Klíčová slova
klíště • vývojová stadia • klíšťová meningoencefalitida • vakcíny
V současné době je ověřeno, že mnohé druhy klíšťat rozšířené po celém světě přenášejí ze zvířat na lidi původce různých virových, bakteriálních i parazitárních nákaz. Ale až do poloviny čtyřicátých let minulého století nebyla v Evropě známa žádná infekce, která by byla přenášena z klíštěte na člověka. Pouze ve Skotsku bylo již od začátku 20. století popisováno onemocnění ovcí přenášené klíšťaty.
Bylo označováno jako looping ill podle točivých poskoků onemocnělých zvířat. Zřídka došlo k této nákaze i u pastevců ovcí, nemoc probíhala jako serózní meningitida. Ze sibiřské tajgy byly po roce 1930 klinicky popisovány případy těžké encefalitidy, které mnohdy končily smrtí nebo zanechávaly trvalé následky v podobě chabých paréz nebo psychických poruch. Ve většině evropských zemí se ovšem vyskytovaly serózní meningitidy nejasného původu.
První literární zmínka o hromadných onemocněních serózní meningitidou v pozdních jarních a letních měsících ve střední Evropě je v práci Schneidera(1), který ji publikoval roku 1931 ve Wiener Klinische Wochenschrift. Případy se vyskytovaly v oblasti jižně od Vídně, kde je dosud výskyt klíšťové meningoencefalitidy endemický. V roce 1957 Moritsch a Krausler(2) prokázali, že tato tehdy tzv. „Schneiderova nemoc“ byla klíšťová meningoencefalitida.
Teprve po druhé světové válce došlo k mnoha lidským nákazám v Rakousku, bývalé ČSR i Německu, při nichž u postižených bylo anamnesticky ověřeno, že k nákaze došlo po přisátí klíšťat. Když v roce 1947 Galia se spolupracovníky izoloval z klíšťat Ixodes ricinus ze Strakonicka, Berounska a Vyškovska, kde se taková onemocnění často vyskytovala, nový virus, bylo onemocnění nazváno československá klíšťová meningoencefalitida.
Zakrátko se však ukázalo, že shodná onemocnění jsou poměrně častá i v Maďarsku, Polsku, Rakousku, Německu i Švýcarsku, proto bylo označováno jako středoevropská klíšťová meningoencefalitida. Během dalších let se z důvodů, které stále nejsou objasněny, rozšířilo toto onemocnění téměř po celé Evropě. V současné době se proto používá termín evropská klíšťová meningoencefalitida (dále KME).
Virus způsobující looping ill byl izolován již v roce 1929 a původce sibiřské encefalitidy (dnes ruská jaro-letní encefalitida) izoloval Zilber se spol. v roce 1937. Virologické studie ověřily, že virus KME je téměř shodný s viry, které způsobují looping ill, jakož i s viry, které byly izolovány z mozků pacientů zemřelých na Sibiři na těžkou encefalitidu přenášenou klíšťaty Ixodes persulcatus.
Dnes se viry klíšťové meningoencefalitidy dělí na typy západní (včetně viru looping ill), které způsobují poměrně benigní onemocnění v Evropě až po Ural, a typy východní, které na východ odtud až po Japonsko vyvolávají velmi závažné onemocnění - ruskou jaro-letní encefalitidu - která často končí smrtí postižených nebo po ní přetrvávají trvalé nervové či psychické následky.
Přesný počet onemocnění KME v Evropě je spíše jen odhadován, protože v některých zemích není tato nemoc povinně hlášena. Předpokládá se roční výskyt 6000-8000 lidských nákaz, z toho několik desítek končí smrtí a u stovek pacientů dochází k různým následkům, často k chabým parézám. Nejvyšší počty onemocnění jsou uváděny z Ruska, pobaltských republik, ale stovky onemocnění jsou hlášeny z České republiky, Německa, Polska, Slovenska i Slovinska.
Zatím nebyl hlášen výskyt KME z Pyrenejského poloostrova, Řecka, Holandska, Velké Británie a Irska. Pochopitelně dochází také k importovaným onemocněním obyvatel zemí, kde se infikovaná klíšťata nevyskytují, pokud během dovolené navštívili země, kde je výskyt KME běžný, a došlo u nich k přisátí infikovaného klíštěte. Průkaz onemocnění KME kultivací viru z krve nemocného je obtížný a trvá dlouho, proto nemá diagnostický význam.
Ale izolace a pomnožení viru KME na tkáňových kulturách umožnily přípravu antigenu pro nepřímý průkaz infekce sérologickou reakcí. Nejčastěji se používá k potvrzení diagnózy KME průkaz IgM protilátek metodou ELISA. Tyto protilátky se vytvářejí velmi brzo, již při prvních klinických příznacích. Rezervoárem viru KME jsou především lesní myšovití hlodavci - jako norník rudý a myšice lesní, ale k nákaze dochází i u dalších živočichů, na nichž parazitují klíšťata a jejich vývojové formy.
Ze savců jsou to veverky, králíci, kuny, lišky i vysoká zvěř, ale i ptáci a plazi. Zdrojem nákazy pro člověka mohou být i domácí býložravci jako ovce a kozy, které se nakazí, když se pasou na okrajích lesů. Dochází u nich k virémii a virus proniká do jejich mléka. Onemocnět mohou lidé, kteří konzumují nepasterizované mléko nebo výrobky z něj, jako tvaroh nebo měkké sýry. Virus je totiž odolný k nízkému pH a kyselá žaludeční šťáva ho neničí.
Přírodními ohnisky nákazy KME jsou lesní mýtiny a okraje lesů s nízkým listnatým podrostem do nadmořské výšky asi 800 m. V Čechách a na Moravě jde většinou o oblasti podél vodních toků nebo vodních nádrží. Nejznámější takové endemické oblasti jsou v jižních Čechách podél řek Vltavy a Malše, oblast přehrad Lipno, Orlík, Slapy, poříčí Berounky a Sázavy, přehrady ve Slezsku a u Brna. Naproti tomu se tato infekce téměř nevyskytuje podél toku Jizery a horního toku Labe.
V uvedených endemických oblastech jsou nejvýhodnější podmínky pro množení klíšťat - dostatečná vlhkost půdy, hojnost podrostu a přítomnost hostitelských živočichů. Trvalý výskyt nákazy v uvedených endemických oblastech je patrně dán omezeným životním prostorem drobných hlodavců, kteří jsou hlavním rezervoárem nákazy. Ptáci a větší savci mohou nákazu přenést do dalších, vzdálenějších oblastí.
Vývoj klíštěte od vajíčka přes larvu a nymfu po dospělce trvá dva, ale i více let. Každé z uvedených vývojových stadií se živí krví dočasného hostitele a saje pouze jednou, ale vydatně. U dospělců saje krev pouze samička, poté kopuluje, zpravidla na podzim. Sameček po kopulaci hyne, samička zimu přežije na zemi pod listím. Na jaře, když teplota země stoupne nad 4 °C, snese 2000-5000 vajec a hyne. Z vajec, z nichž většina se stane obětí predátorů, zůstane jen asi 5 % a asi za měsíc se z nich vyvinou šestinohé larvy (Obr. 1).
Ty jsou velmi drobné, téměř průhledné, měří méně než 2 mm, vylézají na trávy, přibližně do výše 10 cm. Larvy vnímají chvění trávy, a když pod nimi probíhají drobní hlodavci, plazi či ptáci, padají na ně a sají krev. Na lesních myšovitých hlodavcích jich bývají přisáty desítky kolem očí i řitního otvoru. Po nasycení odpadají na zem, kde z nich přežije jen asi 10 %; ty se za 9-12 měsíců přemění na osminohé nymfy, které se již velmi podobají drobným klíšťatům a vylézají na byliny již až do výše 30 cm.
Jen asi polovina nymf přežije čekání trvající dny, týdny i měsíce, než pod nimi bude procházet nějaký živý tvor, což mohou být i vyšší savci nebo člověk. Pokud se na takovém hostiteli uchytí, opět sají jeho krev, po nasycení odpadnou na zem a pod listím se asi polovina z nich přemění za 3-6 měsíců v dospělá klíšťata - větší samičky nebo menší samečky. Z tisíců vajíček se tedy po dvou nebo i více letech vyvine 5-10 dospělých klíšťat. Bodací a sací ústrojí klíštěte a jeho vývojových forem je opatřeno zpětnými háčky, které znesnadňují zpětné vytažení.
Slina klíštěte, která se dostává do rány, obsahuje jednak různé patogeny (v Evropě virus KME, borelie, franciscely, ehrlichie, babezie), ale i četné farmakologicky účinné látky, které působí antikoagulačně, imunosupresivně, analgeticky (přisátí klíštěte necítíme - nebolí), někdy i toxicky (toxin může způsobit tzv. klíštěcí obrnu - tick borne paralysis) a dále látku zvanou „cement“, která ztuhne a znemožňuje vytažení přisátého klíštěte, ale spontánně se uvolní, pokud je klíště nasáté.
Promořenost klíšťat a jejich vývojových forem virem KME i v endemické oblasti je 0,1-0,5 %, zřídka více. Virus se však přenáší transstadiálně, tedy z jednoho vývojového stadia na další, velmi zřídka dochází k transovariálnímu přenosu (Obr. 2).
K onemocněním lidí dochází v době aktivity klíšťat, to je v našich podnebních podmínkách od dubna do začátku listopadu, s maximem v letních měsících. Děti do 4 roků onemocní zřídka, největší počet onemocnělých je ve věku 40-60 let. Se stoupajícím věkem stoupá i výskyt závažných průběhů onemocnění. V České republice onemocní častěji muži než ženy.
Poměrně hojný výskyt tak závažného onemocnění, jakým je KME, je jistě podnětem k vyhledávání možné ochrany před nákazou. Možná je pasivní ochrana, jako je vhodné oblečení při pohybu v přírodě v endemické oblasti nebo postříkání kůže i oděvu repelenty. Ovšem podstatně výhodnější je aktivní ochrana vnímavého jedince, kterou může zajistit očkování. Proto také v zemích, kde se KME vyskytovala a vyskytuje dosud často, byly brzy po poznání původce infekce zahájeny pokusy o přípravu účinné vakcíny.
V bývalém SSSR byla první vakcína, která měla chránit před jaro-letní encefalitidou, připravena Smorodincevem v roce 1941. Šlo o živou atenuovanou očkovací látku, po jejíž apklikaci se sice vytvářely protilátky, ale byly časté a závažné nežádoucí účinky, proto nenašla velké uplatnění. Podobně i po podání Iljenkovy atenuované vakcíny z roku 1959 bylo časté nežádoucí působení.
Úspěšnější byla Semjonova inaktivovaná vakcína z roku 1964, která byla připravena modifikací experimentální vakcíny proti KME českých vojenských virologů Daneše a Bendy.(3) V letech 1960-62 se těmto autorům podařilo pomnožit virus KME z pasáží na myších mozcích na kuřecích embryích. Získaná virová suspenze byla po promytí inaktivována formaldehydem, vysycena a jako adjuvans přidán hydroxid hlinitý a lidský albumin. Pokusy na myších i lidských dobrovolnících prokázaly dobrou tvorbu protilátek.
Výsledky práce těchto autorů byly publikovány v Acta virologica a měla být zahájena výroba v Imuně v Michalanech, k čemuž však pro nezájem nedošlo. V šedesátých letech minulého století byl nejvyšší počet onemocnění KME na 100 000 obyvatel v Rakousku, kde bylo ročně s touto infekcí hospitalizováno kolem 700 pacientů, především z řad lesních zaměstnanců. V roce 1971 byl ve virologickém ústavu vídeňské univerzity Kunzem a Hofmannem(4) připraven výzkumný projekt na přípravu očkovací látky.
Protože v Rakousku v té době nebylo pracoviště, které by mohlo vyrobit očkovací látku v menším množství, navázali uvedení autoři spolupráci s Keppiem z Research Establishment v Port Down v Anglii. Z klíšťat sebraných u obce Neudšrfl izolovali viry KME, které pomnožili na buňkách z kuřecích embryí. Chromatograficky provedli purifikaci získané virové suspenze, viry inaktivovali formalinem a jako adjuvans přidali hydroxid hlinitý.
Na začátku roku 1973 byla připravena první malá série experimentální očkovací látky.(5) Prvně se navzájem očkovali oba autoři, zakrátko nato 81 dobrovolníků. Aplikovaly se tři dávky v intervalech 0-28 dní a třetí dávka za 7-9 měsíců. Za 14 dní po druhé dávce se již vytvářela ochranná hladina protilátek, která po třetí dávce vedla u 98 % k sérokonverzi.
Po tomto úspěchu bylo vakcínou během let 1974-75 očkováno na 30 000 osob a byl prokázán její významný protektivní účinek. Výrobu vakcíny převzala rakouská firma Immuno (nyní Baxter Immuno) a v roce 1976 již byla v Rakousku distribuována pod názvem FSME-Immun Inject (FSME = Früh-Sommer-Meningo-Encephalitis). Nejvhodnější doba pro očkování proti KME jsou zimní měsíce, kdy je doba klidu klíšťat a dostatek času na tvorbu protilátek.
Během dalších let byly vylepšovány vlastnosti vakcíny její dokonalejší purifikací, vypuštěním thiomersalu a ponecháním lidského albuminu jako stabilizátoru. Tato očkovací látka je bezpečná, imunogenní, s minimem nežádoucích reakcí, o čemž svědčí skutečnost, že do poloviny roku 2005 bylo již distribuováno více než 80 miliónů dávek bez závažnějších příhod. Pro děti a mladistvé do šestnácti let se vyrábí FSME-Immun 0,25 ml Junior.
Firma Immuno již před lety připravila i lidský hyperimunní globulin, který měl být pasivní ochranou pro neočkované, u nichž došlo k přisátí klíštěte v endemické oblasti. Přípravek byl ekonomicky nákladný a jeho účinnost těžko hodnotitelná. Proto jej firma přestala vyrábět. V Německu v roce 1989 Klockmann se spolupracovníky(6) u firmy Behring (nyní Chiron Vaccines) z viru KME označeného K23 (Karlsruhe) připravili po 200 pasážích na buňkách z kuřecích embryí novou vakcínu označenou jako Encepur, při níž jako stabilizátor použili polygelin.
V experimentech vyzkoušeli, že tato vakcína chrání před infekcí způsobenou viry KME jak západního, tak i východního typu.(7) Zjistili nejvhodnější dávku antigenu pro dospělé a ověřili, že poloviční dávka vyvolává u dětí do 12 let shodnou imunogenní reakci jako dvojnásobná dávka u dospělých. V roce 1996 byla připravena první pediatrická forma Encepuru pro očkování proti KME.(8) Uvedení autoři také zjistili, že je možné v případě potřeby provést urychlené očkování a stanovili pro ně časové schéma.
Toto zkrácené očkovací schéma umožňuje provádět vakcinování proti KME v průběhu celého roku. Vakcína FSME-Immun 0,5 ml obsahuje 2,0-3,5 ng antigenu z viru kmene Neudšrfl a jako stabilizátor lidský albumin. Vakcína Encepur 0,5 ml obsahuje 1,5 ng antigenu z viru kmene K23 a neobsahuje žádný stabilizátor. Pediatrické verze obou typů očkovacích látek v 0,25 ml obsahují polovinu dospělé dávky.
Ve složení očkovacích látek obou uvedených vakcín jsou tedy jisté rozdíly, ale časové schéma základního očkování je stejné (den 0, druhá dávka za 1-3 měsíce, třetí za 9-12 měsíců po druhé dávce). Booster dávka se aplikuje každých 3-5 let (Obr. 3 a Obr. 4).
U osob v důchodovém věku klesají ochranné protilátky rychleji, proto se u nich doporučuje booster dávku podávat každé 3 roky. Protektivní efekt obou uvedených vakcín je prakticky shodný, proto je možné v průběhu očkování je zaměnit.
Při urychleném očkování jsou však doporučená schémata rozdílná. FSME-Immun se doporučuje v těchto případech aplikovat ve dny 0 a 14, třetí dávku za 5-12 měsíců po druhé dávce, další za 3 roky po třetí dávce, pak každých 3-5 let.
Encepur se při zrychleném schématu aplikuje ve dnech 1-7-21, první booster za 12-18 měsíců a pak každých 3-5 let. Očkování proti KME je skutečně ochranné, o čemž svědčí skutečnost, že podle uveřejňovaného hlášení výskytu infekčních nemocí nedochází u vakcinovaných k této nákaze.
Význam očkování proti KME dokazují studie z Rakouska.(4) Tam byl vysoký výskyt tohoto onemocnění až do konce sedmdesátých let minulého století. Tehdy bylo zaznamenáno téměř 700 případů.
V roce 1981 byla zahájena masivní očkovací kampaň, jejímž výsledkem bylo zvýšení počtu očkovaných Rakušanů ze 6 % v roce 1980 na 87 % v roce 2001. V důsledku toho poklesl počet onemocnění v posledních letech pod 100 za rok a u dětí a mladistvých se KME prakticky nevyskytuje.
V České republice je proočkovanost proti KME pod 10 %(9), a to i v endemických oblastech. Počet nových onemocnění se každoročně pohybuje mezi 500-700 případů (Tab. a Obr. 5).
Pokud se nezvýší proočkovanost obyvatel v endemických oblastech a ve velkých městech, jako je Praha, Brno, Plzeň, Ostrava, odkud občané do uvedených míst jezdí za rekreací, nelze očekávat změnu uvedené nepříznivé situace.
Prof. MUDr. Jiří Havlík, DrSc.e-mail: jiri.havlik@vakcinace.czEmeritní profesor I. infekční kliniky 2. LF UK v Praze, FN Na Bulovce
*
Literatura
1. SCHNEIDER, H. Über epidemische akute „Meningitis serosa“. Wien Klin Wochenschrift, 1931, 44, S. 350-352.
2. MORITSCH, H., KRAUSLER, J. Die epidemische Frühsommer-Meningoencephalitis in Wiener Becken (Schneiderische Kranheit). Wien Klin Wochenschrift, 1957, 69, S. 921-926.
3. DANEŠ, L. Vakcíny proti klíšťové encefalitidě. Zdravotnictví a medicína, příloha Diagnóza, 2000, 5, s. 9.
4. KUNZ, CH. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, 21/1, p. 50-55.
5. KUNZ, C., HOFMANN, H., STARY, A. Field studies with a new tick-borne encephalitis (TBE) vaccine. Zentralbl Bakt I Orig A, 1976, 243, p. 141-144.
6. BOCK, H., KLOCKMANN, U., JÜNGST, C., et al. A new vaccine against tick-borne encephalitis: initial trial in man including a dose-response study. Vaccine, 1990, 8, p. 22-24.
7. KLOCKMANN, U., KRIVANEC, K., STEPHENSON, JR., HILFENHAUS, J. Protection against European isolates of tick-borne encaphalitis virus after vaccination with a new tick-borne encephalitis vaccine. Vaccine, 1991, 9, p. 210-212.
8. GIRSGDIES, OE., ROSENKRANZ, G. Tick-borne encephalitis development of a pediatric vaccine. A controlled, randomised, double-blind and multicentre study. Vaccine, 1996, 14, p. 1421-1428.
9. HAVLÍK, J. Onemocnění přenášená klíšťaty - prevence a léčba u dětí. Pediatrie po promoci, 2005, II/5, s. 25-30.
**