Kardiovaskulární autonomní neuropatie je jednou z mikrovaskulárních komplikací diabetes mellitus, která postihuje až pětinu diabetických pacientů. Její diagnóza je asociována s pětinásobným zvýšením mortality diabetika, vyšší prevalencí němé myokardiální ischémie, systolickou a diastolickou dysfunkcí levé komory srdeční. Pacienti s kardiovaskulární autonomní neuropatií mají zvýšené riziko s anestézií spojených komplikací, vyšší peroperační morbiditu i mortalitu. Mezi hlavní klinické projevy patří klidová tachykardie, ortostatická a postprandiální hypotenze, intolerance zátěže. Diagnózu nelze stanovit na podkladě výskytu symptomů, ale provedením kardiovaskulárních autonomních reflexních testů. V terapii je potřeba se zaměřit nejen na optimální kompenzaci diabetu a podávání kyseliny alfa-lipoové, ale i na komplexní ovlivnění rizikových faktorů s cílem zlepšit kardiovaskulární prognózu.
Klíčová slova diabetes mellitus • autonomní neuropatie • variabilita srdeční frekvence • kardiovaskulární riziko • posturální hypotenze • alfa-lipoová kyselina
Summary
Mala, S., Stovicek, J., Kvapil, M. Cardiac autonomic neuropathy Cardiac autonomic neuropathy is one of the microvascular complications of diabetes mellitus. It affects up to one fifth of diabetic patients. The cardiac autonomic neuropathy diagnosis is associated with a 5-fold increase of mortality, higher prevalence of silent myocardial ischemia, systolic and diastolic left ventricular dysfunction. Patients with cardiovascular autonomic neuropathy have increased risk of anaesthesia-associated complications, higher perioperative morbidity and mortality. The major clinical manifestations of cardiovascular autonomic neuropathy include resting tachycardia, postural and postprandial hypotension, and exercise intolerance. The diagnosis cannot be determined by the presence of symptoms but the cardiovascular autonomic reflex tests must be performed. The therapy should be focused on the optimal diabetic control as well as on the interference of general cardiovascular risk factors.
Key words diabetes mellitus • autonomic neuropathy • heart rate variability • cardiovascular risk • postural hypotension • alpha-lipoic acid
Momentálně je v České republice léčeno pro diabetes mellitus více než 825 000 pacientů, přičemž téměř třetina z nich trpí chronickými komplikacemi diabetu.(1) Jednu z těchto specifických komplikací představuje diabetická autonomní neuropatie (DAN).
Autonomní nervový systém ovlivňuje cestou sympatiku a parasympatiku každý orgán lidského těla. Zásadní roli hraje v regulaci vitálních funkcí, ovlivňuje srdeční frekvenci, krevní tlak, kontraktilitu srdečního svalu, čímž udržuje stabilitu kardiovaskulárního systému. Není tedy divu, že se kardiovaskulární autonomní neuropatie (KAN) ukázala jako významný faktor kardiovaskulární morbidity a mortality.
Diagnóza kardiovaskulární autonomní neuropatie je asociována s pětinásobným zvýšením mortality diabetika, vyšší prevalencí němé myokardiální ischémie, systolickou a diastolickou dysfunkcí levé komory srdeční při absenci postižení koronárních tepen.(2, 3, 4, 5) Pacienti s kardiovaskulární autonomní neuropatií mají zvýšené riziko s anestézií spojených komplikací, vyšší perioperační morbiditu i mortalitu.(6, 7, 8) I přesto je ve všeobecné klinické praxi kardiovaskulární autonomní neuropatie často opomíjena a málo vyšetřována.
Výskyt
Prevalence kardiální autonomní neuropatie se ve světové literatuře výrazně liší (1–90 % u pacientů s DM 1. typu, 20–73 % u pacientů s DM 2. typu).(9) Tato obrovská variabilita výskytu je důsledkem toho, že ve studiích byli vyšetřováni diabetici různých věkových kategorií, s různou délkou trvání diabetu, autonomní neuropatie byla detekována pomocí různých diagnostických testů a za použití odlišných normativních dat. Obecně se však dá říci, že výskyt prokázané kardiální autonomní neuropatie (na podkladě patologických výsledků dvou kardiovaskulárních funkčních testů) se v populaci diabetiků 1. a 2. typu pohybuje od
16 do 20 %.(6)
Výskyt kardiální autonomní neuropatie významně vzrůstá s věkem (až na 38 % u pacientů s diabetem 1. typu a 44 % u pacientů s diabetem 2. typu) a s délkou trvání diabetu.(10) Kromě věku a délky trvání diabetu jsou prediktory autonomní neuropatie výše glykovaného hemoglobinu, výskyt mikrovaskulárních komplikací (diabetické polyneuropatie, retinopatie, nefropatie), arteriální hypertenze a dyslipidémie.(
6)
Etiopatogeneze
Patogeneze kardiální autonomní neuropatie je multifaktoriální a doposud nebyla zcela objasněna. Předpokládané mechanismy poškození autonomních nervových vláken vycházejí z modelů studujících somatický nervový systém. Jedním z těchto modelů je hyperglykémií indukovaná neuronální léze. Předpokládá se, že neurony jsou vzhledem k vysokému obsahu mitochondrií zvýšeně náchylné k oxidativnímu a nitrosativnímu stresu.(11) Hyperglykémie, změna metabolismu esenciálních mastných kyselin, polyolové cesty, aktivace proteinkinázy C, zvýšená tvorba koncových produktů glykace jsou nejčastěji uváděné metabolické faktory vedoucí ke zvýšení oxidativního stresu, poruše genové exprese, změně tvorby buněčných produktů, poruše funkce a komunikace mezi buňkami a okolní matrix vedoucí k neuronální dysfunkci a smrti. Postižení těchto cest může vést kromě přímého poškození neuronu k endoteliální dysfunkci, postižení mikrovaskulární regulace, a tím k ischemizaci nervu.(9, 12) V poškození neuronů se uplatňují nejspíše i autoimunitní mechanismy, čemuž nasvědčuje práce s diabetiky 1. typu, u kterých byla zjištěna korelace výskytu fosfolipidových autoprotilátek s pozitivitou testů prokazujících autonomní neuropatii.(13)
Klinické projevy
Vzhledem k tomu, že autonomní nervový systém ovlivňuje cestou sympatiku a parasympatiku každý orgán lidského těla, symptomatika diabetické autonomní neuropatie může být různorodá. Symptomatologii postižení autonomního nervového systémů shrnuje Tab. 1.
Co se týče kardiovaskulárního nervového systému, jedním z nejčasnějších příznaků kardiální autonomní neuropatie je klidová tachykardie, ke které dochází v důsledku predominantního poškození parasympatické regulace (nedostatečný tlumivý účinek n. vagus). V důsledku toho můžeme již v časných stadiích kardiální autonomní neuropatie detekovat změny ve variabilitě tepové frekvence (více viz Diagnostika).
Pacienti v časných stadiích KAN mívají často nejen zvýšenou klidovou tepovou frekvenci, ale v důsledku relativní hyperaktivity sympatiku mívají i sklon k hypertenzi. U zdravého jedince můžeme při 24hodinovém monitorování tlaku pozorovat diurnální rytmus, kdy během spánku dochází k poklesu krevního tlaku o 10–20 % oproti průměrnému tlaku v průběhu dne. Bylo zjištěno, že normotenzní i hypertenzní diabetici s asymptomatickou KAN ztrácí tuto 24hodinovou variabilitu krevního tlaku a udržují si vyšší hodnoty krevního tlaku i v nočních hodinách.(14) Tento „non-dipping“ fenomén je zvažován jako možný mechanismus vedoucí k hypertrofii levé komory srdeční, která byla prokázána i u normotenzních diabetiků.(15) Hemodynamické změny u pacientů s KAN mohou mít (a nejspíše i mají) vliv na rozvoj aterosklerózy a vaskulárního poškození.
V pozdějších stadiích KAN dochází k poškození sympatického nervového systému, celková stabilita kardiovaskulárního systému je i při menší zátěži narušena. Pacienti si mohou stěžovat na nevýkonnost, špatnou adaptaci na změny teploty, pocity na omdlení po postavení v důsledku posturální hypotenze, malátnost až kolapsy po jídle v důsledku postprandiální hypotenze.
V důsledku hemodynamické nestability mají diabetici s KAN vyšší riziko perioperačních komplikací a mortality. Ve studiích byl zaznamenán u pacientů s KAN v průběhu celkové anestézie častější výskyt hypotenze, hypotermie, kardiorespirační zástavy, abnormálních reakcí kardiovaskulárního systémů i v průběhu malých operačních výkonů.(6, 7, 8, 9) Pokud je tedy známo, že pacient trpí kardiální autonomní neuropatií, měl by o tom být vyrozuměn i jeho anesteziolog. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu byla prokázána nezávislá vazba KAN a asymptomatického postižení koronárních tepen.(16) Výskyt symptomatické i asymptomatické ischemické choroby srdeční je obecně v diabetické populaci zvýšen,(17) přičemž KAN je jednou z diskutovaných příčin poruchy percepce myokardiální ischémie a rozvoje klinicky němého infarktu myokardu. V literatuře se též objevily návrhy, že by u pacientů s KAN měl být prováděn sccreening na přítomnost ICHS i při absenci symptomů.(
12)
Prognóza pacienta s kardiální autonomní neuropatií
Bylo zjištěno, že osmiletá mortalita diabetiků bez kardiální autonomní neuropatie je 6 %, počet úmrtí však rapidně vzrůstá až na 29 %, pokud pacienti trpí kardiální autonomní neuropatií.(12) To, že téměř třetina pacientů s KAN umírá po osmi letech, je značně alarmující číslo, které činí z KAN velmi závažnou komplikaci diabetu, jež by neměla být opomíjena a na kterou by se mělo pomýšlet. Optimální by tedy bylo diagnostikovat KAN již v subklinických stadiích, včas změnit terapeutický přístup k pacientovi, a ovlivnit tak jeho výslednou prognózu.
Diagnostika
Podle oficiálního doporučení České diabetologické společnosti(18) je vhodným kandidátem vyšetření autonomní neuropatie pacient rizikový či s projevy postižení autonomního nervového systému (více Tab. 2).
S cílem prokázat autonomní neuropatii byla vytvořena celá řada symptomových dotazníků, nicméně korelace mezi symptomy autonomní dysregulace a prokazatelným autonomním deficitem byla nízká.(6) Proto diagnózu KAN nelze stanovit pouze na základě přítomnosti symptomů. Nicméně jejich výskyt by měl vést k provedení specifických testů, které KAN skutečně potvrdí. Tyto testy jsou většinou prováděny na specializovaném pracovišti (diabetologické centrum, neurofyziologická laboratoř). DIAGNOSTICKÉ TESTY
Za zlatý standard diagnostiky kardiovaskulární autonomní neuropatie jsou považovány kardiovaskulární autonomní reflexní testy. Variabilita srdeční frekvence v testu hlubokého dýchání, při ortostáze a Valsalvově manévru slouží zejména k posouzení funkce parasympatiku, pokles tlaku po postavení a variabilita srdeční frekvence při izometrické kontrakci ruky ke zhodnocení postižení sympatiku. Detailnější informaci o rozložení aktivity sympatického a parasympatického nervového systému nám může poskytnout spektrální analýza variability srdeční frekvence, obvykle prováděna v testu leh-stoj-leh. Výsledky vyšetření by měly být při hodnocení vždy staženy k normativním datům pro věk a parametrům specifického přístroje.
STANDARDIZACE TESTOVÁNÍ KARDIÁLNÍ AUTONOMNÍ NEUROPATIE
Autonomní regulace může být ovlivněna celou řadou faktorů – stres, interkurentně probíhající onemocnění, proběhlá hypoglykémie, dekompenzace diabetu, medikace ovlivňující činnost sympatiku a parasympatiku. Proto by měl být pacient vyšetřován vždy v tiché klidné místnosti, metabolicky kompenzován, bez akutně probíhajícího zánětlivého onemocnění, v posledních 24 hodinách
by neměl kouřit, pít alkohol ani kávu, vyhnout se vysilující tělesné námaze. Testy by měly být provedeny ideálně v dopoledních hodinách nalačno či dvě hodiny po jídle. Pokud je to možné, měla by být po minimální dobu 12 hodin vysazena medikace, která největší měrou ovlivňuje autonomní nervový systém (diuretika, sympatolytika, antidepresiva).
Jelikož Valsalvův manévr zvyšuje kromě nitrohrudního tlaku i tlak nitrooční a mohl by teoreticky vést k zakrvácení do sítnice, neměl by být prováděn u pacientů s proliferativní retinopatií!
KLASIFIKACE KARDIÁLNÍ AUTONOMNÍ NEUROPATIE
Přítomnost jednoho abnormálního testu ze tří je dostatečným kritériem diagnózy časné – hraniční KAN. Dva či více patologických testů svědčí pro rozvinutou – manifestní KAN. Pokud pacient trpí zároveň i ortostatickou hypotenzí, hovoříme o těžké KAN.
Terapie
Kauzální terapie KAN není bohužel doposud známa. Základem terapie diabetické autonomní neuropatie je dosažení optimální kompenzace diabetu, u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nezbytně zavedením intenzifikovaného inzulínového režimu. U pacienta s diabetes mellitus 2. typu můžeme využít celou řadu antidiabetických léků stejně tak jako inzulínové léčby.
U obézního diabetika lze dosáhnout zlepšení parametrů kardiovaskulárních testů redukcí váhy a zvýšením aerobní tělesné zátěže.(19) Ve farmakoterapii diabetické neuropatie je nejvíce využíváno podávání alfa-lipoové kyseliny, která u diabetiků prokazatelně zlepšuje parametry autonomních funkcí.(6, 12) Zvýšení variability srdeční frekvence bylo pozorováno též při podávání ACEinhibitorů, sartanů, kardioselektivních betablokátorů, digoxinu a verapamilu, k cílené terapii se však tyto léky v terapii kardiální autonomní neuropatie nepoužívají.(6) K cílené léčbě KAN podmíněné klidové tachykardie využíváme kardioselektivní betablokátory (atenolol, bisoprolol, nebivolol).
V symptomatické terapii ortostatické hypotenze jsou na prvním místě režimová opatření. Pokud není kontraindikace, pacientovi doporučíme zvýšený příjem tekutin a soli (2–6 g/den), bandáž dolních končetin, při vertikalizaci se nejdříve posazovat, vyčkat několik minut, a až poté se postavit, vhodný je také spánek v polosedu. Samozřejmostí je úprava medikace snižující krevní tlak. Mezi léky první volby patří alfa2-adrenergní agonista midodrin, podávání se zahajuje dávkou 2,5 mg 2–3krát denně, první dávku je vhodné užít 30 minut před ranním vstáváním, poslední ne později než v šest hodin večer. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří svědění, parestézie, GIT symptomy, močová retence, klidová hypertenze či bradykardie. Druhým doporučovaným lékem je fludrokortizon, který vede k retenci sodíku a vody, má přímý vazokonstrikční účinek na denervované cévy,(6) počáteční dávka by měla být 0,05–0,1 mg/den. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky podávání fludrokortizonu jsou hypokalémie, rozvoj otoků, městnavé kardiální selhání. Kofein a akarbóza mohou být použity v terapii postprandiální hypotenze.(9) Dalšími zkoumanými léky v terapii ortostatické a postprandiální hypotenze jsou desmopresin, vazopresin, somatostatin a jeho analoga.(6, 20) Do širší klinické praxe zatím nepronikly.
Závěr
Kardiovaskulární autonomní neuropatie představuje častou a závažnou komplikaci diabetes mellitus, která je asociována s pětinásobným zvýšením mortality diabetika. Hlavní příčinou úmrtí jsou kardiovaskulární příhody. V terapii diabetika s kardiální autonomní neuropatií by se tedy lékař neměl zaměřovat pouze na kompenzaci diabetu, ale na multifaktoriální
ovlivnění všech kardiovaskulárních rizikových faktorů. Optimální by bylo odesílat pacienty k vyšetření a stanovit diagnózu kardiální autonomní neuropatie v časných stadiích vývoje, aby bylo ještě možné změnit léčebnou strategii a ovlivnit tak pacientovu prognózu.
Podpořeno MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203. Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nespolupracovali v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou. Literatura
1. ZVOLSKÝ, M. Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2011. Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky [Online] 2012, 39. www.uzis.cz/system/files/39_12. pdf (accessed Oct 22, 2014).
2. MASER, RE., et al. Diabetic autonomic neuropathy and cardiovascular risk. Pittsburgh Epidemiology Of Diabetes Complication Study III. Arch Intern Med, 1990, 150, p. 1218–1222.
3. VINIK, AI., MASER, RE., MITCHELL, BD., FREEMAN,
R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care, 2003, 26, p. 1553–1579.
4. MASER, RE., MITCHELL, BD., VINIK, AI., FREEMAN, R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care, 2003, 26, p. 1895–1901.
5. VINIK, AI., ZIEGLER, D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation, 2007, 115, p. 387–397. 6. SPALLONE, V., ZIEGLER, D., FREEMAN, R., BERNARDI, L., FRONTONI S.,. POP-BUSUI, R., STEVENS, M., KEMPLER, P., HILSTED, J., TESFAYE, S., LOW, P., VALENSI, P.; on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy*. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev, 2011, Jun 22.
7. OAKLEY, I., EMOND, L. Diabetic cardiac autonomic neuropathy and anesthetic management: review of the literature. AANA J, 2011, 79, p. 473–579.
8. JUANY, CJ., KUOK, CH., KUO, TB., HSU, YW., TSAI, PS. Pre-operative meassurement of heart rate variability predicts hypotension during general anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand, 2006, 50, p. 542–548. 9. DIMITROPOULOS, G., et al. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes, 2014, 5, p. 17–39.
10. LOW, PA., et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population based study. Diabetes Care, 2004, 27, p. 2942–2947.
11. LEINNINGER, GM., et al. Mechanism of disease: mitochondria as new therapeutic targets in diabetic neuropathy. Nat Clin Pract Neurol, 2006, 2, p. 620–628. 12. KEMPLER, P. Autonomic neuropathy: a marker of cardiovascular risk. Br J Diabet Vasc Dis, 2003, 3, p. 84–90.
13. VINIK, AI., et al. Phospholipid and glutamic acid decarboxylase autoantibodies in diabetic neuropathy. Diabetes Care, 2005, 28, p. 1959–1964.
14. JERMENDY, GY., FERENCZY, J., HERNANDEZ,
E., FARKAS, K. Day-night blood pressure variation in normotensive and hypertensive NIDDM patients with asymptomatic autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract, 1996, 34, p. 107–114.
15. GAMBARDELLA, S., FRONTONI, S., SPALLONE, V., et al. Increased left ventricular mass in normotensive diabetic patients with autonomic neuropathy. Am J Hypertens, 1993, 6, p. 97–102.
16. BECK, MO., SILVEIRO, SP., FRIEDMAN, R., CLAUSELL, N., GROSS, JL. Asymptomatic coronary artery disease is associated with cardiac autonomic neuropathy and diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 1999, 22, p. 1745–1747.
17. ZIEGLER, D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev, 1994, 10, p. 339–383.
18. Standardy diagnostiky a léčby diabetické neuropatie, 2011. www.diab.cz. www.diab.cz/dokumenty/ Standardy_DN_2011.pdf (accessed Oct 22, 2014).
19. MASER, RE., LENHARD, MJ. AN overview of the effect of weight loss on cardiovascular autonomic function. Curr Diabetes Rev, 2007, 3, p. 204–2011.
20. ARNOLD, AC., SHIBAO, C. Current concepts in orthostatic hypotension management. Curr Hypertens Rep, 2013, 15, p. 304–312. doi: 10.1007/s11906–0130362–3.
e-mail: sarka.mala@fnmotol.cz
Tab. 1 Projevy diabetické autonomní neuropatie
Kardiovaskulární systém
klidová tachykardie
snížení variability srdeční frekvence při zátěži
prodloužení QT intervalu
arteriální hypertenze
ztráta diurnální variability krevního tlaku,
„non-dipping“
ortostatická hypotenze
postprandiální hypotenze
hypertrofie levé komory srdeční
systolická a diastolická dysfunkce
tichá myokardiální ischémie
perioperační instabilita
snížená adaptace na změny teploty
intolerance zátěže
zvýšená tuhost cév
Endokrinní systém
porucha vnímání hypoglykémie
Gastrointestinální systém
porucha motility jícnu
diabetická gastroparéza
diabetická enteropatie (průjem/zácpa)
inkontinence stolice
Urogenitální trakt
dysfunkce močového měchýře (retence/
inkontinence)
erektilní dysfunkce, retrográdní ejakulace
Sudomotorický systém
anhidróza dolní, hyperhidróza horní poloviny těla
Endokrinní systém
porucha vnímání hypoglykémie
Oči
porucha adaptace zornice na snížený osvit
(mióza ve tmě)
Tab. 2 Které diabetiky je vhodné vyšetřit na přítomnost kardiální autonomní neuropatie
trvání diabetu déle než 10 let
nejasná klidová tachykardie
ortostatická či postprandiální hypotenze
nepoznané hypoglykémie
rizikový pacient před operací v celkové anestézii
anamnéza němé ischémie myokardu
syndrom diabetické nohy
těhotenství diabetičky s trváním diabetu více než 5 let
monitorace farmakoterapie, při cytostatické léčbě
při dávkování tělesné zátěže
pro posudkové účely