Klíčová slova
hypoglykémie • kontraregulační hormony • pfiíznaky periferní a centrální • léčba • prevence
Definice
Je zajímavé, že zatímco definice hyperglykémie nalačno nebo po zátěži, která znamená diabetes mellitus (DM), porušenou glukózovou toleranci (PGT) nebo hraniční glykémii nalačno (HGL), je jednoznačná a daná biochemicky hladinami cukru v krvi, je obtížné jednoznačně definovat hypoglykémii.
Záleží na hledisku, ze kterého k hypoglykémii přistupujeme. Z klinického a symptomatického hlediska je rozmezí hladin glykémie, které bychom mohli označit za hypoglykemické podle subjektivních a objektivních příznaků, velice široké a významně záleží na věku, pohlaví, přítomnosti DM a diabetické neuropatii, frekvenci hypoglykémií, hladinách krevního cukru předcházejících hypoglykémii a dalších podmínkách.
Nejpřesnější definicí je obdobně jako u hyperglykémie ta, která vychází z kritérií fyziologického rozmezí hodnot krevního cukru a je tedy definicí biochemickou. Za hypoglykemickou je považována každá hladina glukózy v krvi, která je nižší než 3,5 mmol/l nalačno a 3,9 mmol/l kdykoliv během dne.
U nediabetických osob se objevuje suprese endogenní sekrece inzulínu (první kontraregulační odpověď na hypoglykémii), pokud dojde ke snížení hladin krevního cukru pod normální postabsortivní hodnotu o více než 0,5 mmol/l.
Odpověď ostatních kontraregulačních hormonů je možné zaznamenat při hladinách glykémie pod 3,5 mmol/l. Konzervativnější, fyziologická definice hypoglykémie uvádí jako diskriminační hodnotu krevního cukru hladinu pod 4,0 mmol/l (Tab. 1).
V některých učebnicích nebo monografiích definují autoři hypoglykémii jako stav s hladinami glykémií 2,5–2,8 mmol/l. V tomto případě autoři vycházejí ze skutečnosti, že tyto hodnoty jsou již většinou spojeny s neurogenními (neuroglykopenickými) symptomy a poruchami kognitivních funkcí.
Regulace snížení glykémie u zdravých jedinců
Inzulín reguluje glykémii modulací produkce glukózy v játrech v postabsorpčním stavu a utilizace glukózy v periferních tkáních po jídle. Inzulín je jediným hormonem, který může fyziologicky snižovat krevní cukr.
V katabolickém stavu (lačnění) se koncentrace inzulínu snižuje a zvyšují se hladiny kontraregulačních hormonů. Hypoglykémie je schopná indukovat uvolnění těchto kontraregulačních hormonů – glukagonu, katecholaminů, kortizonu a růstového hormonu.
Svalová tkáň a játra mohou v případě nízkých hladin glukózy v krvi „přesmyknout“ oxidaci glukózy na jiné neglukózové zdroje energie – volné mastné kyseliny, ketony a laktát. Tyto tkáně tedy nejsou během hypoglykémie energeticky deprivované.
Naproti tomu mozek může utilizovat jako zdroj energie pouze glukózu. U narozených dětí diabetických matek se během prvních 48 hodin jejich života může vyskytnout hypoglykémie i pod 1,7 mmol/l, a pokud trvá tento stav déle, může vyvolat vážné a trvalé poškození mozku nebo smrt.
To je vyvoláno skutečností, že zásoby glykogenu v mozku jsou zanedbatelné a tato rezerva energie vystačí na 2–3 minuty. Přítomnost glukózy a kyslíku v cirkulující krvi jsou jedinými primárními energetickými substráty pro činnost mozkové tkáně, ta je proto velmi citlivá na hypoglykémii.
Pouze v některých situacích a v některých částech mozku mohou být utilizovány ketolátky. Hypoglykémie, s výjimkou nemocných s cukrovkou léčených inzulínem nebo inzulínovými sekretagogy, je vzácnou situací (Tab. 2).
Příznaky hypoglykémie
Příznaky hypoglykémie jsou velmi důležitým mechanismem obrany organismu před klesáním hladin krevního cukru. Časné příznaky (hlad) nutí nemocného rychle se najíst, a tím předcházet dalšímu prohlubování hypoglykémie.
Subjektivní vnímání hypoglykémie a její projevy u zdravých jedinců s navozenými nízkými hladinami glykémií (jak uvádí Tab. 3) jsou u diabetiků (především u osob s DM 1. typu) velmi variabilní a často neodpovídají uvedenému přehledu. Stejně rozdílné jsou i klinické projevy hypoglykémie.
Periferní neboli autonomní projevy provázející snižování hladin krevního cukru jsou následkem aktivace vegetativního nervového systému, a to jak sympatického (tachykardie, palpitace, třes, blednutí), tak parasympatického (silný pocit hladu, pocení). Hypoglykémie je významný sekreční stimulus katecholaminů.
Centrální neboli neuroglykopenické příznaky jsou způsobeny vlivem nedostatku glukózy v mozku. Nejprve jsou ovlivněny spíše intelektuální a kognitivní funkce, později může docházet k podrážděnosti, zmatenosti až agresivitě.
Podle přítomnosti a závažnosti symptomů dělíme hypoglykémii do 4 stupňů:
a) hypoglykémie bezpříznaková (pouze vyjádřena biochemicky),
b) s mírnými příznaky (nemocný ji řeší samostatně jídlem nebo cukrem),
c) závažná (vyžadující pomoc druhé osoby) a
d) hypoglykemické kóma.
Diabetes mellitus 1. typu
Rok 1993 je uznáván jako mezník ve vývoji moderní historie léčby a jejích cílů u nemocných s DM 1. typu. Především studie DCCT (Diabetes Control Complications Trial), ale i další studie prokázaly, že dosažení dlouhodobé těsné kompenzace diabetu znamená silnou prevenci mikroangiopatických diabetických komplikací.
Z odborného, vědeckého hlediska nelze omluvit neposkytnutí intenzifikované inzulínové léčby (IIT) nemocným s DM 1. typu, což platí speciálně pro mladé jedince. Naneštěstí existují bariéry, které brání diabetikům 1. typu na celém světě akceptovat komplex léčebných opatření, znamenající intenzifikovanou inzulínovou léčbu.
IIT totiž není pouze vícenásobnou aplikací inzulínu denně (4 a více dávek v kombinaci substituce bolusových dávek před jídly a bazální/24hodinovou náhradu inzulínu potřebnou k zajištění metabolických dějů mezi jídly a v době lačnění), ale také pravidelný selfmonitoring glykémií a aktuální úpravy velikosti a počtu dávek inzulínu samotným nemocným k zajištění trvalé euglykémie.
IIT neklade velké nároky pouze na nemocného cukrovkou, ale také na ošetřujícího lékaře, který musí umět adekvátně edukovat nemocného a motivovat jej rovněž k dodržování nefarmakologických opatření (stravovací návyky, pravidelná fyzická aktivita).
Nejčastějšími bariérami IIT ze strany nemocných je zvýšené riziko hypoglykémií a nutnost dodržování pravidelného režimu dne. Ve studii DCCT byla zaznamenána o 300 % vyšší frekvence hypoglykémií ve skupině diabetiků léčených IIT s hladinami HbA1c pod 7,0 % ve srovnání s konvenčně léčenou skupinou a HbA1c 9,0 %.
Příčinou hypoglykémií u nemocných s DM 1. typu je momentální nepoměr mezi hladinami inzulínu v krvi a jeho potřebou v organismu. Tento nepoměr je nejčastěji vyvolán příliš velkou dávkou inzulínu, malou porcí jídla nebo velkou fyzickou námahou. Zvýšené riziko hypoglykémií mají diabetici při gastrointestinálních onemocněních provázených nechutenstvím, zvracením a průjmy.
U některých diabetiček se setkáváme se zvýšenou incidencí hypoglykemických příhod během menstruace, kdy bývá zvýšená citlivost k působení inzulínu. Příčinou takzvané „spontánní“ neboli neočekávané hypoglykémie může být náhlé zvýšené uvolnění inzulínu z vazby na přítomné protilátky v cirkulující krvi.
Opatrně bychom měli podávat neselektivní beta-blokátory diabetikům 1. typu pro nebezpečí zhoršeného rozpoznávání hypoglykémií. Méně často se setkáváme s následujícími chorobnými stavy u nemocných cukrovkou, které jsou provázeny rizikem hypoglykémií:
– nedostatečná funkce ledvin (diabetická nefropatie),
– autoimunitní endokrinopatie (Addisonova nemoc – snížená hladina kontraregulačních glukokortikoidů, onemocnění hypofýzy – snížená hladina ACTH, hypotyreóza – prodloužený poločas inzulínu).
Nepříjemnou situací, která se objevuje při dlouhotrvajícím diabetu, je snížení až chybění časných varovných příznaků hypoglykémií, které upozorňují nemocného na klesající hladiny krevního cukru a nutí jej k preventivnímu jednání (jídlo, sladké nápoje).
Ztráta varovných signálů je vysvětlována snížením kontraregulačních mechanismů (nedostatečná odpověď v sekreci glukagonu a adrenalinu).
Příznaky hypoglykémie u diabetiků jsou často variabilnější než u zdravých osob s navozenou hypoglykémií.
Během trvání diabetu se objevují změny v glykemickém prahu pro vnímání hypoglykemických hladin, který je často snížený při těsné kompenzaci diabetu, a naopak zvýšený při dlouhodobě špatné kompenzaci. Pokud chybějí časné varovné příznaky, projeví se hypoglykémie až neuroglykopenickými projevy.
Nebezpečí hypoglykémií je také závislé na rychlosti snížení hladin krevního cukru. Rychlé snížení glykémie je nebezpečnější, protože významně mění kognitivní funkce a méně aktivuje odpověď kontraregulačních hormonů než pomalu klesající glykémie.
Léčba spočívá v okamžitém podání jídla nebo sladkostí (cukr, glukopur) při počínajících prvních varovných příznacích. Pokud si nemocný není schopen pomoci sám, je potřeba podání cukru nebo sladkého nápoje druhou osobou.
V případě, že nemocný odmítá jídlo, ale není v bezvědomí, je první pomocí vsunutí kostky cukru mezi bukální sliznici a zuby. Při poruchách vědomí je úspěšnou léčbou aplikace glukagonu nebo intravenózní podání glukózy. Protrahovaná hypoglykémie je vždy indikací k hospitalizaci.
Prevence hypoglykémií záleží na nemocném i lékaři. V první řadě musí být nemocný správně a opakovaně poučen o riziku a příčinách hypoglykemických příhod. Musí umět přizpůsobit dávky inzulínu změně stravovacích návyků, fyzické aktivitě i interkurentním onemocněním. Adekvátnost změn v aplikaci inzulínu si nemocný ověřuje hladinami glykémií na glukometru.
Ošetřující lékař může snížit riziko hypoglykémií vhodně vybraným typem inzulínu a jeho dávkováním. K tomu potřebuje znát režim dne nemocného (pracovní dobu, stravovací a pohybové návyky apod.) i hodnoty glykémií při selfmonitoringu nemocného.
V současné době a při současných možnostech podávání inzulínů i inzulínových analog a možnostech CSII (kontinuální subkutánní inzulínová infúze) již neplatí rovnice: těsná kompenzace diabetu při IIT = zvýšená incidence hypoglykemických příhod. I dlouhodobě dosahované hodnoty glykovaného hemoglobinu mezi 4–4,5 % mohou být provázeny absencí hypoglykémií.
Diabetes mellitus 2. typu
Riziko hypoglykémií u diabetiků 2. typu přináší léčba inzulínem nebo inzulínovými sekretagogy sulfonylureového (SU) i nesulfonylureového typu (glinidy).
Nemocní se zachovalou endogenní sekrecí inzulínu a nutností léčby inzulínem pro zajištění uspokojivé kompenzace diabetu mají zachované obranné mechanismy proti hypoglykémii, které se příliš neliší od zdravých osob. Pokud je vlastní produkce inzulínu snížená, je riziko hypoglykémií i jejich průběh obdobný jako u nemocných s DM 1. typu.
Perorální antidiabetika (PAD). Inzulínová sekretagoga jsou látky, které působí hypoglykemicky tím, že podporují urychlené vyplavování již preformovaného inzulínu ze sekrečních granul B-buněk pankreatických ostrůvků. Podmínkou jejich působení je zachovalá endogenní tvorba inzulínu.
Většina studií prokazuje u nemocných s DM 2. typu obdobné příznaky hypoglykémií jako při léčbě inzulínem a obdobné jako u zdravých osob s podáním SU-PAD, pokud byly hodnoceny stejné věkové kategorie nemocných. Výsledky studií srovnávající varovné příznaky a průběh hypoglykémií mezi osobami s DM 1. typu a DM 2. typu se lišily.
Odlišné symptomy a signály hypoglykémie nejsou ani tak způsobené hypoglykemizujícími léky jako věkem nemocných. U diabetiků 2. typu, kteří jsou v průměru významně starší než diabetici 1. typu, bývají varovné symptomy mírnější intenzity. Často se objevují nespecifické a netypické reakce jako neadekvátní jednání, zmatenost, slabost, ospalost, zpomalené reakce.
Není výjimkou, že tyto situace jsou hodnoceny jako příznaky stáří nebo hypotenze (často je proto ošetřujícími lékaři snižována antihypertenzívní léčba) nebo tranzitorní mozkové ischémie. Odpověď kontraregulačních hormonů je u starších jedinců oslabená a významně se podílí na riziku hypoglykémií.
Snížená bývá i schopnost nejen hypoglykémii rozpoznat, ale také včas zabránit jejímu prohlubování (jídlo, sladký nápoj, cukr). Akutní hypoglykémie může u starších diabetiků provokovat poruchy srdečního rytmu (především u osob s ischemickou chorobou srdeční), mohou se objevovat ventrikulární a komorové extrasystoly, fibrilace síní.
Mozek starších jedinců je vulnerabilnější nejen k nedostatku kyslíku, ale také k nedostatku glukózy. Akutní hypoglykémie může vyvolat i přechodné hemiplegie.
Opakované nebo protrahované hypoglykémie vedou častěji k trvalým změnám mozkových funkcí, kde na prvním místě je porucha kognitivních funkcí. Ta bývá často nesprávně připisována vlivu věku a aterosklerózy.
Příčiny hypoglykémií u diabetiků 2. typu jsou stejné jako u diabetiků 1. typu – nepoměr mezi aktuální potřebou inzulínu v organismu a jeho hladinami v krvi (vyplavení inzulínu na popud SU-PAD nebo dodání exogenního inzulínu).
U starších diabetiků 2. typu není výjimečnou situací vynechávání jídla z důvodů sníženého pocitu hladu nebo konzumace jídel s nedostatečným obsahem glycidů v potravě.
Interkurentní onemocnění jsou u starších lidí provázena častěji než u mladých jedinců nechutenstvím s následným lačněním. I fyziologicky bývá u starších lidí prodloužené období lačnění (ráno později vstávají, večer brzy chodí spát).
Zvláštní pozornost je u starších diabetiků třeba věnovat lékovým interakcím, protože tito nemocní jsou často polymorbidní a užívají řadu dalších léků mimo PAD. Léky zvyšující hypoglykemizující účinek SU-PAD jsou široce užívaná kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika, alopurinol, sulfonamidy, fibráty a inhibitory monoaminooxidázy.
Pozornost bychom měli věnovat také současné léčbě ACE-inhibitory. Studie Raveho z tohoto roku prokázala u zdravých (normotenzních) dobrovolníků při euglykemickém glukózovém clampu (podáváno bylo 3,5 mg glibenklamidu + 10 mg enalaprilu /nebo placebo) přechodně signifikantně větší snížení glykémií při použití enalaprilu než u skupiny s placebem.
Přitom hladiny inzulinémie a C-peptidu byly srovnatelné. Autoři tuto situaci vysvětlují dočasně zvýšenou citlivostí na působení inzulínu přibližně 120–240 minut po podání ACE-inhibitoru, které může vyvolat hypoglykémii.
Léčba hypoglykémií u diabetiků 2. typu, kterým je terapeuticky podáván inzulín, se neliší od okamžité první pomoci u diabetiků 1. typu – podání jídla, sladkého nápoje, eventuálně glukagonu i. m. nebo glukózy i. v. U starších jedinců se častěji setkáváme s nerozpoznáním časných varovných signálů a protrahovanější hypoglykémií.
U nemocných léčených deriváty SU je první pomoc podávaná perorálně také obdobná, ale je nutné si pamatovat, že u těchto nemocných je kontraindikováno podávání glukagonu. Glukagon sice rychle zvýší hladinu glykémie svým kontraregulačním účinkem, ale ve druhé fázi stimuluje B-buňky ke zvýšení endogenní sekrece.
Glukagon je neúčinný při dlouhodobém lačnění/hladovění, protože zvyšuje glykémii uvolněním glukózy při glykogenolýze a jeho účinek tedy závisí na zásobách glykogenu v organismu. Také podávání glukózy intravenózně má oproti podávání u diabetiků 1. typu odlišné schéma.
Především u SU derivátů s dlouhým poločasem účinku je nutné myslet na riziko opakování poklesu glykémií a protrahovaného průběhu hypoglykémie, protože hypoglykemizující lék zůstává dlouho v organismu a riziko hypoglykémie mizí až po jeho eliminaci.
Závěr
Hypoglykemické epizody (příhody, stavy) jsou situace, které se liší v hodnocení a vnímání jejich závažnosti mezi nemocnými a lékaři. Pokud nejsou hypoglykémie časté a hluboké, nejsou ze strany lékaře hodnoceny jako závažná komplikace.
Diabetologové vědí, že prevencí cévních komplikací, které jsou spojeny se zvýšenou morbiditou a mortalitou nemocných, je těsná kompenzace diabetu a riziko občasných hypoglykémií nepřeváží riziko chronických komplikací. Donedávna byly hypoglykémie považovány za „nutné zlo“ nebo „daň“, kterou nemocný platí za prevenci cévních komplikací při těsné kompenzaci DM.
Ale většina nemocných, kteří se s hypoglykémií opakovaně setkali, by pravděpodobně volila raději horší kompenzaci diabetu (i když je spojená s rizikem chronických komplikací) než nepříjemné a stresující hypoglykémie. Jak je výše uvedeno, hypoglykémie jsou nejzávažnější bariérou akceptování IIT.
V současné době máme k dispozici v léčbě diabetiků nové inzulínové preparáty, které významně snižují riziko hypoglykémií (krátce a dlouho působící inzulínová analoga) i PAD-sekretagoga s krátkým poločasem hypoglykemizujícího účinku.
Přesto zůstává na prvním místě v prevenci hypoglykémie správně, adekvátně poučený nemocný, který je zároveň motivován ke spolupráci s cílem dosažení optimální kompenzace diabetu jak farmakologickými, tak nefarmakologickými prostředky.
Prof. MUDr. Jindřiška Perušičová, DrSc.
e-mail: jindra.perusicova@lfmotol.cuni.cz
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika, Diabetologické centrum
*
Literatura
ACETINI, CL., et al. Both insulin sensitivity and insulin clearence in children and young adults with type I (insulin-dependent) diabetes vary with growth hormone concentrations and with age. Diabetologia, 2004, 43, p. 61–68.
BOLLI, GB. How to ameliorate the problem of hypoglycemia in intensive as well as non-intensive treatment of type 1 diabetes. Diabetes Care, 1999, 22, Suppl. 2, B43–52.
CRYER, PE. Hypoglycemia unawareness in IDDM. Diabetes Care, 1994, 16, p. 40–47.
CRYER, PE. Hypoglycaemia: The limiting factor in the glycaemic management of type I and type II diabetes. Diabetologia, 2003, 45, p. 937–948.
DeSOUZA, C., et al. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia. Diabetes Care, 2003, 26, p. 1485–1489.
FANELLI, CG., et al. Rate of fall of blood glucose and physiological response of counterregulatory hormones, clinical symptoms and cognitive function to hypoglycaemia in type 1 diabetes mellitus in the postprandial state. Diabetologia, 2003, 46, p. 53–64.
PEDERSEN-BJERGAARD, U., et al. Prediction of severe hypoglycaemia by angiotensin-converting enzyme activity and genotype in type I diabetes. Diabetologia, 2003, 46, p. 89–96.
RAVE, K., et al. Enhancement of blood glucose lowering effect of a sulfonylurea when coadministered with an ACE inhibitor: result of a glucose-clamp study. Diabetes Metab Res Rev, 2005, 25, p. 21–27.
SHORR, RI., et al. Incidence and risk factors for serious hypoglycaemia in older persons using insulin or sulphonylureas. Arch Intern Med, 1997, 157, p. 1681–1686.
STAHL, M., et al. Higher incidence of severe hypoglycaemia leading to hospital admission in type 2 diabetic patients treated with long-acting versus short-acting sulphonylureas. Diabetic Med, 1999, 16, p. 586–590.
STRACHAN, MW., SWING, FM., FRIER, BM., et al. Effect of acute hypoglycaemia on auditory information processing in adults with type I diabetes. Diabetologia, 2003, 46, p. 97–105.
ŠKRHA, J. Hypoglykemicků syndrom. Praha : Grada Publishing, 2001.
ŠMAHELOVÁ, A. Hypoglykémie jako komplikace léčby diabetu 2. typu. In PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.), Trendy soudobŽ diabetologie. Praha : Galén, 2003, svazek 8, s. 59–91.
PICKUP, JC., WILLIAMS, C. (Eds). Textbook of diabetes. 3rd ed., Blackwell Science Ltd., 2003.
**