80 g/l) má efekt cca u 50–60 % nemocných monoterapie s iniciální dávkou kortikosteroidů 1 mg/kg/den a postupnou redukcí dávky v závislosti na efektu. U nemocných, kteří neodpovídají na tuto léčbu, je možno kortikosteroidy kombinovat s dalšími imunosupresivy (cyklosporin A, azathioprin), u autoimunitní hemolytické anémie s chladovými protilátkami se uplatňuje kombinace s rituximabem či fludarabinem. Těžká hemolýza vede často k poklesu Hb pod 60 g/l a vyžaduje hospitalizaci s podáváním vysokých dávek kortikosteroidů (1–2 g/den), většinou v kombinaci s dalšími imunosupresivy, i.v. imunoglobuliny a podáváním transfúzí erytrocytů. Podávání rituximabu je lékem volby i u nemocných s těžkou formou autoimunitní hemolytické anémie nereagující na jinou terapii.
Klíčová slova autoimunitní hemolytická anémie • léčba • kortikosteroidy • imunosupresiva • rituximab • transfúze
Summary
Cermak, J. Treatment of autoimmune haemolytic anaemia Treatment of autoimmune haemolytic anaemia depends on the degree of anaemia and on the severity of haemolysis, as well as on the fact, whether the haemolysis is primary or secondary, due to an underlying disease that needs to be treated simultaneously. Administering of corticosteroids still represents the first line of treatment in most of the patients with symptomatic haemolysis, in patients with moderate haemolysis (Hb
80 g/l) treatment with corticosteroids as mono-therapy is efficient in 50-60 % of patients with the initial dose of 1 mg/kg/day being gradually decreased, depending on the efficacy of the treatment. In patients not responding to this treatment modality, it is possible to combine corticosteroids with immunosuppressive drugs (cyclosporine A, azathioprin); in cases of autoimmune haemolytic anaemia with cold agglutinins, combination of steroids with rituximab or fludarabin is usually efficient. Patients suffering from severe haemolysis leading to Hb decreasing below 60 g/l should be hospitalised and treated with high doses of corticosteroids (1–2 g/day), often in combination with immunosuppressive drugs, high doses of i. v. IgG and erythrocyte transfusions. Rituximab may represent treatment of choice in patients with severe autoimmune haemolytic anaemia unresponsive to other forms of therapy.
Key words autoimmune haemolytic anaemia • treatment • corticosteroids • immunosuppressive drugs • rituximab • transfusion Autoimunitní hemolytické anémie (AIHA) tvoří skupinu chorob charakterizovanou hemolýzou červených krvinek vyvolanou autoprotilátkami proti některému z povrchových antigenů erytrocytů. Protilátky mohou být tepelného charakteru, reagující při teplotním optimu 37° C, či chladové, reagující při teplotách nižších, než je teplota lidského těla. Obecně mohou být autoimunitní hemolytické anémie primární, bez známé vyvolávající příčiny, nebo sekundární, doprovázející jiné onemocnění. V Tab. jsou uvedeny nejčastější příčiny sekundárních hemolytických anémií.
Léčba autoimunitní hemolytické anémie závisí jednak na tom, zda jde o primární nebo sekundární hemolýzu, u níž je současně nutno léčit i vyvolávající onemocnění, jednak na rychlosti vzniku a tíži anémie a na stupni hemolýzy. První úspěšná léčba AIHA pomocí splenektomie byla popsána již v roce 1911, od poloviny minulého století jsou v léčbě AIHA efektivně podávány kortikosteroidy(1) a tyto léky tvoří základ léčby choroby dodnes. Obecně lze léčebné postupy rozdělit na podávání nespecifických imunosupresivních či imunomodulačních látek, léčbu pomocí látek ovlivňujících přímo lymfocytární klony zodpovědné za tvorbu protilátek a na další léčebné postupy.
Podávání nespecifických imunosupresivních a imunomodulačních látek
Podávání kortikosteroidů je stále lékem první linie u většiny nemocných se symptomatickou AIHA, ať již primární či sekundární. Mechanismus účinku kortikosteroidů spočívá zejména alteraci exprese a funkce receptorů pro Fc fragment imunoglobulinů na povrchu makrofágů, a tím potlačení procesu odstraňování erytrocytů s navázanou protilátkou z cirkulace.(2) Krom toho mohou kortikosteroidy tlumit produkci protilátek a snižovat jejich aviditu. Efektivita podávání kortikosteroidů byla popsána zejména v léčbě AIHA s tepelnými protilátkami, kde poměrně promptně odpovídá cca 60 % nemocných.(3) U nemocných s chladovými protilátkami je efektivita podávání kortikosteroidů menší, v norské studii(4) byla popsána efektivita u necelých 15 % nemocných. Dávkování kortikosteroidů závisí na stupni hemolýzy a tíži anémie, u nemocných s mírnějším stupněm hemolýzy (Hb
80 g/l) je možno většinou léčbu zahájit ambulantně prednizonem v dávce 1 mg/kg/den (či 40 mg/m2), resp. ekvivalentní dávkou metylprednizolonu. Léčebné účinky hodnocené vzestupem hodnot hemoglobinu (Hb) a poklesem počtu retikulocytů a hladiny LD se většinou dostavují již po 7 dnech léčby, ale k dosažení stabilních hodnot Hb
100 g/l je třeba podávat výše uvedené dávky po dobu alespoň tří týdnů. Poté je možné dávku poměrně rychle redukovat během 4–6 týdnů na polovinu dávky výchozí (v závislosti na rychlosti ústupu hemolýzy), v praxi jde většinou snížení dávky o 5 mg každé 3–4 dny. Další snižování dávky kortikosteroidů má být pozvolné, zejména při snižování dávky pod 10 mg/den při trvání stabilní remise choroby. Postupná redukce této dávky až do úplného vysazení má trvat 3–4 měsíce(5) a léčba má být ukončena až při opakované negativitě přímého Coombsova testu (PAT). Vzhledem k tomu, že u některých nemocných může být dlouhodobě přítomna určitá pozitivita PAT i při kompletní absenci známek hemolýzy, doporučují někteří autoři prolongované podávání malých udržovacích dávek kortikosteroidů,(6) avšak přínos této léčby nebyl jednoznačně potvrzen.
Zhruba 40–50 % nemocných při redukci dávky prednizonu relabuje a je nutno dávku kortikosteroidů opět zvýšit. Při nutnosti podávat dávku prednizonu vyšší než 15–20 mg denně je vzhledem k vysokému riziku výskytu nežádoucích účinků kortikosteroidů a malé pravděpodobnosti dosažení déletrvajícího efektu monoterapií vhodné léčbu kombinovat s dalšími imunosupresivními, resp. imunomodulačními látkami.(5, 6) Klinický efekt alkylačních látek a thiopurinů je dán jejich inhibičním efektem na funkci B- i T-lymfocytů,(7) nejčastěji jsou používány cyklofosfamid dávce 2 mg/kg/den a azathioprin v dávce 1,5 mg/kg/den. Cyklosporin A má výrazný modulační efekt na funkci T-lymfocytů. Iniciální dávka cyklosporinu je obdobná jako v jiných indikacích, tj. 3 mg/kg/den s úpravou dávkování podle hladiny cyklosporinu v séru. Efekt u nemocných s AIHA byl popsán i při užití mykofenolát mofetilu.
Těžká forma akutní hemolýzy vede často k rychlému poklesu hodnot Hb pod 60 g/l. Jde o závažné onemocnění vyžadující vždy hospitalizaci na interním oddělení vyššího typu či na lůžkovém oddělení v centru hematologické péče. Při léčbě těžké formy AIHA jsou dnes většinou doporučovány alespoň v počáteční fázi pulzní dávky i. v. kortikosteroidů (např. metylprednizolon v dávce 0,5–1,0 g i. v. a 12 h po dobu 3–5 dní),(3) při dobré odpovědi nemocných je možno poměrně rychle klesat na dávku 1 mg/kg/den a dále postupovat obdobně jako u lehčí formy hemolýzy. Většinou je však nutno kortikosteroidy kombinovat s podáváním dalších imunosupresiv (nejčastěji s cyklofosfamidem) či s podáváním i. v. imunoglobulinů nebo s dalšími léčebnými postupy (plazmaferéza) – viz níže. U nemocných s výrazným poklesem hodnot Hb je třeba v závislosti na stupni anémie a stavu kardiovaskulárního aparátu podat transfúze erytrocytů.
Podávání i. v. imunoglobulinů (IVIG) v dávce 0,4–1,0 g/kg/den po dobu nejméně pěti dnů se ukázalo být zejména v kombinaci s imunosupresivní léčbou efektivní metodou u části nemocných s těžkou formou AIHA s tepelnými protilátkami.(8, 9) Není zcela jasné, zda mechanismus účinku spočívá obdobně jako u imunitní trombocytopenie pouze v kompetitivní vazbě na Fc receptor makrofágů; ukazuje se, že IVIG mohou modifikovat i expresi receptorů na povrchu makrofágů, blokovat funkci tzv. kostimulačních molekul uplatňujících se v přenosu antigenního podnětu a ovlivňovat funkci komplementu.(6)
Podávání látek ovlivňujících přímo klonální populace lymfocytů
Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti CD20 antigenu. Mechanismus působení rituximabu je komplexní, krom lytického působení cestou aktivace komplementu se uplatv ňují i protilátkami indukovaná buněčná toxicita a fagocytóza a zřejmě i přímý tlumivý účinek vazby na CD20 antigen na proliferaci a apoptózu (Obr. 1).(6) Podávání rituximabu v monoterapii v dávce 375 mg/m2 1krát týdně ve čtyřech dávkách vede k zástavě hemolýzy u 50–60 % nemocných.(10) U nemocných AIHA s tepelnými protilátkami je většinou léčba rituximabem doporučována až jako léčba následné linie tam, kde podávání kortikosteroidů v kombinaci s dalšími imunosupresivy není schopno zastavit masivní hemolýzu, nebo tam, kde při snižování dávky kortikosteroidů dochází k opakovaným relapsům a dávka steroidů nutná ke stabilizaci hemolýzy je neúměrně vysoká a spojená se závažnými vedlejšími účinky. U nemocných s hemolýzou vyvolanou chladovými aglutininy je efekt kortikosteroidů výrazně nižší a recentní studie(11) doporučují užití rituximabu u této formy hemolýzy i v primoléčbě. Nicméně, zejména u hemolýzy s chladovými aglutininy bývají relapsy choroby časté, a proto jsou zkoušeny kombinace podávání rituximabu s dalšími látkami. Na Obr. 2 je ukázán efekt podávání rituximabu v kombinaci s cyklofosfamidem a kortikosteroidy u našeho nemocného s AIHA se smíšenými tepelnými a chladovými protilátkami.
Fludarabin je purinový analog inhibující syntézu DNA cestou interference s ribonukleotid reduktázou a DNA polymerázou. Recentní studie Berentsena at al. prokázala velmi dobrý efekt kombinace fludarabinu (40 mg/m2 5 dní 1krát měsíčně) s rituxima15012510075502500468100123452měsícecyklofosfamidHb (375 mg/m2 1krát měsíčně) podávané po dobu čtyř měsíců.(12) Efekt na zástavu hemolýzy byl popsán u 76 % nemocných s chladovými aglutininy. Monoterapie rituximabem není většinou provázena výraznými vedlejšími účinky, léčba má samozřejmě supresivní efekt na humorální imunitu, a proto se doporučuje současné profylaktické podávání i. v. imunoglobulinů. Kombinace ritiuximabu s fludarabinem má výrazný imunosupresivní účinek, jenž je spolu s granulocytopenií příčinou poměrně častých závažných infekčních komplikací. Je proto doporučováno profylaktické podávání antibiotik, antimykotik a event. i antivirotik. Při léčbě hemolýzy s chladovými aglutininy fludarabinem nebyl popsán vznik tepelných autoprotilátek.(11) Alemtuzumab je monoklonální protilátkou proti CD52 antigenu. Alemtuzumab působí lyticky na T- a B-lymfocyty nejen cestou aktivace komplementu, ale i dalšími obdobnými mechanismy jako rituximab, podávání alemtuzumabu v dávce 30 mg 3krát týdně po dobu 3–12 týdnů vedlo k velmi dobrému efektu zejména u nemocných se sekundární AIHA při chronické lymfatické leukémii.(13)
Další léčebné postupy
Indikace k podávání transfúzí erytrocytů je přísně individuální a závisí na hloubce anémie, rychlosti jejího vzniku, věku nemocného a přidružených chorobách, zejména onemocněních kardiovaskulárního aparátu. Transfúze jsou rozhodně indikovány u nemocných, kde hrozí možnost kardiálního selhání a podáváme je vždy velmi pomalu za pečlivé monitorace nemocného a pokud možno v návaznosti na podanou dávku kortikosteroidů. Zpravidla nepodáváme více než 1 TU erytrocytů denně, jednak i toto množství většinou stačí k výraznému zlepšení stavu nemocného, jednak snižujeme riziko možných vedlejších účinků spojených s podáním transfúze. Krom toho byly popsány i případy akutního přetížení oběhu u nemocných s AIHA s nízkými hodnotami Hb po podání několika transfúzí erytrocytů těsně po sobě. U nemocných s floridní hemolýzou je obtížné najít laboratorně zcela kompatibilní krev, ale ani podání laboratorně kompatibilní transfúze nevylučuje možnost rozvoje potransfúzní hemolytické reakce, častou příčinou (až u 30 % nemocných) je přítomnost skrytých aloprotilátek, zejména u nemocných s anamnézou materno-fetální inkompatibility či podávání transfúzí erytrocytů v minulosti.( Výměnná plazmaferéza je indikována u nemocných s vysokým titrem volných IgG či IgM protilátek a může vést k rychlému zlepšení klinického stavu.(14) Efekt je však většinou pouze přechodný, pokud nadále trvá masivní produkce protilátek. Účinek je příznivý zejména u IgM protilátek, IgG protilátky mají díky velikosti své molekuly poměrně velký extravaskulární distribuční prostor, který není plazmaferézou postižitelný.
Splenektomie může představovat alternativní léčebnou metodu u nemocných, kteří nereagují na léčbu či tam, kde se nedaří snížit kortikosteroidy pod 20 mg/den. Splenektomie bývá efektivní zejména při přítomnosti IgG protilátek, kde je v popředí extravaskulární charakter hemolýzy, efekt se popisuje u 60–75 % nemocných.(6) Nicméně, zejména při floridní hemolýze může být výkon zatížen závažnými, až život ohrožujícími především infekčními komplikacemi, profylaktické podávání antibiotik a vakcinace před splenektomií proto představují nutnou součást léčby. Řada dalších léčebných postupů má stále charakter experimentální, publikovány byly případy úspěšné autologní i alogenní transplantace krvetvorných buněk u nemocných s AIHA, stejně tak jako efektivní podávání eculizumabu – monoklonální protilátky proti C5a složce komplementu. U nemocných se sekundární AIHA je třeba vždy současně léčit základní onemocnění, u lymfoproliferativních onemocnění se efektivně uplatňuje podávání látek cíleně ovlivňujících klonální populaci lymfocytů v kombinaci s imunosupresivy (rituximab,fludarabin,cyklofosfamid). Návrh schématu léčby AIHA je znázorněn na Obr. 3.
**
Tab. Nejčastější příčiny sekundární
autoimunitní hemolytické anémie(5)
Tepelné autoprotilátky (IgG) Chladové autoprotilátky (IgM)
Autoimunitní choroby Autoimunitní choroby
systémový lupus erythematodes identické jako u IgG protilátek
revmatoidní artritida
ulcerózní kolitida
sklerodermie
Hematologické nádory Hematologické nádory
chronická lymfatická leukémie makroglobulinémie
(M. Waldenström)
nehodgkinské maligní lymfomy chronická lymfatická leukémie
Hodgkinův lymfom maligní lymfomy
mnohočetný myelom mnohočetný
akutní myeloidní leukémie myelom
Jiné nádory Jiné nádory
thymom Kaposiho sarkom
karcinomy vzácně jiné nádory
teratom
ovariální dermoidní cysta
Kaposiho sarkom
Infekce Infekce
EB viróza (infekční mononukleóza) mykoplazma
hepatitida C EB viróza (infekční mononukleóza)
HIV infekce cytomegalovirus, adenovirus
chřipka, virová encefalitida
rubeola, varicela, spalničky
legionelóza, ornitóza, listerióza
syfilis, trypanozomiáza
subakutní bakteriální endokarditida
infekce E. coli
HIV infekce
malárie
Ostatní Ostatní
vakcinace (záškrt/černý kašel/ vzácně
tetanus)
transplantace krvetvorných
buněk
kongenitální imunodeficience
hypogamaglobulinémie
a dysgamaglobulinéme
těhotenství
Literatura 1. DAMESHEK, W. ACTH in leukemia. Blood, 1950, 5, p. 791 (abstr.). 2. KING, KE., NESS, PM. Treatment of autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol, 2005, 42, p. 131–136. 3. PETZ LD. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Curr Opin Hematol, 2001, 8, p. 411-416. 4. BERENTSEN, S., ULVESTAD, E., LANGHHOLM, R., et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica, 2006, 91, p. 460–466. 5. FRIEDBERG, RC., JOHARI, VP. Autoimmune hemolytic anemia. In GREER, JP., FOERSTER, J., RODHERS, GH., PARASKEVAS, F., et al. (Eds), Wintrobe,s Clinical Hematology. 12th edition, Philadelphia : Walters Kluwer/ Lippincott, Williams
&
Wilkins, 2009, p. 956–977. 6. POWERS, A., SILBERSTEIN, LE. Autoimmune hemolytic anemia. In HOFFMAN, R., BENZ, Jr., EJ., SHATIL, SJ., FURIE, B., et al. (Eds), Hematology, Basic principles and practice. 5th edition, Philadelphia : Churchill Livingstone Elsevier, 2009, p. 645–657. 7. MURPHY, S., LOBUGLIO, AF. Drug therapy of autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol, 1976, 13, p. 323. 8. BUSSELL, JB., CUNNINGHAM-RUNDLES, C., ABRAHAM, C. Intravenous treatment of autoimmune hemolytic anemia with very high dose gammaglobulin. Vox Sang, 1986, 51, p. 264–269. 9. ČERMÁK, J. Autoimunitní hemolytické anémie. Vnitř Lék, 2005, 51, s. 741–745. 10. BERENTSEN, S., ULVESTAD, E., GJERTSEN, BT., et al. Rituximab for primary could agglutinin disease: a prospective study of 37 courses therapy in 27 patients. Blood, 2004, 103, p. 2925–2928. 11. BERENTSEN, S., TJONNFJORD, GE. Diagnosis nad treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Reviews, 2012, 26, p. 107–115. 12. BERENTSEN, S., RANDEN, U., VAGAN, AM., et al. High response rate nad durable remissions following fludarabine nad rituximab combination therapy for chronic cold aglutinin disease. Blood, 2010, 116, p. 3180–3184. 13. KARLSON, C., HANSSON, L., CELSING, F., LUNDIN, J. Treatment of severe refractory autoimmune hemolytic anemia in B-cell chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab (humanized CD52 monoclonal antibody). Leukemia, 2007, 21, p. 511–514. 14. SILBERSTEIN, LE., BERKMAN, EM. Plasma exchange in autoimmune hemolytic anemia (AIHA). J Clin Apheresis, 2006, 21, p. 202–206.
O autorovi| 1, 2Doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc. 1Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Ústav klinické a experimentální hematologie Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: cermak@uhkt.cz