou v experimentu obvykle zvýšeny u obézních zvířat, jeho podávání vede k inzulínové rezistenci v jaterní tkáni. První experimenty ukazovaly, že inhibice účinků rezistinu například podáváním protilátek proti tomuto hormonu vedla ke zvýšení inzulínové senzitivity. Předpokládalo se tedy, že ovlivnění produkce rezistinu by mohlo být jedním ze způsobů ovlivnění inzulínové rezistence v klinické praxi.
Pozdější klinické studie význam rezistinu v regulaci inzulínové senzitivity poněkud zpochybnily. Především bylo prokázáno, že na rozdíl od hlodavců je rezistin u lidí produkován převážně makrofágy, a to pravděpodobně více makrofágy mimo tukovou tkáň než přímo v tukové tkáni.(11) Produkce rezistinu lidskými adipocyty je podstatně nižší a některé studie tuto produkci dokonce vůbec neprokázaly. Pokud jde o sérové hladiny rezistinu u lidí, i zde jsou výsledky relativně kontroverzní. Některé studie prokazují zvýšení hladin rezistinu u obezity a inzulínové rezistence, jiné tuto změnu neprokázaly.
Celkově lze konstatovat, že u lidí je rezistin spíše cytokinem produkovaným imunokompetentními buňkami než adipocytárním hormonem. Hlavním regulačním faktorem produkce rezistinu je aktivace zánětlivé reakce, která vede k významnému zvýšení hladin rezistinu. Hladiny i lokální produkce rezistinu jsou tak výrazně zvýšeny u pacientů s akutním zánětem (například kriticky nemocní pacienti) nebo některými chronickými zánětlivými nemocemi (napfi. revmatoidní artritida). Klinické využití modulace hladin rezistinu zatím není jasné a nejsou k dispozici ani způsoby jak hladiny rezistinu přímo ovlivnit.
Produkce komponent systému renin-angiotenzin-aldosteron v tukové tkáni a její význam v regulaci krevního tlaku a inzulínové senzitivity
Systém renin-angiotenzin-aldosteron je jedním z hlavních systémů zapojených do regulace intravaskulárního objemu a krevního tlaku a většina jeho komponent je produkována v ledvinách, respektive jaterní tkáni. Zablokování systému renin-angiotenzinaldosteron na úrovni vzniku a/nebo působení angiotenzinu ACE-inhibitory nebo AT1-blokátory je jedním z důležitých přístupů v léčbě arteriální hypertenze.
Bylo prokázáno, že řada z komponent systému renin-angiotenzinaldosteron (především angiotenzinogen) je produkována v tukové tkáni a že tato produkce je zvýšena především ve viscerální tuková tkáni pacientů s obezitou.(12) V naší studii jsme prokázali, že akutní stres typu kardiochirurgické operace rovněž výrazně zvyšuje expresi angiotenzinu v epikardiálním tuku. Zvýšená produkce komponent systému renin-angiotenzin-aldosteron se zdá mít nejen potenciální význam při vzniku arteriální hypertenze u obezity, ale i negativní lokální metabolické důsledky v tukové tkáni.
Angiotenzinogen negativně ovlivňuje diferenciaci adipocytů i inzulínovou senzitivitu v tukové tkáni i inzulínovoun senzitivitu. Dalším důkazem důležitosti lokální produkce systému renin-angiotenzin-aldosteron v tukové tkáni jsou velké klinické studie s ACE-inhibitory, respektive AT1-blokátory, které prokazují, že kromě poklesu krevního tlaku dochází u takto léčených pacientů i ke snížení incidence diabetes mellitus 2. typu.(13) Předpokládá se, že hlavním mechanismem pozitivních metabolických účinků blokády systému renin-angiotenzin-aldosteron, je právě jejich přímé působení v tukové tkáni.
Další hormony tukové tkáně s potenciální úlohou v metabolických regulacích
Řadu hormonů produkovaných tukovou tkání jsme zde podrobněji nezmínili, protože znalosti o jejich působení zatím pocházejí převážně z experimentálních studií a jejich změny u lidí nejsou známy nebo jsou tyto informace zatím omezené. Jako velmi zajímavý kandidát nejen z hlediska detekce rizikových faktorů sdružených s obezitou, ale i z hlediska potenciálního léčebného ovlivnění se jeví například fatty acid binding protein 4 (FABP-4).(14)
Tento protein je důležitým regulátorem intracelulárního metabolismu volných mastných kyselin. Jeho hladiny jsou zvýšeny u pacientů s obezitou, diabetes mellitus 2. typu a aterosklerózou a snížení jeho hladin v experimentu má mimořádně pozitivní metabolické účinky. Dalším intenzívně diskutovaným faktorem je retinol-binding protein 4 (RBP-4), jehož hladiny jsou podle některých studií rovněž zvýšeny u obezity a inzulínové rezistence a jeho zablokování má pozitivní metabolické účinky.(15) Výsledky jsou však podstatně méně přesvědčivé než v případě FABP-4.
Endokrinní funkce tukové tkáně: perspektivy využití v klinické praxi
Přestože současné poznatky nám neumožňují jednoznačně říci, jak významná je endokrinní dysfunkce tukové tkáně při rozvoji komplikací spojených s obezitou, respektive malnutricí, dá se předpokládat pozitivní dopad ovlivnění endokrinní funkce tukové tkáně. Z terapeutického hlediska tedy připadá v úvahu několik možností využití ovlivnění endokrinní funkce tukové tkáně v klinické praxi:
1. Substituce adipocytárních hormonů s pozitivními metabolickými účinky, které jsou sníženy u pacientů s obezitou či jinými nemocemi (napfi. adiponektinu). 2. Snížení produkce adipocytárních hormonů s negativními metabolickými účinky, které jsou u obézních pacientů zvýšeny (např. TNF- , rezistin apod.). 3. Zvýšení produkce adipocytárních hormonů s pozitivními metabolickými účinky (napfi. adiponektinu). 4. Nalezení látek stimulujících stejné receptory jako adipocytární hormony s pozitivními metabolickými účinky (napfi. osmotin v případě adiponektinových receptorů). 5. Zablokování působení adipocytárních hormonů s negativními metabolickými účinky (napfi. kompetitivní inhibice FABP-4).
V klinické praxi bylo zatím vyzkoušeno relativně málo z uvedených přístupů. Jediný adipocytární hormon dosud podávaný v širších klinických studiích byl leptin. Jeho podávání nepřineslo významnější efekty u obézních pacientů s vysokými hladinami leptinu, bylo však mimořádně úspěšné u pacientů s morbidní obezitou v důsledku mutace leptinového genu, kde došlo k významnému poklesu příjmu potravy a prakticky k normalizaci tělesné hmotnosti i přidružených metabolických odchylek.(16)
Podávání leptinu také významně snížilo nadměrný příjem potravy a zlepšilo metabolickou kompenzaci u pacientů s lipoatrofickým diabetem.(17) U těchto pacientů došlo po podávání leptinu k významnému poklesu glykémie i při snížení antidiabetické medikace včetně vysazení inzulínu a ke značnému poklesu hladin volných mastných kyselin a triglyceridů. Došlo také prakticky k normalizaci jaterní steatózy a ke značnému zlepšení inzulínové senzitivity v jaterní i svalové tkáni.
Předpokládá se navíc, že i v rámci pacientů s prostou obezitou existuje podskupina nemocných s relativně nižšími hladinami leptinu, než by odpovídalo jejich obsahu tuku v organismu. Zda by u těchto pacientů bylo podávání leptinu při redukci hmotnosti přínosné, musí ukázat až další klinické studie. Dosud nejsou k dispozici klinické studie s podáváním adiponektinu, přestože z hlediska v experimentu prokázaných inzulin-senzitizujících a antiaterogenních účinků jde jednoznačně o adipocytární hormon s největší perspektivou potenciálního terapeutického využití.
Hlavní důvody, proč adiponektin dosud nebyl zkoušen v klinické praxi, jsou dva. Je to především velmi komplexní struktura tohoto hormonu s vytvářením multimerů, které je velmi obtížné nasyntetizovat ke klinickému použití. Dalším důvodem jsou relativně vysoké koncentrace tohoto hormonu v cirkulaci, které dosahují až tisícinásobku hladin jiných hormonů (například inzulínu či leptinu). K dosažení terapeutického účinku by tak bylo zřejmě třeba relativně vysokých dávek tohoto hormonu.
Velmi významným objevem potvrzujícím potenciální význam adiponektinu při léčbě diabetu je fakt, že podávání PPAR agonistů - glitazonů vede k významnému zvýšení hladin adiponektinu, a předpokládá se, že právě zvýšení hladin tohoto hormonu je jedním z důležitých mechanismů inzulín-senzitizujících účinků těchto léků u pacientů s DM 2. typu. Přestože známá Nissenova metaanalýza poukazuje na možné negativní ovlivnění kardiovaskulárních rizik podáváním glitazonů u některých skupin pacientů, nezpochybnitelný je fakt, že z hlediska protizánětlivého působení především v tukové tkáni, jde o velmi významné léky s pozitivními metabolickými účinky.(18) I z hlediska perspektiv využití účinků glitazonů v tukové tkáni tak není podle současných znalostí i platných doporučení důvod vyhýbat se nasazení těchto léků u indikovaných pacientů při pečlivém dodržení jejich kontraindikací a adekvátní kontrole možných nežádoucích účinků.
Celkově lze konstatovat, že endokrinní funkce tukové tkáně je velmi atraktivním výzkumným tématem, jehož praktické využití v klinické praxi můžeme očekávat v nejbližší budoucnosti. Vzhledem k tomu, že měření hladin adipocytárních hormonů zatím není většinou v praxi dostupné, je asi jedinou v tuto chvíli jednoznačně oprávněnou indikací v klinické praxi měření leptinu u dětí s těžkými formami obezity vzniklými v časném věku. Takto je možné detekovat jedince s mutací leptinového genu, u kterých by substituce rekombinantního leptinu mohla mít výrazné antiobezitické účinky. Zda se brzy dočkáme měření například hladin adiponektinu či FABP-4 v rámci lepšího určení kardiovaskulárního rizika u pacientů s obezitou, ukáže nejbližší budoucnost.
Doc. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékafiská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika
Literatura
1. REITMAN, ML., MASON, MM., MOITRA, J., et al. 1999 Transgenic mice lacking white fat: models for understanding human lipoatrophic diabetes. Annals of the New York Academy of Sciences, 1999, 892, p. 289-296.
2. MULLEROVA, D., KOPECKY, J. White adipose tissue: storage and effector site for environmental pollutants. Physiological research/Academia Scientiarum Bohemoslovaca, 2007, 56, p. 375-381.
3. XU, H., BARNES, GT., YANG, Q., et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. The Journal of clinical investigation, 2003, 112, p. 1821-1830.
4. CURAT, CA., WEGNER, V., SENGENES, C., et al. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin. Diabetologia, 2006, 49, p. 744-747.
5. ZHANG, Y., PROENCA, R., MAFFEI, M., et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994, 372, p. 425-432.
6. HALUZÍK, M. Poruchy vůživy a leptin. Praha : Grada Publishing, 2002.
7. TRUJILLO, ME., SCHERER, PE. Adiponectin - journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome. Journal of internal medicine, 2005, 257, p. 167-175.
8. HOTTA, K., FUNAHASHI, T., ARITA, Y., et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20, p. 1595-1599.
9. MAEDA, N., TAKAHASHI, M., FUNAHASHI, T., et al. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes, 2001, 50, p. 2094-2099.
10. STEPPAN, CM., BAILEY, ST., BHAT, S., et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature, 2001, 409, p. 307-312.
11. SAVAGE, DB., SEWTER, CP., KLENK, ES., et al. Resistin/Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans. Diabetes, 2001, 50, p. 2199-2202.
12. ENGELI, S., SCHLING, P., GORZELNIAK, K., et al. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? The international journal of biochemistry & cell biology, 2003, 35, p. 807-825.
13. SCHEEN, AJ. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the Renin-Angiotensin system. Drugs, 2004, 64, p. 2537-2565.
14. XU, A., WANG, Y., XU, JY., et al. Adipocyte fatty acid-binding protein is a plasma biomarker closely associated with obesity and metabolic syndrome. Clin Chem, 2006, 52, p. 405-413.
15. GRAHAM, TE., YANG, Q., BLUHER, M., et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects. The New England journal of medicine, 2006, 354, p. 2552-2563.
16. FAROOQI, IS., MATARESE, G., LORD, GM., et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. The Journal of clinical investigation, 2002, 110, p. 1093-1103.
17. ORAL, EA., SIMHA, V., RUIZ, E., et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. The New England journal of medicine, 2002, 346, p. 570-578.
18. NISSEN, SE., WOLSKI, K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. The New England journal of medicine, 2007, 356, p. 2457-2471.
