Imunitní trombocytopenii řadíme mezi autoimunitní onemocnění. Choroba je definována snížením počtu krevních destiček s následným zvýšeným rizikem krvácení. Léčbu je potřeba individualizovat, jejím cílem je prevence krvácení a dosažení bezpečné, i když ne nutně normální hodnoty krevních destiček. Dlouhodobé sledování pacientů léčených agonisty trombopoetinového receptoru potvrzuje dlouhodobou účinnost a příznivý bezpečnostní profil těchto preparátů.
Klíčová slova autoimunitní onemocnění • krevní destičky • trombocytopenie • prevence krvácení • kortikosteroidy • intravenózní imunoglobuliny • agonisté TPO
Summary
Cervinek, L. Immune thrombocytopenia Immune thrombocytopenia is classified among autoimmune diseases. The disease is defined by lowered levels of blood platelets and an increased risk of haemorrhaging. The treatment has to be individualised, its goal being prevention of haemorrhaging and maintaining a safe (if not necessarily normal) level of blood platelets. Long-term monitoring of patients treated with agonists of the thrombopoietin receptor confirms long-term efficacy and beneficial safety profile of these drugs.
Key words autoimmune disease • blood platelets • thrombocytopenia • haemorrhage prevention • corticosteroids • intravenous immunoglobulins • TPO agonists
Imunitní trombocytopenii (ITP) řadíme mezi autoimunitní onemocnění. Choroba je definována snížením počtu krevních destiček s následným zvýšeným rizikem krvácení. Trombocytopenie je způsobena destrukcí destiček v orgánech monocyto-makrofágového systému, nejvíce ve slezině. Dalším patogenetickým mechanismem, který se u ITP uplatňuje, je postižení uvolňování krevních destiček z megakaryocytů.
Onemocnění můžeme klasifikovat podle trvání na nově diagnostikovanou ITP, tj. onemocnění do tří měsíců od stanovení diagnózy, a na perzistentní ITP, která je definována trváním nemoci od tří do dvanácti měsíců od stanovení diagnózy. Tato skupina zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli spontánní remise či nedosáhli kompletní remise při léčbě. Chronická ITP trvá déle než 12 měsíců.(1) Cílem léčby imunitní trombocytopenie je zabránění krvácení u pacienta dosažením dostatečné a stabilní hodnoty krevních destiček při co nejmenších nežádoucích účincích podávané léčby. Léčba pacienta s diagnózou ITP v současné době vychází z doporučení expertů či expertních skupin,(2, 3) nejnovější doporučení expertní skupiny pro diagnostiku a léčbu pacientů s ITP bylo publikováno v roce 2011.(4) Zahájení léčby pacientů s ITP je většinou doporučováno při snížení počtu krevních destiček pod 20–30krát 109/l, zejména pokud jsou přítomny krvácivé projevy (někdy se zahajuje léčba již při hodnotách pod 50krát 109/l, pacient ale musí mít krvácivé projevy). Léčbu je potřeba individualizovat, přihlédnout k přáním pacienta a jeho životnímu „rizikovému profilu“. Cílem léčby je prevence krvácení a dosažení bezpečné, i když ne nutně normální hodnoty krevních destiček. Hemostatické funkce jsou u většiny pacientů s ITP zachovány i při relativně nízkých hodnotách krevních destiček, ale je životně nutné vyhýbat se lékům, které interferují s destičkovými funkcemi, jako jsou kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika.
Terapie imunitní trombocytopenie
LÉČBA PRVNÍ LINIE
Je-li nutná léčba imunitní trombocytopenie, zahajuje se jedním z léčebných postupů první linie, a to podáním kortikosteroidů či intravenózních imunoglobulinů (IVIg).
Kortikosteroidy
Kortikosteroidy potlačují fagocytární aktivitu a snižují syntézu autoprotilátek. Standardní iniciální kortikosteroidní léčbou je prednison (nebo jeho ekvivalent) v dávce 0,5–2 mg/kg/den po dobu 2–4 týdnů s postupným snižováním dávky. Příznivou úvodní léčebnou odpověď lze očekávat u 70–80 % dospělých pacientů s akutní ITP. Po terapii kortikosteroidy se dosáhne dlouhodobé remise u 25–29 % pacientů.(5) Vysokodávkované kortikosteroidy (pulsní metylprednisolon nebo dexametason) bývají u pacientů s akutní ITP indikovány pro rychlejší nástup účinku ve srovnání s výše uvedenou dávkou prednisonu. Jejich použití přichází v úvahu při emergentní situaci s nutností promptní normalizace počtu destiček (například krvácení do centrálního nervového systému). Dexametason se podává v pulsech 40 mg/den po čtyři dny (opakuje se každých 14–28 dnů). Toto podání vede k 90% bezprostřední léčebné odpovědi a 50–80% dlouhodobé léčebné odpovědi trvající dva roky. V nejnovějších doporučeních pro diagnostiku a léčbu pacientů s ITP se autoři, vzhledem k dosti vysoké četnosti nežádoucích účinků pulsní léčby, přiklánějí spíše k dlouhodobějšímu podání kortikosteroidů než k léčbě pulsním dexametasonem. U mnoha pacientů při snižování dávky kortikosteroidů dochází k relapsu imunitní trombocytopenie a ani opakované navýšení dávky kortikosteroidů již nemusí mít terapeutický efekt. V klinické praxi je rozvoj rezistence na kortikoidy důvodem zahájení léčby imunitní trombocytopenie v další linii.
Intravenózní imunoglobuliny (IVIg)
Mechanismem působení IVIg je blokáda retikuloendoteliálního
systému, blokáda působení antiidiotypových protilátek, ovlivnění hladiny cytokinů a modulace Fc-receptorů. Léčebně je doporučována celková dávka 1 g/kg až 2 g/kg, dávka 2 g/kg je podávána v následujících dnech.(6) Podání IVIg je vhodné při nutnosti emergentní terapie, dále pak u dětí a v těhotenství.
LÉČBA IMUNITNÍ TROMBOCYTOPENIE VE DRUHÉ LINII
Druhá linie léčby ITP obsahuje chirurgické i nechirurgické postupy. V jejich indikaci je vhodné orientovat se podle tzv. úrovně důkazů, resp. stupně doporučení (Tab.).
Medikamentózní léčba
Azathioprin je prekurzor 6-merkaptopurinu, antimetabolitu, jenž blokuje lymfocytární proliferaci. Obvyklé dávkování je 1–2 mg/kg/den. Z nežádoucích účinků je třeba zmínit především jaterní toxicitu.
Cyklosporin A je kalcineurinový inhibitor potlačující proliferaci T-lymfocytů. Obvyklé dávkování je 2,5–3 mg/kg/den. Je podáván obvykle v kombinaci s kortikosteroidy. Léčebné použití cyklosporinu A limitují jeho nežádoucí účinky, jako jsou zvýšení krevního tlaku či nefrotoxicita.(7) Cyklofosfamid je alkylující látka užívaná jako imunosupresivum či cytostatikum. Dávkování používané u pacientů s ITP je 1–2 mg/kg/den perorálně či v pulsech parenterálně.(8) Vzhledem k mutagennímu potenciálu je lék u mladšíh pacientů nevhodný. Danazol je slabý androgen. Jeho mechanismus účinku spočívá pravděpodobně v ovlivnění Fc-receptoru. Doporučené dávkování je 400–800 mg denně, ale dobré výsledky byly zaznamenány i při dávkování 100–200 mg danazolu denně.(9) Dapson (diaminodifenyl sulfon) je primárně určen do kombinační terapie pro pacienty s leprou. Pro svůj imunomodulační účinek byl testován u pacientů s chronickou ITP v dávce 75–100 mg/den.
Mykofenolát mofetil je prekurzorem kyseliny mykofenolové, jež je nekompetitivním inhibitorem inosin-50-monofosfátdehydrogenázy, klíčového enzymu v biosyntéze purinů. Dávkování je obvykle 1–2 g/den, léčebného účinku je dosahováno přibližně po 3–4 týdnech podávání.(10) Rituximab, monoklonální chimérická protilátka proti receptoru CD20, se váže na B-lymfocyty a způsobuje jejich lýzu mediovanou FcR cestou aktivace komplementu či cestou buněčné imunity. Rituximab působí snížení počtu B-lymfocytů, a tím následné snížení počtu produkovaných autoprotilátek, a dále i blokádu retikuloendoteliálního systému. Po léčbě rituximabem lze pozorovat 40–60 % léčebných odpovědí.(11, 12) Dlouhodobě zůstává v remisi pouze 15–20 % nemocných. Rituximab zvyšuje riziko aktivace latentních infekcí, jako jsou hepatitida typu B či JC viróza.
Splenektomie, stupeň doporučení C, úroveň důkazů IV. Slezina představuje důležité místo produkce protilátek a je také hlavním místem destrukce destiček s navázanými autoprotilátkami. V současnosti představuje splenektomie 2. linii léčby pacientů s ITP, je tedy doporučována po selhání 1. linie. Provedení splenektomie vykazuje vysoký podíl léčebných odpovědí: 66 % nemocných nepotřebuje další terapii.(13) Přibližně 20 % respondérů dospěje postupem času k relapsu onemocnění. Všeobecně je doporučováno vyčkat s provedením splenektomie s přihlédnutím ke stavu pacienta alespoň šest měsíců vzhledem k možnosti dosažení remise onemocnění (v některých případech i do jednoho roku od diagnózy). Mortalita splenektomie je nízká, do 1 %, častější jsou pooperační komplikace, například infekce v ráně či hematom. Pacienti jsou po provedené splenektomii ohroženi infekcí opouzdřenými mikroby, tzv. overwhelming post-splenectomy infection (OPSI), s incidencí 3,8–4,3 % a mortalitou 1,7–2,5 %. Proto by všichni pacienti, u kterých je plánována splenektomie, měli nejpozději dva týdny před výkonem podstoupit očkování proti pneumokokům, meningokokům typu C a hemofilům typu B. Revakcinace proti pneumokokům se doporučuje každých pět let po výkonu. Pokud se týká podání antibiotik jako profylaxe infekce po splenektomii, v tomto ohledu nepanuje všeobecný konsenzus. Některá pracoviště aplikují antibiotickou profylaxi šest měsíců, jiná tři roky, další doživotně.
AGONISTÉ TPO RECEPTORU
Agonisté TPO receptoru mají pro léčbu ITP ze všech používaných léčebných modalit nejvyšší stupeň doporučení (stupeň doporučení A, úroveň důkazů Ib).
Schválenou indikací pro léčbu TPO agonisty je podávání pacientům s chronickou formou ITP po splenektomii, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny). O podání TPO agonisty lze uvažovat i u dospělých pacientů bez splenektomie ve 2. linii léčby, u kterých je splenektomie kontraindikována. Vždy bychom měli hodnotit celkový stav pacienta ve smyslu možných kontraindikací provedení splenektomie, existence závažných nežádoucích účinků nebo nedosažení léčebné odpovědi stávající terapií nebo v případě selhání splenektomie. Eltrombopag je řazen mezi agonisty trombopoetinového receptoru. Strukturálně jde o malou molekulu, jež v dávce 50–75 mg/ den podávané perorálně působí jako agonista TPO. Léčebné odpovědi bylo dosaženo u více než 59 % pacientů, kteří užívali eltrombopag v rámci registračních klinických studií fáze 3.(14) Při dlouhodobé léčbě – více než čtyřleté sledování – dosáhlo 88 % pacientů bezpečné hemostatické hladiny destiček. Preparát je podáván perorálně v denním dávkování. Jako nežádoucí účinky jsou v běžné praxi zaznamenávány především bolesti hlavy a zvýšení jaterních testů. Vzhledem k interakci se statiny a preparáty obsahujícími kalcium je nutno při léčbě pacienty pečlivě edukovat stran správného užívání preparátu, abychom zamezili toxicitě, popřípadě snížené účinnosti přípravku.
Romiplostim je rovněž řazen mezi agonisty trombopoetinového receptoru. Chemicky je romiplostim Fc-peptidový fúzní protein, jenž aktivuje intracelulární transkripční dráhy prostřednictvím trombopoetinového (TPO) receptoru, čímž zvyšuje tvorbu krevních destiček. Peptidová molekula se skládá z Fc-oblasti (domény) lidského imunoglobulinu IgG1, jehož každá jednořetězcová podjednotka se kovalentně váže C-koncem na peptidový řetězec obsahující dvě domény, které se vážou na TPO receptor (TPO receptor binding domain). Léčba spočívá v subkutánní aplikaci romiplostimu v dávce 1–10 µg/kg/týden (dávka je závislá na počtu destiček). V registračních klinických studiích fáze 3 bylo
léčebné odpovědi dosaženo u 88 % nesplenektomovaných a u 79 % pacientů po splenektomii.(15, 16) Léčba romiplostimem snižuje výskyt krvácivých stavů a zároveň umožňuje významnou redukci konkomitantní ITP medikace (u splenektomovaných pacientů až ve 100 % případů). I při dlouhodobé léčbě – více než pět let – romiplostimem dosáhlo téměř 95 % pacientů bezpečné hemostatické hladiny destiček a byl zachován příznivý bezpečnostní profil přípravku.(27) Romiplostim si i v reálné klinické praxi udržuje příznivý profil stran poměru efektivita/nežádoucí účinky. Z klinicky nejběžnějších nežádoucích účinků lze jmenovat bolesti hlavy. Někteří pacienti pociťují i bolesti v oblasti kostí a kloubů. Parenterální podání přípravku v dávkování 1krát týdně s sebou nese benefit jistoty aplikace účinné dávky bez ohledu na dietu, na druhé straně ředění a příprava preparátu před aplikací vyžadují jistou zručnost, případně je nutná aplikace v nejbližším zdravotnickém zařízení vyškoleným personálem. Léčba agonisty TPO receptoru byla zamýšlena jako dlouhodobá léčba pro pacienty s chronickou refrakterní formou ITP. U některých pacientů je možné po léčbě agonisty TPO receptoru navodit setrvalou remisi ITP i po vysazení těchto léčivých přípravků.(17) V současné době je hlavní směr vědeckých týmů na celém světě upřen na rozluštění etiopatogeneze vzniku ITP. Metodami molekulární genetiky jsou zkoumány genomy pacientů s imunitní trombocytopenií s cílem odhalit oblasti kódujících a nekódujících sekvencí genomu majících pro vznik ITP zásadní význam. Další velmi nadějnou oblastí je modulace Fc-gamma receptoru na antigen prezentující buňce. Tyrozinkinázové inhibitory Syc aktivační dráhy receptoru makrofágu sleziny mohou představovat další kamínek do mozaiky léčby pacientů s imunitní trombocytopenií. Tento lék zasahuje v oblasti zásadní pro vznik a progresi imunopatologického stavu klinicky se manifestujícího jako imunitní trombocytopenie.
Závěr
Aktualizace světových doporučení stran diagnostiky a léčby pacientů s imunitní trombocytopenií přináší nová data stran bezpečnosti a účinnosti léčebných modalit v druhé linii léčby ITP. Dlouhodobé sledování pacientů s chronickou formou ITP léčených agonisty trombopoetinového receptoru potvrzuje dlouhodobou účinnost a příznivý bezpečnostní profil těchto preparátů. Budoucnost léčby pacientů s ITP je závislá na detailním pochopení etiopatogeneze imunitní trombocytopenie na celulární a molekulárněgenetické úrovni.
Prohlášení: autor v posledních 12 měsících působil v advisory boardu firmy Baxalta.
Literatura
1. RODEGHIERO, F., STASI, R. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 2009, 113, p. 2386–2393.
2. British Committee for Standard in Haematology. General Haematology Task Force Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol, 2003, 120, p. 574–596.
3. PROVAN, D., STASI, R., NEWLAND, AC., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115, p. 168–186.
4. NEUNERT, C., et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood, 2011, 117, p. 4190–4207.
5. BECK, CE., NATHAN, PC., PARKIN, PC. Corticosteroids versus intravenous immune globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in children: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Pediatr, 2005, 147, p. 521–527.
6. GODEAU, B., LESAGE, S., DIVINE, M., et al. Treatment of adult chronic autoimmune thrombocytopenic purpura with repeated high-dose intravenous immunoglobulin. Blood, 1993, 82, p. 1415–1421.
7. KAPPERS-KLUNNE, MC., van’t VEER, MB. Cyclosporin A for the treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura refractory to corticosteroids or splenectomy. Br J Haematol, 2001, 114, p. 121–125.
8. REINER, A., GERNSHEIMER, T., SCHLICHTER, SJ. Pulse cyclofosfamide therapy for refractory aumoimmune thrombocytopenic purpura. Blood, 1995, 85, p. 351–358. 9. MALOISEL, F., ANDRES, E., ZIMMER, J. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med, 2004, 116, p. 590–594.
10. HOWARD, J., HOFFBRAND, AV., PRENTICE, HG. Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory auto-immune haemolytic anemia and autoimmune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol, 2002, 117, p. 712–715.
11. ARNOLD, DA., DENTALI, F., CROWTHER, MA., et al. Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic trombocytopenic purpura. Ann Intern Med, 2007, 146, p. 25–33.
12. ČERVINEK, L., DOUBEK, M., et al. Efficacy of rituximab in primary immune thrombocytopenia. An analysis of adult pretreated patients from everyday hematological practice. Int J Haematol, 2012, 96, p. 594–599.
13. ZOGHLAMI-RINTELEN, C., WELTRMANN, A., BITTERMANN, C., et al. Efficacy and safety of splenectomy in adult chronic immune thrombocytopenia. Ann Hematol, 2003, 82, p. 290–294.
14. BUSSEL, JB., CHENG, G., SALEH, MN., et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 2007, 357, p. 2237–2347. 15. KUTER, DJ., BUSSEL, JB., LYONS, RM., et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371, p. 395–403.
16. BUSSEL, JB., KUTER, DJ., PULLARKAT, V., et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood, 2009, 113, p. 2161–2171.
17. ČERVINEK, L., MAYER, J., DOUBEK, M. Sustained remission of chronic immune thrombocytopenia after discontinuation of treatment with thrombopoietin-receptor agonists in adults. Int J Hematol, 2015, 102, p. 7–11.
e-mail: cervinekl@fnbrno.cz
Tab. Doporučení léčebných modalit pro imunitní trombocytopenii
Klinická situace Stupeň doporučení/úroveň důkazů Léčebná modalita
1. linie léčby kortikosteroidy (dexametazon, metylprednisolon, prednison), IVIg, anti D
2. linie léčby A/Ib agonisté TPO receptoru
B/IIa–III azathioprin, cyklosporin A, cyklofosfamid, danazol, dapson,
mykofenolát mofetil, rituximab, vinca alkaloidy
C/IV splenektomie
refrakterní ITP A/Ib agonisté TPO receptoru
IV antifibrinolytika, podpůrná terapie, watch and wait
O autorovi| MUDr. Libor Červinek, Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematologická a onkologická klinika