Prof. MUDr. Jindra Perušičová, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, 3. interní klinika, Diabetologické centrum
Klíčová slova
diabetes mellitus 2. typu • obezita • inzulínová rezistence • orlistat
Diabetes mellitus 2. typu
Diabetes mellitus (DM) 2. typu je chronické metabolické onemocnění multifaktoriální etiologie, na jehož manifestaci se společně podílejí inzulínová rezistence (necitlivost periferních tkání k účinku inzulínu) a inzulínová deficience (nedostatečná sekrece inzulínu v B-buňkách pankreatických ostrůvků). Obě tyto poruchy mají jak složku genetickou, tak složku působení vnějšího prostředí. Nejvýznamnějšími vnějšími faktory jsou fyzická inaktivita, přejídání se, centrální (abdominální) typ obezity. U obézních diabetiků 2. typu s inzulínovou rezistencí neznamená inzulínová deficience absolutní snížení endogenní sekrece inzulínu, ale vyjadřuje sníženou schopnost B-buněk pankreatických ostrůvků kompenzovat stav inzulínové rezistence hyperprodukcí inzulínu. U geneticky determinovaných jedinců je schopnost B-buněk zvyšovat hyperinzulinémii omezená. Kromě poruchy kvantitativní jde vždy současně o kvalitativní poruchu sekrece inzulínu, která je charakterizovaná nejen snížením (až chyběním) 1. časné fáze inzulínové sekrece, ale i poruchou ve 2. pozdní fázi, která bývá opožděná a prodloužená. V průběhu vývoje cukrovky 2. typu může dojít ke stadiu, kdy se schopnost B-buněk produkovat inzulín sníží až k absolutní inzulínové deficienci.
Diabetes mellitus 2. typu je závažné onemocnění především kvůli riziku vývoje cévních komplikací, které významně zvyšují morbiditu a mortalitu nemocných cukrovkou ve srovnání s běžnou populací.
===== Epidemiologie =====
===== diabetes mellitus 2. typu =====
Diabetes mellitus 2. typu je nejrozšířenějším typem diabetu na celém světě, především však ve vyspělých a rozvinutých zemích. Nemocní s diabetem 2. typu tvoří 90 % všech nemocných cukrovkou. Prevalence a incidence DM 2. typu v posledních letech výrazně stoupá a nyní je narůstající počet těchto nemocných označován jako celosvětová pandemie. V evropských zemích tvoří diabetici 2. typu 4–6 % populace a odborníci odhadují, že nejméně u 2–3 % populace není přítomný diabetes odhalen. Tradičně je známo, že prevalence a incidence diabetu stoupá s věkem a mezi jedinci ve věku nad 65 let je v Evropě a USA až 20 % diabetiků 2. typu.
Obezita a diabetes mellitus
2. typu
Vzájemný vztah mezi obezitou a DM 2. typu je dobře znám. 80–90 % diabetiků 2. typu je obézních a většina z nich má diabetes mellitus jako jeden ze symptomů metabolického syndromu (syndromu inzulínové rezistence). Zatímco nositelů genetické predispozice inzulínové rezistence je v bělošské populaci přibližně 30 %, geneticky dané riziko vývoje diabetes mellitus 2. typu má v této populaci 6–8 % jedinců. Již řadu let je známo, že obezita významně zvyšuje riziko vývoje diabetu a komplikuje úspěšnost antidiabetické léčby. Naopak, metabolické abnormality spojené s DM 2. typu (hyperglykémie, hyperinzulinémie, dyslipidémie) se zhoršují přítomností obezity. Obézní diabetici mají v každé věkové skupině vyšší mortalitu ve srovnání s neobézními diabetiky 2. typu. V současné době patří obezita mezi základní rizikové faktory DM 2. typu. O tom, jak silný je vzájemný vztah mezi obezitou a diabetes mellitus, hovoří výstižně termíny, se kterými se stále častěji setkáváme v odborné diabetologické literatuře:diabesity – diobesity.
Závažnost obezity jako rizikového faktoru manifestace diabetu a kardiovaskulárních chorob závisí na 4 charakteristikách: stupni obezity, distribuci obezity (vyšší riziko abdominálního typu obezity), změny hmotnosti v dospělosti a délky trvání obezity(1, 2, 3).
===== Léčba obézních diabetiků =====
===== 2. typu =====
Vzhledem k tomu, že zvýšená hladina krevního cukru ani zvýšená hmotnost nemocné bezprostředně netrápí (nebolí), je léčba obezity a DM 2. typu především prevencí cévních komplikací, které jsou příčinou vysoké morbidity a mortality obézních diabetiků 2. typu.
Léčba nemocných s diabetes mellitus 2. typu, zaměřená pouze na snižování hyperglykémií, je nedostatečným opatřením z hlediska snížení rizika makroangiopatických komplikací. Obezita je spojena s inzulínovou rezistencí a je rizikem makroangiopatických komplikací. Diabetes mellitus 2. typu u obézních jedinců je spojen s inzulínovou rezistencí a je rizikem makroangiopatických komplikací. Je tedy logické, že léčba obézních diabetiků musí být zaměřena především na snížení inzulínové rezistence a snížení hmotnosti. Z pestré nabídky perorálních antidiabetik splňuje tuto podmínku na prvním místě metformin. Jde o lék, který svým extrapankreatickým mechanismem hypoglykemického účinku snižuje především inzulínovou rezistenci. Hmotnost snižuje jen mírně, pravděpodobně díky svému nevýraznému anorektickému účinku. Novou skupinou perorálních antidiabetik vyvinutých cíleně na snížení inzulínové rezistence jsou deriváty thiazolidindionů (glitazony). Jejich podávání zlepšuje kromě hladin glykémií i hladiny lipidů, ale nevede k redukci hmotnosti, naopak pro svůj vliv na retenci tekutin může být jejich podávání provázeno mírným zvýšením hmotnosti(3, 4, 5, 6, 7, 8).
Pokud jde o strategii léčby obézních nemocných s DM 2. typu (podobně jako u všech ostatních typů diabetu), zaznamenáváme v posledních letech výrazný posun této základní strategie od léčby komplikací k léčbě časných stadií diabetu a prevenci diabetu
Prevence diabetes mellitus
2. typu u obézních jedinců
Významnou a pro běžnou populaci pozitivní zkušenost přinášejí výsledky několika studií o možnostech prevence DM 2. typu: diabetu 2. typu lze předchá- zet. Úspěšné jsou jak programy změny životního stylu (úprava chybných stra- vovacích návyků a pravidelná fyzická aktivita), tak i farmakologická prevence (metformin, akarbóza, orlistat). Za první a nejdůležitější opatření v primární prevenci DM 2. typu a porušené glukózové tolerance je považována prevence a léčba obezity, stejně jako v sekundární prevenci DM 2. typu(1, 9, 10).
Z tohoto pohledu je zajímavé nahlédnutí do historie léčby cukrovky. V knize z publikační řady Harvard Health Talks s názvem Diabetes (E. J. Joslin) z roku 1931 autor v kapitole prevence diabetu říká toto: „Žádná diskuse o kontrole diabetu (individuální, celospolečenská) nebude adekvátní, pokud nebude obsahovat konkrétní opatření pro prevenci nemoci.
Diabetes je nemoc středního věku a obezity. Nemůžeme předejít střednímu věku, ale můžeme bojovat s obezitou.“
Mezi 1000 nových případů diabetiků 2. typu za 1 rok na autorově klinice mělo 77 % nadváhu, a pokud byli hodnoceni nemocní ve věku 51–60 let, byla nadváha přítomna u 87 % z nich.
===== Léčba obezity =====
===== u diabetiků 2. typu =====
Redukce hmotnosti je důležitým aspektem léčby diabetes mellitus 2. typu. Existují jednoznačně dokladované závěry studií splňující podmínky „medicíny založené na důkazech“ o silném vztahu mezi redukcí hmotnosti a zlepšením kompenzace diabetu u obézních nemocných s cukrovkou. Tento vztah platí u jakéhokoliv způsobu snížení obezity, ať cestou nefarmakologických opatření, farmakologicky nebo chirurgicky. Z nefarmakologických možností je podobně účinná kalorická restrikce a pravidelná fyzická aktivita, nejlepší výsledky ve snížení hmotnosti, redistribuci tuku z abdominální oblasti i zlepšení kompenzace diabetu má kombinace obou těchto nefarmakologických opatření doplněných psychologickou podporou. Gastrointestinální chirurgická řešení obezity (žaludeční bandáž nebo bypass), která vedou k významnému a dlouhodobému snížení obezity, jsou provázena zároveň i dlouhodobým a významným zlepšením kompenzace cukrovky(7, 11, 12, 13).
Antiobezitika v léčbě
diabetes mellitus 2. typu
V současně době jsou celosvětově doporučovány a používány dva antidiabetické léky – orlistat a sibutramin. Jejich efekt na snížení hmotnosti u obézních diabetiků 2. typu je dokladován dlouhodobými prospektivními studiemi.
Orlistat (Xenical) je inhibitor lipázy, který selektivně brání absorpci tuku ze stravy. U spolupracujících pacientů (dodržujících nefarmakologickou doporučenou léčbu) vede jeho podávání provázené snížením hmotnosti nejen ke zlepšení kompenzace diabetu (snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu), ale i ke zlepšení lipidového spektra (snížení hladin triacylglycerolu, LDL-cholesterolu a zlepšení poměru LDL-/HDL-cholesterolu). Orlistat není vhodným antiobezitikem u nemocných s chronickým malabsorpčním syndromem a cholestázou.
Sibutramin (Meridia) je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, který pomáhá snížit hmotnost zvýšením pocitu nasycenosti. V dostupných studiích je dokladován spolu se snížením hmotnosti také pozitivní vliv na dyslipidémii (snížení hladin triacylglycerolu a zvýšení HDL-cholesterolu). Sibutramin není doporučován u nemocných s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, arytmiemi a infarktem myokardu v anamnéze.
Úspěšnost antiobezitické farmakologické léčby je významně závislá na současném dodržování nefarmakologických opatření (úprava životního stylu, dietní a pohybové návyky i behaviorální přístup a účast nemocných na komplexních podpůrných pacientských programech)(3, 6, 12, 14, 15).
Alarmující současnost
Celosvětově alarmující skutečnosti, pokud jde o prevalenci a incidenci obezity a diabetes mellitus 2. typu, jsou dvě:
1. jejich společný vysoký nárůst, označovaný jako epidemický či pandemický, pro který jsou některými autory používané výrazy globezita či obezogenní svět;
2. zvyšující se počet obézních dětí a mladých jedinců, u kterých se stále častěji manifestuje diabetes mellitus 2. typu(16).
===== Zhodnocení studie =====
===== ročního podávání orlistatu =====
===== diabetikům 2. typu =====
Cíl: cílem studie bylo ověřit vliv antiobezitické léčby orlistatem na kompenzaci cukrovky u obézních diabetiků 2. typu, kteří měli zájem a snahu snížit svoji hmotnost nefarmakologickými a farmakologickými prostředky.
Soubor: sledovaným souborem bylo 439 obézních nemocných s diabetes mellitus 2. typu z diabetologických ordinací v České republice. 129 mužů (29,4 %) a 310 žen (70,6 %) mělo průměrný věk 55,4 let (+– 8,1). Vstupními kritérii pro naše sledované osoby byl BMI nad 35 kg/m2 a přítomnost nejméně jednoho dalšího rizikového faktoru ze syndromu inzulínové rezistence vyžadujícího farmakoterapii (hypertenze, hyperlipoproteinémie, ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu).
Metoda: prospektivního sledování se zúčastnilo 78 diabetologů, kteří souhlasili se zaznamenáváním sledovaných základních metabolických parametrů u svých obézních nemocných cukrovkou 2. typu, kterým předepsali léčbu orlistatem. Podmínkou zahájení léčby orlistatem bylo snížení hmotnosti nemocného o nejméně 3 kg během 3měsíční nefarmakologické léčby. Stávající léčba perorálními antidiabetiky, event. inzulínem, byla ponechána a orlistat byl podáván v dávce 1 tableta před každým hlavním jídlem. Po 3 měsících léčby byla vyhodnocena její úspěšnost a v podávání orlistatu pokračovali pouze nemocní, kteří během tohoto období snížili svoji hmotnost nejméně o další 3 kilogramy.
Výsledky: první předběžné výsledky vlivu orlistatu na BMI a kompenzaci diabetu u obézních nemocných s DM 2. typu jsme publikovali v roce 2002(17).
Ze statistického zpracování obdržených 324 protokolů po ukončení 3měsíční léčby orlistatem jsou nejvýznamnější tyto výsledky: snížení průměrné hodnoty BMI ze 40,8 na 38,7 – snížení HbA1c z 8,59 na 7,23 – snížení celkového cholesterolu z 5,65 mmol/l na 5,22 – snížení triacylglycerolu z 2,55 na 2,21 mmol/l (ve všech případech p původně bylo naše celorepublikové šetření plánované na 6 měsíců = 3 měsíce nefarmakologické léčby a 3 měsíce léčby orlistatem. Výsledky ale byly natolik slibné, že jsme požádali zúčastněné diabetology o prodloužení sledovaného období u indikovaných nemocných (pro pokračující léčbu orlistatem) na 12 měsíců. Ze 439 diabetiků 2. typu, kteří vstoupili do našeho prospektivního sledování účinku antiobezitické léčby na hmotnost a kompenzaci cukrovky, jsme obdrželi řádně vyplněných protokolů po 3měsíční léčbě 414, po 6 měsících 165 a po 12 měsících 95 (Tab. 1). Vstupní hodnoty všech vybraných sledovaných parametrů celého souboru ukazuje Tab. 2.
BMI a hmotnost:snížení průměrných hodnot BMI bylo statisticky vysoce signifikantní v prvních 3 měsících léčby a dále plynule pokračovalo celých 12 měsíců, i když snížení již nedosahovalo statistické významnosti (viz Obr. 1). Obdobný vývoj vykazuje hodnocení hmotnosti (viz Obr. 2).
Kompenzace diabetu: kompenzace diabetu hodnocená hladinami glykovaného hemoglobinu (HbA1c) se v prvních 3 měsících nefarmakologické léčby zlepšila statisticky nevýznamně, ale při léčbě orlistatem dosahovalo snížení hodnot HbA1c vysoké statické významnosti a kompenzace se zlepšovala i v dalších měsících (viz Obr. 3). Odpovídající sklon křivek naznačuje i Obr. 4 s hodnotami glykémií nalačno a po jídle.
Lipidy:hladiny celkového cholesterolu a triacylglycerolu se statisticky snížily po dobu nefarmakologické léčby a dále se významně snížily v prvních 3 měsících podávání orlistatu. Další snížení již nebyla statisticky významná (Obr. 5).
Ostatní:statisticky významný pokles průměrných hodnot systolického ani diastolického krevního tlaku jsme v našem souboru nezaznamenali. Bez signifikantních změn byla i průměrná hodnota tepové frekvence.
Hodnocení podsouboru nemocných, kteří dokončili 12 měsíců léčby orlistatem: i když byl metodami statistického zpracování vyloučen vliv nestejného počtu nemocných v jednotlivých časových intervalech laboratorních vyšetření, přikládáme v Obr. 6 a 7 výsledky hodnocení samostatného podsouboru nemocných, kteří dokončili 12 měsíců sledování. Statistické hodnocení poklesu BMI i HbA1c u této podskupiny odpovídalo výsledkům celého souboru.
Rozprava: diabetes mellitus 2. typu je nejrozšířenějším typem cukrovky na celém světě. Jeho strmě vzrůstající incidence a prevalence jde ruku v ruku se stoupajícím výskytem obezity. Spojení obezity a DM 2. typu platí v každé věkové dekádě nemocných. Na základě mnoha etiopatogenetických důkazů a klinických studií již nelze pochybovat o tom, že viscerální neboli abdominální či centrální typ obezity je odpovědný za metabolické alterace u diabetiků i nediabetiků. Viscerální typ obezity stojí v nejen centru pozornosti, ale i odpovědnosti za rozvoj metabolického syndromu (syndrom inzulínové rezistence) a jeho vysoké riziko kardiovaskulárních komplikací „adipocentrický pohled“). Většina obézních jedinců má vysoký stupeň inzulínové rezistence a hyperinzulinémie. Hyperglykémie je u těchto nemocných výrazem relativní inzulínové deficience, to znamená nepoměru mezi stupněm inzulínové rezistence a kompenzatorní hyperinzulinémie. V současné době jsou publi- kovány výsledky studií, které dokládají možnosti snížení rizika cévních komplikací nemocných s metabolickým syndromem nejen včasnou léčbou diabetu 2. typu, ale i jeho předcházením. Manifestace diabetes mellitus jako jednoho ze symptomů syndromu inzulínové rezistence je spojena s genetickými faktory, obezitou a vlivy vnějšího prostředí. Genetickou predispozici zatím nemůžeme ovlivnit, ale je možné včas léčit obezitu. Strategie léčby DM 2. typu se zásadně mění a celkový terapeutický trend je stále více směřován od časného odhalování a komplexní léčby makroangiopatických a mikroangiopatických komplikací diabetu k odhalování a léčbě časných stadií vlastního onemocnění cukrovkou 2. typu. Antiobezitika jsou nyní považována za antidiabetickou léčbu a jsou řazena ke skupině perorálních antidiabetik (PAD). Řada autorů doporučuje, aby antiobezitická farmakologická léčba byla zahajována již s dietními a pohybovými léčebnými opatřeními u obézních diabetiků 2. typu, nebo alespoň předcházela zahájení léčby PAD. Je všeobecně známo, že snižování hmotnosti u nemocných s DM 2. typu je svízelnější a je spojeno s menšími úspěchy ve srovnání se stejně obézními nediabetiky. Nicméně i minimální snížení BMI je provázeno zlepšením kompenzace diabetu (snížením glykémií). Ztráta 5–10 % původní hmotnosti je u obézních diabetiků 2. typu provázena významným zlepšením kompenzace diabetu (HbA1c, glykémie), zlepšením až normalizací poruch lipidového spektra a snížením rizika úmrtí(1, 4, 14, 15).
My jsme sledovali vliv antiobezitické léčby na kompenzaci diabetu u obézních diabetiků již léčených antidiabetiky. Prokázali jsme literární zkušenost, že největší pokles BMI je zaznamenáván v prvních 10–12 týdnech podávání orlistatu(15, 18). Snížení BMI bylo provázeno nejen zlepšením kompenzace cukrovky, ale i zlepšením hladin lipidů v séru. Pro obtěžující vedlejší gastrointestinální potíže (průjmy, olejové stolice) přerušilo léčbu orlistatem 30 diabetiků (14,6 % sledovaného souboru). Průměrný pokles hmotnosti v našem souboru byl ve srovnání s literárními údaji velice uspokojivý a pohyboval se mezi 5–9,8 % hmotnosti před zahájením léčby orlistatem. Také zlepšení kompenzace diabetu podle hodnot glykovaného hemoglobinu byla velmi uspokojivá (Tab. 3). Neprokázali jsme vztah mezi zlepšením kompenzace diabetu a vstupní hodnotou BMI, stejně jako jsme prokázali vliv vstupní hodnoty HbA1c na snižování BMI. Přímá souvislost mezi poklesem BMI a HbA1c po vyloučení vlivu doby léčby je sice statisticky významná, ale slabá (p léčba orlistatem u sledovaného souboru obézních diabetiků 2. typu léčených dietou, perorálními antidiabetiky (event. inzulínem) vedla v prvních 3 měsících k signifikantnímu snížení hmotnosti (BMI), glykémie nalačno i po jídle a HbA1c i ke snížení hladin cholesterolu a triacylglycerolu. U podsouboru nemocných léčených orlistatem 12 měsíců došlo k dalšímu poklesu všech sledovaných parametrů, ale jejich snížení nebylo statisticky významné.
Poděkování
Děkuji všem 78 diabetologům z celé ČR, kteří po dobu tří měsíců nefarmakologické léčby obezity a následně po 3 měsíce podávání orlistatu dobrovolně vyplňovali protokoly u sledovaných nemocných a odesílali je do naší ordinace ke zpracování. Velice děkuji i 49 z nich, kteří laskavě pokračovali ve sledová- ní a zaznamenávání výsledků u svých nemocných léčených orlistatem celých 12 měsíců.
Literatura
1. BLOOMGARDEN, ZT. Obesity and diabetes. Diabetes Care, 2000, 23, p. 1584–1590
2. MAGGI, CA., PI-SUNYER, FX. The prevention and treatment of obesity: application to type 2 diabetes. Diabetes Care, 1997, 20, p. 1744–1766.
3. SERRANO-RIOS, M., MELCHIANDA, N., MORENO-CARRETEROL, E. Úloha sibutraminu v léčbě obezity u pacientů s diabetem 2. typu užívajících sulfonylureu. Diabetic Medicine, 2002, 19, p. 119–124.
4. HOLLANDER, PA., ELBEIN, SC., HIRSCH, IB., et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 1998, 21, p. 1288–1296.
5. KELLEY, DE., BRAY, A., PI-SUNUER, X., et al. Clinical efficacy of orlistat in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, p. 1033–1041.
6. McNELTY, SJ., UR, E., WILLIAMS, G. A randomized trial of sibutramin in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin. Diabetes Care, 2003, 26, p. 125–131.
7. ROSSNER, S., SJORSTROM, L., MEINDERS, AE., et al. Weight loss, weight maintenance and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. Obes Res, 2000, 8, p. 49–61.
8. SCHEEN, AJ., LEFEBVRE, PJ. Pharmacological treatment of obesity: present status. Int J Obes Relat Metab Disord, 1999, 23, Suppl. 1, p. 47–53.
9. HEYMSFIELD, SB., SEGAL, KR., HAUPTMAN, J., et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type diabetes in obese adults. Arch Intern Med, 2000, 160, p. 1321–1326.
10. SVAČINA, Š. Prevence diabetu. Praha : Galén, 2003.
11. FLECHTNER-MORS, M., DITSCHUNEIT, HH., HOHNSON, TD., et al. Metabolic and weight loss effects of long-term dietary intervention in obese patients: four-year results. Obesity Research, 2000, 8, p. 399–402.
12. SVAČINA, Š. Obezita a diabetes. Praha : Maxdorf-Jessenius, 2000.
13. WILLIAMSON, DF., THOMPSON, TJ., THUN, M., et al. Intentional weight loss and mortality among overweight individuals with diabetes. Diabetes Care, 2000, 23, p. 1499–1504.
14. MILES, JM., LITER, L., HOLLANDER, P., et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin. Diabetes Care, 2002, 25, p. 1123–1128.
15. SJORSTROM, L., RISSANEN, A., ANDERSEN, T., et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. European Multicentre Orlistat Study Group. Lancet, 1998, 352, p. 160–162.
16. CAPRIO, S. Obesity epidemic in children and the emergence of type 2 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes, 2003, 10, p. 104–108.
17. PERUŠIČOVÁ, J. První zkušenosti s léčbou orlistatem u diabetiků 2. typu v České republice. Postgrad Med, 2002, 6, s. 632–634.
18. RISSANEN, A., LEAN, M., ROSSNER, S., et al. Predictive value of early weight loss in obesity management with orlistat: an evidence-based assessment of prescribing guidelines. Int J Obesity, 2003, 27, p. 103–109.
e-mail: jperu@lf1.cuni.cz
**