Klíčová slova
inkretiny * glukagon-like peptid 1 * diabetes 2. typu * exenatid * liraglutid * dipeptidyl peptidáza IV * sitagliptin * vildagliptin
Inkretiny
Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami v odpověď na prandiální podnět. Mají strukturu polypeptidu a velmi krátký poločas. Obvykle jsou mezi ně řazeny glukagon-like peptid 1 (GLP 1) a glucose-dependent insulinotropic polypeptid/gastric inhibitory polypeptid (GIP). GLP 1 je zodpovědný za více než 60 % „inkretinového efektu“. Základní rozdíly mezi oběma hormony jsou uvedeny v Tab. 1.
Regulační systém inkretinů je velmi zajímavý tím, že jeho existence byla předpovězena dříve, než byl objeven vlastní molekulární substrát. Jako tzv. „inkretinový efekt“ byl popsán rozdíl ve stimulaci sekrece inzulínu při podání glukózy per os a intravenózně. Při udržení stejné hladiny glykémie byla při perorálním podání glukózy sekrece inzulínu nižší než po intravenózní aplikaci stejného množství glukózy.(1) Bylo zřejmé, že k vysvětlení tohoto rozdílu je nutné předpokládat další endokrinně aktivní systém, který se spoluúčastní na regulaci metabolismu glukózy. Hlavními mechanismy, kterými inkretiny ovlivňují homeostázu glukózy, jsou ovlivnění sekrece inzulínu závislé na glykémii, postprandiální suprese sekrece glukagonu a ovlivnění evakuace žaludku.
Glukagon-like peptid 1 (GLP 1)
Za bazálních podmínek je koncentrace GLP 1 v krvi relativně nízká, prudce roste po požití potravy. Vzestup hladiny je zprostředkován neuroendokrinně a současně přímým stimulačním účinkem potravy na buňky střevní sliznice.(2) GLP 1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost B-buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulínu (restauruje první fázi inzulínové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty. Byl prokázán příznivý efekt na proliferaci a diferenciaci B-buněk, snižuje jejich apoptózu, urychluje diferenciaci a dozrávání, zvětšuje celkově objem ostrůvků. GLP 1 také snižuje chuť k jídlu. Svým komplexním účinkem ovlivňuje významněji postprandiální glykémii než glykémii nalačno.
Nevýhodou z hlediska jeho případného terapeutického užití je velmi krátký poločas účinku (2-7 minut), je degradován ubikvitárně přítomným enzymem s názvem dipeptidyl peptidáza IV (podrobně viz dále). Účinek na sekreci inzulínu je tzv. glukózo-dependentní. To znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykémii, taktéž ustává při poklesu postprandiální glykémie na normální hodnotu. Účinek GLP 1 je zprostředkován receptory, jejichž aktivace zvyšuje intracelulární obsah cAMP. U pacientů s diabetem 2. typu je typicky koncentrace GLP 1 snížená, nicméně jeho účinek je zachován. Porucha nepředchází vznik diabetu, je tedy sekundární.
Inkretinová mimetika a analoga
Vhodnou úpravou molekuly GLP 1 dosáhneme prodloužení účinku (zpomalení degradace cestou dipeptidyl peptidázy IV) při zachování jeho kvality. Ve vývoji je více látek, nejdále je doveden vývoj v podobě exenatidu (Byetta), který je již registrován pro běžné použití (několik let zkušeností z běžné klinické praxe).
Exenatid (Tab. 2)
Exenatid se aplikuje subkutánně v základní dávce od 5 do 10 956]g dvakrát denně. Exenatid by testován v preklinických a řadě klinických studií, které prokázaly jeho dobrý efekt u pacientů s diabetem 2. typu. Zlepšuje kompenzaci průměrně o 1,1 % HbA1c (v absolutním vyjádření) proti vstupní hodnotě. Výsledky jsou podobné u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními či jejich kombinací s metforminem(3) nebo sulfonylureou. Významně ovlivňuje postprandiální glykémii, pokud je aplikován před jídly - pokud je aplikován po jídle, není efekt tak dobrý.
Konzistentní je pokles hmotnosti, který se pohybuje okolo 2-4 kg během půlroční léčby, nejnověji uveřejněné výsledky otevřeného pokračování klinických studií prokazují setrvalý úbytek tělesné hmotnosti i po celou dobu tří let sledování. Nepříjemným nežádoucím účinkem s relativně vysokou incidencí je nauzea. Incidence nežádoucích gastrointestinálních účinků je závislá na dávce, je možno ji snížit i úpravou dietních zvyklostí (zejména sníženým objemem jednotlivých jídel). Riziko hypoglykémie při léčbě exenatidem je velmi malé. Důkazy o dobrém klinickém efektu exenatidu přinesla studie porovnávající jeho účinek s léčbou inzulínem glargin (komparátor) uveřejněná v říjnu 2005.(19)
Do studie bylo zařazeno 551 osob, v jedné větvi byl použit inzulín glargin s titrací dávky podle glykémie nalačno (cílová hodnota pod 5,6 mmol/l), v druhé větvi byla použita konstantní dávka exenatidu 10 956]g dvakrát denně. V obou větvích bylo dosaženo shodného zlepšení o 1,1 % HbA1c. Osoby léčené inzulínem glargin měly nižší glykémii nalačno a vyšší glykémie postprandiální, měly také nižší incidenci nežádoucích účinků. Osoby léčené exenatidem měly poměrně často nauzeu (57,1 % proti 8,6 % při léčbě inzulínem glargin), u 17,4 % byly zaznamenány epizody zvracení (proti 3,7 % osob léčených inzulínem glargin), vyšší byla incidence i průjmů.
Bylo zaznamenáno, že k nežádoucím gastrointestinálním účinkům exenatidu se postupně vyvíjí tolerance. Incidence hypoglykemických příhod byla prakticky stejná. Z hlediska kompenzace a různého vlivu glykémie nalačno a postprandiální glykémie na výslednou hodnotu HbA1c je zajímavé zjištění, že glykémie nalačno pod 5,6 mmol/l dosáhlo 21,6 % osob léčených inzulínem glargin a jenom 8,6 % osob léčených exenatidem. Po exenatidu došlo ke snížení hmotnosti o průměrných 2,3 kg, po inzulínu glargin se hmotnost zvýšila o průměrných 1,8 kg.
U pacientů nedostatečně kompenzovaných při kombinované léčbě metforminem a sulfonylureou je často dalším krokem v léčbě přidání premixovaného inzulínu. Randomizovaná, prospektivní klinická studie (koncipovaná jako non-inferioritní, trvající 52 týdnů) prokázala, že v takovémto případě však z hlediska snížení HbA1c není rozdílu mezi léčbou premixovaným bifázickým inzulínem aspart a exenatidem. Obě terapeutické modality vedly k významnému zlepšení kompenzace (bifázický aspart s poklesem o průměrných 0,89 % HbA1c a exenatid s poklesem o průměrných 1,04 % HbA1c, nesigniřkantní rozdíl mezi terapeutickými větvemi).
Po exenatidu významněji poklesla postprandiální glykémie, došlo k redukci tělesné hmotnosti (konečný rozdíl v průměrné hmotnosti mezi větvemi byl na konci studie průměrně 5,4 kg). 21,3 % osob léčených exenatidem přerušilo léčbu zejména z důvodu nežádoucích účinků, což bylo významně více oproti 10,1 % přerušení ve větvi s bifázickým aspartem. Pokud jsou již pacienti léčeni inzulínem a převedeni na exenatid, nepřináší exenatid žádné zlepšení kompenzace diabetu. V pilotní studii(4) došlo naopak u řady pacientů ke zhoršení, podle očekávání zejména u těch, u kterých byl diabetes léčen dlouhodobě.
Exenatid prokázal dobrou klinickou účinnost, další vývoj inkretinových mimetik směřuje zřetelně ke snížení rizika nežádoucích účinků a snížení počtu nutných parenterálních aplikací (prodloužení doby účinku). Jedna z cest, jak toho dosáhnout, je naznačena v recentní práci(5), která hodnotila klinickou účinnost nové formy exenatidu, kterou lze aplikovat pouze jednou týdně. Preparát (exenatid LAR: long-acting release) je upraven tak, že se po injekci vlastní účinná látka uvolňuje velmi pozvolna, takže je efektivní hladina zabezpečena po celý týden.
Aplikovány byly dávky 0,8 mg a 2,0 mg. Kompenzace u pacientů s diabetem 2. typu byla lepší po vyšší dávce, absolutní pokles byl 1,7 % glykovaného hemoglobinu (proti placebu bylo zlepšení o 1,3 % glykovaného hemoglobinu). Pokles hmotnosti při této dávce exenatidu LAR byl průměrně 3,8 kg během 15 týdnů. Nejčastějším nežádoucím účinkem v této studii byla nevolnost lehkého až středního stupně, incidence poloviční proti běžnému exenatidu.
Liraglutid
Je často nazýván analogem GLP 1. Může být aplikován pouze jednou denně. Klinické efekty jsou velmi slibné, byly publikovány práce, ve kterých byl liraglutid použit jako monoterapie u diabetu 2. typu, účinek je srovnatelný se sulfonyloureou i metforminem. Léčba vede obvykle k poklesu tělesné hmotnosti.(6, 7)
Inhibitory dipeptidyl peptidázy IV
Nevýhodou GLP 1, popřípadě jeho analog, je nutnost parenterální aplikace. Se znalostí velmi krátkého poločasu GLP 1 a objevem enzymu, který jej štěpí, byla navržena jiná cesta využití účinku endogenních inkretinů - cesta inhibice dipeptidyl peptidázy IV (DPP IV).
Dipeptidyl peptidáza IV je aminopeptidáza. Jejím přirozeným substrátem jsou chemokiny, cytokiny, endorřny, hormony GLP 1, gastrointestinální peptid (GIP), vazoaktivní intestinální peptid (VIP), somatostatin, neuropeptid Y (NPY)].(8) Vlastní účinek inhibitorů DPP IV (zkráceně nazývaných gliptiny) tedy spočívá v prodloužení biologického poločasu organismu vlastních aktivních substancí cestou inhibice jejich degradace. Akutním efektem všech typů DPP IV je snížení glykémie zprostředkované zvýšením sekrece inzulínu. Prokazatelný je vliv nejen na glykémii nalačno, ale také na výšku postprandiální glykémie.
Dalším významným efektem gliptinů je jejich schopnost znovu nastavit normální citlivost beta-buněk ostrůvků, a tak obnovit první fázi inzulínové sekrece. Význam vlivu na beta-buňky je podtržen i prokazatelnou ochrannou funkcí - při pokusu na zvířeti bylo prokázáno, že inhibitory dokáží podpořit částečnou až celkovou regeneraci ostrůvkových beta-buněk po jejich zničení. V klinických studiích humánních bylo taktéž opakovaně zaznamenáno zlepšení funkce beta-buněk po léčbě gliptiny.
Se znalostí zatímních výsledků klinických studií a mechanismu účinku lze předpokládat, že pro léčbu budou indikovány zejména osoby v první fázi vývoje diabetu 2. typu. V této době je také u řady pacientů velmi významnou odchylkou postprandiální hyperglykémie, právě tuto mohou inhibitory DPP IV účinně ovlivnit.
Sitagliptin (Tab. 3)
Sitagliptin (Januvia) byl schválen ke klinickému užití v r. 2006 v USA pro monoterapii a kombinovanou léčbu. V Evropě je schválen pro kombinovanou léčbu s metforminem nebo sulfonylureou či s glitazony. Při nedostatečném účinku je pak nově registrován pro současnou léčbu v trojkombinaci (sitagliptin současně s metforminem a sulfonylureou). Tato registrace je platná i pro Českou republiku. Základní dávka je 100 mg jednou denně per os. Více než rok klinické praxe potvrzuje výsledky klinických studií, to znamená efekt ekvivalentní ostatním třídám perorálních antidiabetik, na rozdíl od nich však s velmi nízkým rizikem nežádoucích účinků.
V prospektivní, randomizované, placebem kontrolované klinické studii(9) zkoumající vliv sitagliptinu v monoterapii u pacientů s diabetem 2. typu bylo po 18 týdnech dosaženo průměrného poklesu o 0,6 % HbA1c (100 mg sitagliptinu) proti placebu. U osob s velmi špatnou vstupní kompenzací HbA1c vyšší než 9 % (DCCT)] poklesl glykohemoglobin po sitagliptinu v průměru až o 1,2 %. Ve studii nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky ve vztahu k aktivní léčbě sitagliptinem.
Po léčbě sitagliptinem došlo ke snížení hmotnosti, které však bylo blízké změně hmotnosti po placebu. Nebyla zaznamenána vyšší incidence hypoglykémií ani nežádoucích gastrointestinálních účinků. V této studii byl zaznamenán větší efekt ve smyslu zlepšení kompenzace u pacientů s kratší dobou trvání diabetu. Velmi podobných výsledků bylo dosaženo ve shodně koncipované studii, v níž byl sitagliptin užit jako monoterapie po dobu 24 týdnů. Výsledný pokles byl průměrných 0,79 % HbA1c po 100 mg a 0,94 % po 200 mg sitagliptinu.( 10)
24týdenní, prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie prokázala klinickou efektivitu 100 mg sitagliptinu přidaného k léčbě pioglitazonem u pacientů s diabetem 2. typu.(20) Zlepšení oproti placebové větvi činilo průměrně 0,7 % HbA1c. Ve studii byla incidence hypoglykémií v aktivní větvi blízká incidenci po placebu. S ohledem na způsob účinku je vhodná i kombinace sitagliptinu s metforminem, jak prokázala 24týdenní, prospektivní, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie, v níž bylo 100 mg sitagliptinu přidáno ke stávající léčbě metforminem.(11)
Pokles HbA1c o průměrných 0,65 % oproti placebu byl statisticky významný, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykémií, nežádoucích gastrointestinálních účinků a pokles hmotnosti byl shodný jako v placebové větvi. V případě, že je zahájena léčba sitagliptinem společně s metforminem, je možno očekávat ještě vyšší účinnost, v recentně uveřejněné studii bylo dosaženo poklesu glykovaného hemoglobinu o 2,07 % proti placebu (vyjádřeno v absolutní hodnotě, dávka 100 mg sitagliptinu a 2 g metforminu, 24 týdnů), ve skupině 117 pacientů, kteří byli zahrnuti do otevřené kohorty (vstupní HbA1c 11,2 %) byl absolutní pokles glykovaného hemoglobinu - 2,9 %(!)(12) Bylo prokázáno, že účinek kombinace sitagliptinu s metforminem vede k významnějšímu zlepšení glykémie, než by odpovídalo prostému součtu efektů obou látek. Tento tzv. synergický a komplementární efekt je způsoben tím, že metformin sám zvyšuje hladinu aktivního GLP 1, a tak zlepšuje efekt sitagliptinu.
V roce 2007 byly uveřejněny výsledky 52týdenní prospektivní, dvojitě slepé a placebem kontrolované studie(13), která porovnávala efekt sitagliptinu (100 mg) proti glipizidu (byl titrován od 5 do 20 mg). Snížení glykovaného hemoglobinu bylo na konci studie shodné (pokles o 0,67 %). Pouze 5 % pacientů léčených sitagliptinem mělo epizodu hypoglykéfarmakologie mie, což je významně méně oproti 32 % pacientů léčených glipizidem.
Stejně tak ve prospěch sitagliptinu hovoří výsledný pokles hmotnosti (snížení o 1,5 kg), osoby léčené glipizidem v průměru zvýšily tělesnou hmotnost o 1,1 kg. Tato non-inferioritní studie potvrdila klinicky velmi dobrou účinnost sitagliptinu plně srovnatelnou s efektem klasické sulfonylurey, a to současně při minimálním riziku hypoglykémie. Opakovaně bylo prokázáno zlepšení funkce beta-buněk (HOMA-beta) u pacientů s diabetem 2. typu léčených sitagliptinem (např. (14)).
Místo sitagliptinu v léčbě diabetu 2. typu lze určit v souladu s výsledky klinických studií a s ohledem na platná omezení SPC: - nejčastěji jako lék druhé volby u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a farmakologickou léčbou metforminem, - lék druhé volby k sulfonylureovým preparátům nebo glitazonům při nesnášenlivosti metforminu, - jako třetí lék do kombinace s metforminem a sulfonylureou při nedostatečném efektu režimových opatření a dvojkombinace, - u pacientů, u nichž potřebujeme minimalizovat riziko hypoglykémie. Sitagliptin nemá smysl podávat jako náhradu jiného perorálního antidiabetika, ale naopak jako další zintenzívnění stávající léčby. Výjimkou může být náhrada sulfonylurey k zamezení hypoglykémií.
Vildagliptin
Vildagliptin (Galvus) je registrován pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a maximálně tolerovanou dávkou monoterapie (metformin, sulfonylurea nebo glitazon). Je tedy určen pro léčbu v dvojkombinaci. Vildagliptin má stejný mechanismus účinku jako sitagliptin, byl nově registrován pro klinické užití. Podobně jako u sitagliptinu jsou i pro vildagliptin k dispozici výsledky prospektivních, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií. Je účinný u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných dietou (pokles HbA1c průměrně o 0,5 % až 0,9 % proti placebu).(15, 16)
Jako aditivní terapie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných metforminem sníží viltagliptin HbA1c oproti placebu o průměrných 0,7 % (50 mg vildagliptinu), popřípadě o 1,1 % (100 mg vildagliptinu).(17) V klinické studii uveřejněné v roce 2007(22) byla prokázána non-inferiorita monoterapie vildagliptinem (100 mg) oproti léčbě rosiglitazonem (8 mg). Při podrobnější analýze se ukázalo, že rosiglitazon byl relativně účinnější u pacientů s vyšším BMI, vildagliptin naopak u pacientů s relativně nižším BMI. Stejně jako u sitagliptinu je ve studiích zaznamenána poměrně nízká incidence nežádoucích účinků, nízké riziko hypoglykémie (srovnatelná incidence s placebem) a nepřítomnost přírůstku hmotnosti, taktéž je opakovaně prokazována vyšší účinnost u pacientů s horší vstupní kompenzací.
Závěr
Obě terapeutické cesty popsané výše (analoga GLP 1 a inhibitory DPP IV) vedoucí ke zlepšení kompenzace, ovlivnění postprandiální hyperglykémie (podrobně viz(13)) a také celé řady dalších patologických odchylek přítomných u pacientů s diabetem 2. typu využívají specifický účinek, který přiřazujeme aktivaci receptorů pro GLP 1. Z této skutečnosti vyplývají i limitace jinak velmi slibného léčebného postupu.
Analoga GLP 1 je nutno aplikovat parenterálně (subkutánně) a jejich podání je provázeno vysokým počtem nežádoucích účinků (nevolnost). Plnohodnotný klinický účinek inhibitorů DPP IV je vázán na přítomnost dostatečné sekrece vlastního GLP 1. Publikované klinické studie prokazují příznivý efekt z hlediska základního parametru - zlepšení kompenzace hodnocené HbA1c. Další potenciální přínosy či eventuální rizika však potvrdí či vyvrátí až zkušenosti a studie trvající delší dobu.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Interní klinika e-mail: milan.kvapil@lfmotol.cuni.cz
Literatura
1. NAUCK, MA., et al. Reduced incretin effect in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia, 1986, 29, p. 46-52.
2. D'ALESSIO, DA., VAHL, TP. Glucagon-like peptid 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004, 286, p. E882-E890.
3. NELSON, P., et al. The incretin mimetic exenatid as a monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther, 2007, 9, p. 317-326.
4. DAVIS, SN., et al. Exploring the substitution of exenatide for insulin in patients with type 2 diabetes treated with insulin in combination with oral antidiabetes agenst. Diabetes Care, 2007, 30, p. 2972-2973.
5. KIM, D., et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatid on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2007, 30, p. 1487-1493.
6. NAUCK, MA., et al. řve weeks of treatment with the GLP-1 analogue liraglutide improves glycaemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2006, 114, p. 417-423.
7. VILSBOLI, T., et al. Liraglutide, a long-acting human GLP-1 analog, given as monotherapy signiřcantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with 2 diabetes. Diabetes Care, 2007, 30, p. 1608-1610.
8. DEMUTH, H., et al. Type 2 diabetes - therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochimica and Biophysica Acta, 2005, 1751, p. 33-44.
9. RAZ, I., et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 2006, 49, p. 2564-2571.
10. ASCHNER, P., et al. Effect of the dipeptidyl peptidase4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, p. 2632-2637.
11. CHARBONNEL, B., et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care, 2006, 29, p. 2638-2643.
12. GOLDSTEIN, BJ., et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic kontrol in patiens with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2007, 30, p. 1979-1987.
14. HERMANSEN, K., et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab, 2007, 9, p. 733-745.
15. DEJAGER, S., et al. Vildagliptin in drug-naive patients with Type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study. Horm Metab Res, 2007, 39, p. 218-223.
16. Pi-SUNYER, et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with Type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 2007, 76, p. 132-138.
17. BOSI, E., et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care, 2007, 30, p. 890-895.
18. KVAPIL, M., PERUŠIČOVÁ J. Postprandiální glykémie. Praha : Triton, 2006
19. HEINE, RJ., et al. Exenatid versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled Type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med, 2005, 143, p. 559-569.
20. ROSENSOTCK, J., et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes; a 24-week, multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther, 2006, 28, p. 1556-1568.
21. NAUCK, MA., et al. A comparison of twice-daily exenatid and biphasic insulin aspart in patients with Type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia, 2007, 50, p. 259-267.
22. ROSENSTOCK, J., et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care, 2007, 30, p. 217-223.
23. AHRÉN, B. Gut peptides and Type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep, 2003, 3, p. 365-372.