Metastatické postižení skeletu u nemocných se solidními nádory a mnohočetným myelomem je spojeno s výskytem řady komplikací, jako jsou bolest, patologické fraktury, míšní komprese, nestabilita vyžadující chirurgický výkon a hyperkalcémie. To vede ke zhoršení kvality života a může vést ke zhoršení přežití pacientů. Léčba postižení skeletu je týmová a jejím základem je systémová protinádorová terapie. Důležitou úlohu mají chirurgické výkony, které jsou indikovány při terapii nebo profylaxi patologické fraktury nebo míšní komprese. Standardní metodou systémové léčby je využití tzv. bone modifying agents, ze kterých se v praxi využívají bisfosfonáty a monoklonální protilátky proti RANK ligandu. Tyto látky snižují riziko kostních příhod a prodlužují interval do jejich vzniku. V paliativní léčbě se uplatňuje také radioterapie, využívající jak zevní ozáření, tak i aplikaci osteotropních radioizotopů. Rozšíření znalostí mechanismu kostní destrukce a signálních cest v průběhu rozvoje nádorového onemocnění skeletu poskytuje naději na zařazení dalších účinných látek do klinické praxe.
Klíčová slova
kostní metastázy * bisfosfonáty * radioterapie * denosumab
Summary
Kolarova, I., Vanasek, J. Treatment of skeletal metastases Skeletal metastases in patients with solid tumours and multiple myeloma are associated with numerous complications, such as pain, pathological fractures, compressed spinal cord, instability that can necessitate a surgery and hypercalcemia. This leads to a decreased quality of life for the patients and it can adversely affect their survival as well. The treatment for skeletal metastases has to be a team affair and it is based on systemic anti-tumour therapy. Surgical procedures play an important role and they are indicated as therapy or prophylaxis for pathological fractures or spinal cord compression. The standard systemic therapy is the use of the so-called bone modifying agents, from which bisphosphonates and monoclonal RANK ligand antibodies are used in practice. These substances lower the risk of bone incidents and prolong the interval before their appearance. In palliative care, radiotherapy is used as well, utilising both external radiation and application of osteotropic radioisotopes. The increasing knowledge of the mechanisms of bone destruction and of signal pathways active in development of skeletal tumours lends hope for introducing new efficient preparations into clinical practice.
Key words
skeletal metastases * bisphosphonates * radiotherapy * denosumab Úvod
Metastázy do skeletu jsou časté a představují závažný medicínský problém, především v důsledku rizika komplikací, a mnohdy zapříčiňují vznik bolesti u onkologických nemocných. Často se vyskytují u tří nejběžnějších solidních tumorů, tedy u karcinomu prsu, prostaty a plic. Běžné jsou i u dalších nádorů, například u karcinomu močového měchýře a štítné žlázy, viz Tab. 1 upravená dle Colemana.(1)Mezi hematologické malignity s typickým postižením kostí patří mnohočetný myelom a nehodgkinské lymfomy.
Patofyziologie
Kost dospělého člověka prochází neustálou remodelací. Aktivované osteoklasty resorbují starou kost, a poté na tomto místě osteoblasty formují novou kostní matrix, která je následně mineralizována. Fyziologicky je udržována rovnováha mezi kostní resorpcí a novotvorbou kosti.
V procesu kostní remodelace se uplatňují tyto klíčové komponenty: RANK ligand - signální protein exprimovaný osteoblasty. Osteoblasty vylučují RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B) ligand, který se váže na prekurzory osteoklastů. Navázání RANK ligandu na RANK receptor na osteoklastech a jejich prekurzorech podporuje diferenciaci osteoklastů a prodlužuje jejich přežívání. Již zralé osteoklasty jsou vazbou RANK ligandu aktivovány a jejich působením dochází k resorpci kosti. Osteoprotegerin, endogenní solubilní receptor, inhibuje RANK ligand, a tím zabraňuje osteoklastogenezi a následné kostní resorpci, čímž udržuje rovnováhu kostní přestavby.
Nádorové buňky v kosti spouštějí tzv. „bludný kruh kostní destrukce“. Metastázy do skeletu vedou k dysregulaci kostní remodelace následkem produkce řady aktivních látek uvolňovaných nádorovými buňkami, jako jsou růstové faktory, cytokiny a aktivátory osteoklastů a osteoblastů. Cytokiny a růstové faktory uvolňované z nádorových buněk stimulují osteoblasty k overexpresi RANK ligandu. Tím je vystupňovaná kostní resorpce. Z resorbované kostní matrix jsou uvolňovány růstové faktory a kalcium, které podporují růst nádorových buněk. Tím se „bludný kruh“ uzavírá.
Symptomatologie
V časných fázích mohou být kostní metastázy asymptomatické. Nejčastějším příznakem je bolest tupého charakteru, špatně lokalizovatelná, bez úlevy při odpočinku, někdy horší v noci. Při poškození periostu či patologické fraktuře vzniká bolest ostrá a dobře lokalizovatelná. Velikost bolesti souvisí s druhem metastatických ložisek, přičemž větší obtíže činí léze lytické než blastické. Také rychlost vzniku může být významným faktorem, přičemž rychle rostoucí tumory jsou spojeny s větší bolestí.
Patologická fraktura postihuje především proximální části dlouhých kostí a obratlová těla, může být spojena s útlakem míchy či míšních nervů a neurologickým deficitem. Kompresi míchy způsobenou frakturou obratlů je vhodné řešit chirurgickou dekompresí, urgentní radioterapií a kortikosteroidy. Hyperkalcémie se vyskytuje přibližně u 20 % pacientů, může být i život ohrožující. Projevuje se anorexií, polyurií, dehydratací, emoční labilitou, srdeční arytmií, selháním ledvin, komatózním stavem či pancytopenií.(2, 3)
Diagnostika
Diagnostika kostních metastáz je založena na rentgenologických zobrazovacích metodách v kombinaci s radioizotopovými vyšetřeními. Metody nukleární medicíny zobrazují metabolickou aktivitu skeletu, detekují oblasti zvýšené přestavby, které mohou souviset s přítomností kostních metastáz. Radiodiagnostická vyšetření dokáží zobrazit charakter ložisek typu osteolytických, smíšených osteolytických a osteoblastických i čistě osteoblastických. Kombinací vyšetřovacích metod můžeme orientačně zhodnotit nejen rozsah postižení skeletu, ale i agresivitu základního onemocnění a riziko vzniku SRE (skeletal related events).
Z biochemických vyšetření je vhodné vyšetřit kostní izoenzym alkalické fosfatázy v séru, který dobře koreluje s intenzitou kostní novotvorby. Nespecifickým ukazatelem osteolýzy může být vyšší hladina kalcia. Vysoce specifickým markerem osteoplastických metastáz je marker kostní novotvorby - N terminální propeptid kolagenu typu I v séru nebo v moči (PINP). K posouzení stupně kostní resorpce může být vyšetřen C terminální peptid kolagenu typu I v séru nebo v moči (ICTP).(4)
Kostní příhody
V důsledku prodloužení přežití nemocných s diseminovanými tumory dochází ke zvyšování počtu pacientů, kteří jsou ohroženi vznikem kostních příhod. Mezi ně patří: patologické fraktury, míšní komprese, kostní bolest léčená paliativní radioterapií, nestabilita vyžadující chirurgický výkon a hyperkalcémie. Terapie hyperkalcémie je založena na kombinaci hydratace s forsírovanou diurézou a inhibicí osteoklastů bisfosfonáty. Nemocní mohou v průběhu choroby prožít několik SRE, což negativně ovlivňuje kvalitu života. V řadě případů mohou vést i ke smrti, nejčastěji v důsledku patologických fraktur a míšních kompresí.(5) Výskyt kostních příhod u jednotlivých druhů maligních chorob ukazuje Obr. 1.(6, 7, 8) Riziko kostních příhod zvyšují i určité typy protinádorové léčby, které vedou k osteopenii. Je to především endokrinní léčba u mužů s karcinomem prostaty nebo u žen s karcinomem prsu, případně cytostatická léčba vedoucí k předčasné supresi ovariální funkce, nelze opomenout ani kortikoterapii.(9, 10) S prodlužující se délkou celkového přežití díky zlepšující se léčbě stoupá pravděpodobnost, že se pacient setká s některou ze SRE - Obr. 2.(6-8, 11-13)
Léčba
Léčba kostních metastáz je komplexní, založená na stanovení rozsahu a lokalizace postižení. Základem je systémová protinádorová terapie, která je založena na kombinaci cytostatické či endokrinní léčby, případně na užití cílených preparátů nebo imunoterapie.
Zobrazovací metody informují o přítomnosti nebo riziku vzniku SRE a jsou nezbytné ke zvážení lokální ortopedické terapie. Operační výkony slouží k léčbě a ještě lépe k prevenci patologických fraktur v zatěžovaných oblastech, jako jsou kyčle, femur nebo humerus. Profylaktická fixace rizikových oblastí může zabránit příhodám typu patologické fraktury, spojeným s bolestí a imobilizací. Léčba anatomické integrity páteře při hrozbě míšní komprese dovoluje zvládat hrozící či nastupující změny spojené s touto závažnou událostí. Významnou metodou léčby kostních metastáz je systémová antiosteoklastická terapie. Aktivace osteoklastu látkami produkovanými maligními buňkami ve skeletu spouští kostní resorpci. Na druhé straně sama kost je producentem růstových faktorů stimulujících proliferaci nádorových buněk a při rozpadu kostní matrix jsou tyto faktory ve zvýšené míře uvolňovány. Cestou k přerušení ludného kruhu je moderní medikamentózní léčba využívající tzv. BMA (bone modifying agents). V praxi jsou používány léky ze skupiny bisfosfonátů a monoklonální protilátky proti RANKL.
BISFOSFONÁTY
Bisfosfonáty (BF) jsou více než 100 let používány jako součásti hnojiv, detergentů a také k odstraňování kotelního kamene. Etidronát byl syntetizován již v roce 1897. Jsou to stabilní syntetická analoga pyrofosfátů. Jedná se o látky, kde je kyslík nahrazen uhlíkem a jsou charakterizovány dvěma C-P vazbami a společnou strukturou P-C-P. Teprve na konci 20. století byla objevena jejich schopnost inhibovat kostní resorpci. Působí negativně na maturaci osteoklastů a mohou indukovat jejich apoptózu. Dále inhibují adhezi osteoklastů na mineralizovanou matrix, a tím snižují aktivaci osteoklastů. Na molekulární úrovni bisfosfonáty patrně působí řadou mechanismů, jako jsou ovlivnění produkce laktátu, aktivity lyzosomů, inhibice metaloproteináz. Dochází proto ke snížení tvorby cytokinů a růstových faktorů, které zvyšují kostní resorpci. Tento proces vede ke snížení kostní destrukce. BF se patrně podílejí i na podpoře novotvorby kostí. Bisfosfonáty byly nejprve zařazeny do léčby hyperkalcémie a později i kostních metastáz.(14) Existují dvě skupiny bisfosfonátů, nonaminobisfosfonáty (klodronát, etidronát) a bisfosfonáty obsahující dusík v postranním řetězci (pamidronát, ibadronát, alendronát, zoledronát). Každá z těchto skupin bisfosfonátů se významně liší podle svého působení. Nonaminobisfosfonáty jsou nejprve metabolizovány osteoklasty, následně jsou inkorporovány do fosfátového řetězce ATP (adenozintrifosfát), a tak inhibují metabolické pochody uvnitř osteoklastu.
Aminobisfosfonáty se do osteoklastu včleňují a inhibují farnesyldifosfátsyntázu, která je potřebná k posttranslační modifikaci GTPáz (guanosin trifosfatáz), bez kterých je snížena, až potlačena schopnost adheze osteoklastu ke kosti.
Nonaminobisfosfonáty (klodronát, etidronát) byly převážně nahrazeny účinnějšími aminobisfosfonáty (pamidronát, ibandronát, alendronát, zoledronát). Tyto látky se nejprve uplatnily v léčbě Pagetovy choroby a osteoporózy. Následně pak i v terapii hyperkalcémie, kostních metastáz a v současné době jsou testovány v adjuvantním podání u karcinomu prsu pro zabránění vzniku kostních metastáz.(15) Obecně lze uvést, že perorální BF (klodronát, ibandronát) mají nižší biologickou dostupnost, více nežádoucích účinků v oblasti gastrointestinálního traktu, nižší compliance a významně nižší renální toxicitu. Naopak lepší farmakokinetiku mají intravenózně podávané BF s jednoznačnou indikací u hyperkalcémie. Jejich toxicita závisí na druhu, dávce, rychlosti a frekvenci podání.
U klodronátu, pamidronátu, ibadronátu i kyseliny zoledronové byly prokázány terapeutické efekty ve smyslu snížení kostní bolesti, výskytu a závažnosti SRE. V kombinaci s protinádorovou terapií oddalují dobu do prvního skeletálního postižení. První klinické studie potvrdily účinnost bisfosfonátů u mnohočetného myelomu a karcinomu prsu, později i u nádorů prostaty, plic a u dalších typů nádorů.(16, 17, 18) Kyselina zoledronová byla hodnocena ve srovnávací studii oproti pamidronátu u pacientů s karcinomem prsu a mnohočetným myelomem. Primárním cílem byl podíl pacientů s nejméně jednou příhodou SRE. Bylo zjištěno, že zoledronová kyselina nebyla horší než pamidronát.
Analýzou protokolem definovaných skupin pacientů bylo zjištěno, že u nemocných s karcinomem prsu, léčených hormonální terapií, léčba kyselinou zoledronovou signifikantně prodlužuje čas do první SRE (415 dní) ve srovnání s pamidronátem (370 dní). V této skupině nemocných redukovala zoledronová kyselina výskyt skeletální morbidity z 1,37 na 0,83 SRE za rok a riziko vzniku jakékoliv SRE včetně hyperkalcémie oproti pamidronátu.(19) Studie fáze III s kyselinou zoledronovou oproti placebu byly také provedeny u jiných solidních nádorů. V těchto studiích kyselina zoledronová snížila rizika všech typů SRE a také výskyt skeletální morbidity, léčba kyselinou zoledronovou také významně oddálila čas do první SRE.(20) Otázkou stále zůstává celková doba podávání BF. Výsledky klinických studií prokazují, že časné zahájení léčby bisfosfonáty má lepší terapeutické účinky. V okamžiku diagnózy kostních metastáz je ihned potřebné zahájit léčbu BF a dále pokračovat po dobu asi dvou let, prodloužení léčby je vždy nutné řešit individuálně, s ohledem na potenciální riziko rozvoje nežádoucích účinků léčby. U karcinomu prsu klinické studie naznačily, že aminobisfosfonáty mohou kromě oddálení SRE oddálit i progresi nádorové choroby.(5, 14, 21-25) Bisfosfonáty se vstřebávají především v žaludku a tenkém střevě. Vstřebávání se výrazně zhoršuje, jestliže jsou podávány s jídlem, a to zvláště s potravinami, které obsahují ionty vápníku nebo železa. Nepříznivý účinek mají také ovocné džusy a káva. Neměly by být proto podávány s jídlem a zapíjeny mléčnými produkty. Asi polovina absorbovaného bisfosfonátu je zabudována do kosti a zbytek se rychle vylučuje močí. Bisfosfonáty jsou zabudovány v kostní tkáni u člověka asi 10 let, někdy patrně doživotně, nemají však farmakologickou
aktivitu.(14, 26)
Během léčby bisfosfonáty se můžeme setkat s některými z nežádoucích účinků, jako jsou dyspeptické potíže (nauzea, zvracení, průjmy), flu-like syndrom, výjimečně renální poškození a osteonekróza čelisti. Před zahájením léčby je nutné preventivní stomatologické vyšetření, je třeba nemocnému doporučit pečlivou a pravidelnou ústní hygienu. S přihlédnutím k potenciálnímu riziku renálního poškození je nutné pravidelné monitorování funkce ledvin, eventuálně úprava dávky či změna za jiný preparát s přihlédnutím ke klesající nefrotoxicitě v tomto pořadí: pamidronát, zoledronát, ibandronát, klodronát. Snížením dávky a zpomalením rychlosti aplikace lze snížit akutní toxicitu, prodloužením intervalu mezi jednotlivými aplikacemi pak chronickou toxicitu. Během léčby BF je vhodná suplementace kalcia 500 mg až 1 g denně a vitamínem D3 (400-800 IU/den).(27, 28)
DENOSUMAB
Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka proti RANKL, který je klíčovým mediátorem vzniku, funkce a přežití osteoklastů. Denosumab je podáván u pacientů s kostními metastázami v dávce 120 mg subkutánně 1krát za čtyři týdny do stehna, břicha nebo horní části paže. Protože denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, je vylučován cestou retikuloendoteliálního systému a nevyžaduje sledování renálních funkcí. Denosumab byl přímo srovnáván s kyselinou zoledronovou ve třech shodně navržených studiích fáze III. Primárním cílem byla doba do první SRE ve smyslu noninferiority, sekundárním cílem byla superiorita v témže parametru a dále kumulativní incidence SRE, neboli doba do 1. a další SRE. Shodný design všech tří studií umožnil integrovat data více než 5700 pacientů do jedné analýzy.(29) Denosumab oddaloval čas do první SRE s mediánem oddálení více než osm měsíců pro nemocné, kteří dostávali denosumab, oproti těm, kteří byli léčeni kyselinou zoledronovou (HR = 0,83, p < 0,001). Navíc byl denosumab efektivnější ve srovnání s kyselinou zoledronovou jak v počtu první SRE (redukce o 17 %, p < 0,0001), tak i v prodloužení mediánu času do první a následující SRE (HR = 0,82; p < 0,001).
Výsledky studie u nemocných s karcinomem prsu ukázaly, že denosumab byl lepší než kyselina zoledronová, oddaloval dobu do první SRE, stejně jako do následující SRE. Podobné výsledky byly potvrzeny i u karcinomu prostaty a dalších solidních nádorů. Tyto klinické studie prokázaly snížení akutních reakcí a nižší toxické poškození ledvin u pacientů léčených denosumabem. Hypokalcémie se naopak u léčených denosumabem vyskytla častěji, zejména u pacientů, kteří nedodržovali denní suplementaci vápníkem a vitamínem D. Osteonekróza čelisti se vyskytovala vzácně, její incidence byla podobná v obou léčených skupinách.(30)
Radioterapie
Jednou z nedostatečně využívaných základních metod multidisciplinární terapie je léčba zářením. Podle léčebného záměru a lokalizace procesu volíme nejčastěji zevní ozařování, u rozsáhlého postižení terapii radioizotopy.
RADIOIZOTOPY
V minulosti byl široce využíván 32P-ortofosfát, který je v současnosti v důsledku vysoké hematologické toxicity aplikován jenom výjimečně. Dalším osteotropním radioaktivním prvkem je stroncium (89Sr). Stroncium se chemicky podobá kalciu a vychytává se v místech s intenzívním kostním metabolismem. Výhodou stroncia je skutečnost, že patří mezi beta zářiče, což přináší možnost ambulantní aplikace díky nízké penetraci (cca 8 mm). Stroncium se koncentruje v kostních metastázách podstatně více (5-10krát) než ve zdravé kostní tkáni. Terapie zajišťuje u 60-80 % nemocných analgetický efekt, který však nastupuje až za dva týdny a maximálního účinku dosahuje cca za 6 týdnů. U části pacientů dochází několik dní po podání ke zvýšení intenzity bolestí, což je však obvykle následováno velmi dobrou odpovědí na léčbu. Při opakování léčby by intervaly mezi jednotlivými podáními měly přesáhnout tři měsíce. Nežádoucím účinkem je nejčastěji hematologická toxicita.(31) Samarium (153Sa) se používá v klinické praxi od roku 1997. Využívá se k léčbě metastáz do skeletu u karcinomu prostaty, prsu i dalších tumorů. Rychle se vychytává v osteoblastických kostních metastázách. Jedná se o beta a gama zářič, proto lze scintigraficky zobrazit distribuci radiofarmaka v těle. Analgetický efekt se dostaví obvykle již do týdne po aplikaci, přičemž u 10 % nemocných byl popsán fenomén vzplanutí s krátkodobým zhoršením bolesti. Účinnost je pozorována u 50-80 % nemocných, přičemž úleva od bolesti trvá několik týdnů. Není vhodné tuto metodu používat ve dni, kdy je i. v. aplikován bisfosfonát, protože s ním soutěží o vazebné místo v oblastech novotvorby kostní tkáně. Nežádoucím účinkem je opět především toxicita na hematopoézu. U opakovaných aplikací je doporučen odstup nejméně dva měsíce.(31) V roce 2013 získal schválení pro léčbu kastračně rezistentního karcinomu prostaty s postižením skeletu přípravek Xofigo (dříve Alpharadin). Chemicky se jedná o radium chlorid (223Ra), který emituje alfa záření. Radium je vychytáváno ve skeletu podobně jako kalcium. Výhodou záření alfa je krátký dolet těchto částic a vysoká relativní biologická účinnost. V důsledku toho dochází k menšímu poškození zdravých tkání ve srovnání s beta a gama zářiči. Poločas rozpadu 223Ra je 11,4 dne, což dovoluje jeho využití v terapii. Do randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studie fáze III bylo zařazeno 809 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se symptomatickými kostními metastázami, bez viscerálního postižení. Pacienti v aktivní větvi dostávali intravenózně radium dichlorid v dávce 50 kBq/kg 6 cyklů každé čtyři týdny plus nejlepší standardní léčbu (BSC), ve druhé větvi placebo plus BSC. Nejlepší standardní léčba zahrnovala lokální radioterapii, kortikosteroidy, antiandrogeny, estrogeny, estramustin nebo ketokonazol. Léčba probíhala do neakceptovatelné toxicity nebo do zahájení cytostatické léčby, další systémové léčby radioizotopy nebo polotělové zevní radioterapie.
Tato studie prokázala prodloužení mediánu celkového přežití ve srovnání s placebem o 2,8 měsíce (11,2 měsíce vs. 14,0 měsíce, hazard ratio /HR/ = 0,70, p = 0,00185). Zároveň léčba radiem vedla k prodloužení času do první symptomatické kostní příhody. Studie fáze III ALSYMPCA byla předčasně ukončena na základě významného zlepšení celkového přežití, což patrně vedlo ke zkrácení prodlouženého přežití oproti předchozí studii fáze II. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea (36 % vs. 35 %), průjem (25 % vs. 15 %), zvracení (19 % vs. 14 %), otoky DK (13 % vs. 10 %). Nejčastějšími hematologickými abnormalitami byly ve skupině s 223Ra a ve skupině s placebem anémie (93 % vs. 88 %), lymfopenie (72 % vs. 53 %), leukopenie (35 % vs. 10 %), trombocytopenie (31 % vs. 22 %) a neutropenie (18 % vs. 5 %). Pancytopenie se objevila ve 2 % ve skupině s aktivní léčbou, v rameni s placebem ani v jednom případě. Celkově se toxicita grade 3 a 4 objevila v 57 % v aktivní skupině a v 63 % ve větvi s placebem.(32)
ZEVNÍ OZÁŘENÍ
Zevní radioterapie (teleterapie) využívá především ozařovačů produkujících záření X (lineární urychlovače, terapeutické rtg přístroje) nebo záření gama (kobaltové ozařovače). V praxi je široce využívána u všech typů metastáz do skeletu a lze ji aplikovat cíleně přímo na lokalizované ložisko při oligometastatickém postižení nebo v případě difúzního postižení na rozsáhlé oblasti, včetně tzv. polotělového ozáření.
Dávkování, respektive frakcionační schémata se liší podle lokálních zvyklostí, ozářeného objemu a technických možností pracoviště. Lze aplikovat jednorázové ozáření v dávce cca 7-10 Gy nebo frakcionovaně 5-6krát 4 Gy. Často užívané je ozáření dávkou 30 Gy v 10 frakcích. V léčbě míšní komprese se radioterapie uplatňuje obvykle v kombinaci s chirurgickým výkonem, lze ji však použít i samostatně. Cílem je zabránit nebo oddálit vznik těžkého neurologického deficitu. V této situaci se často aplikují dávky 30 Gy/10 frakcí.
Při oligometastatickém postižení lze technikou extrakraniální stereotaxe ozařovat radikálními dávkami, s cílem likvidovat ozařované ložisko. Dávkování se liší podle lokalizace postižení, obvykle jsou používány jednotlivé frakce 5-10 Gy a celkové dávky se pohybují mezi 16-35 Gy. K stereotaktickému ozáření se s výhodou používají speciálně upravené lineární urychlovače s možností kontrolovat zaměření ložiska přímo při aplikaci radioterapie (radioterapie řízená obrazem).
Radioterapie má analgetický efekt až u 90 % pacientů, asi u poloviny z nich lze očekávat kompletní nebo téměř kompletní odpověď. Počet odpovědí se neliší podle frakcionačního schématu, avšak jednorázová dávka mívá obvykle kratší délku terapeutického efektu. Při recidivě bolestí lze radioterapii
opakovat.(31)
První prospektivní randomizovanou studií zabývající se reiradiací pro bolest způsobenou kostními metastázami provedl National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group. Práce byla prezentována na ASCO 2013. Bylo testováno použití jednorázového ozáření dávkou 8 Gy nebo frakcionovaného ozáření 20 Gy/5-8 fr. Po dvou měsících od léčby byla pozorována odpověď u 28 % léčených jednorázově a u 32 % léčených frakcionovaně (p= 0,2). Nebyla prokázána noninferiorita jednorázového ozáření oproti frakcionovanému. Frakcionované ozáření bylo spojeno s vyšší toxicitou. Lze uzavřít, že jednorázové reozáření patrně představuje nejvýhodnější alternativu, s výjimkou ložisek v blízkosti míchy.(33)
MAGNETICKOU REZONANCÍ ŘÍZENÁ ULTRAZVUKOVÁ CHIRURGIE
Existuje část nemocných, u nichž nelze docílit radioterapií trvalejšího efektu. U této skupiny lze využít MRgFUS (Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound Surgery). Tato metoda kombinuje neinvazívním způsobem fokusovaný ultrazvukový výkon s centrací pomocí magnetické rezonance. Toto zařízení je dosud využíváno v klinické praxi k léčbě gynekologických onemocnění, především myomů, a k tomuto účelu je k dispozicii v České republice v Thomayerově nemocnici v Praze.
Dvě randomizované studie III. fáze prezentované na ASCO 2013 testovaly léčbu pomocí MRgFUS oproti placebu. MRgFUS je založena na tepelné ablaci periostu, který přiléhá k postižené oblasti a představuje senzorický původ bolesti. V práci Hurwitze mělo po třech měsících od léčby 65,2 % pacientů v léčeném rameni klinicky signifikantní úlevu od bolesti, bez zvýšení dávky opiátů, ve srovnání s 18,9 % nemocných, kteří obdrželi placebo. Obě práce demonstrovaly vynikající analgetický efekt spolu se zlepšením kvality života při velmi příznivém profilu nežádoucích účinků. Tato metoda se zdá být velmi nadějnou pro případy, kde není možná reiradiace.(34, 35)
Perspektivy
Je stále zjevnější, že tumorózní buňky interagují s kostním mikroprostředím a aktivují produkci mnoha faktorů, schopných podporovat rozvoj kostních metastáz. Tento vztah vytváří řadu signálních cest, které jsou potenciálními cíly pro prevenci vzniku a léčbu kostních metastáz.
ODANACATIB, SELEKTIVNÍ INHIBITOR KATHEPSINU K
Kathepsin K je lysozomální proteáza se silnou kolagenázovou aktivitou exprimovaná zralými osteoklasty, je základem jejich resorpční aktivity. Vyskytuje se u různých tumorů a podporuje vývoj osteolytických lézí na myším modelu karcinomu prostaty. Inhibitory kathepsinu K byly studovány a testovány v léčbě metastáz do skeletu.(36) Testovaný odanacatib má dobrou perorální biologickou dostupnost a dlouhý biologický poločas. Podává se perorálně jednou týdně. V placebem kontrolované studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou bylo pozorováno významné zlepšení kostní denzity. Probíhají studie fáze III u pacientů s osteoporózou s cílem snížit četnost patologických fraktur.(37)
INHIBITORY C-SRC
Src (sarcoma) je protoonkogen kódující tyrozinkinázu. Je vysoce exprimován na osteoklastech, kde je aktivován v průběhu resorpce kosti v procesu RANK signalizace a po vazbě s integrinem. Navíc src exprese a aktivita jsou asociovány s metastatickou schopností mnoha tumorů. Řada src inhibitorů je v současnosti testována v klinických studiích s cílem blokovat progresi skeletálních lézí, např. dasatinib (BMS-354825), bosutinib
(SKI-606).(36)
Závěr
Kostní komplikace silně ovlivňují kvalitu života a přežití pacientů s metastázami do skeletu. Základem komplexního přístupu ke skeletálním metastázám je v první řadě správná diagnostika. O vhodném terapeutickém postupu rozhoduje vždy multioborový tým, složený z klinického a radiačního onkologa, radiodiagnostika, ortopeda, neurochirurga, specialisty z oboru nukleární medicína, eventuálně i patologa. Základem léčby je snaha ovlivnit primární příčinu onemocnění, tedy využít účinné protinádorové terapie. V léčbě bolesti je výhodné zařazení analgetické radioterapie, v indikovaných případech mají nezastupitelnou roli i chirurgické výkony. Léčba BMA je součástí komplexní léčby metastatického postižení skeletu. Cíl jejich podání není pouze paliativní, ale působí preventivně v oddálení a snížení počtu SRE. Daný preparát volíme na základě compliance pacienta a spektra nežádoucích účinků s důrazem na správný management aplikace.
**
Tab. 1 Výskyt kostních metastáz u humánních karcinomů
Typ karcinomu Frekvence kostních metastáz (%)
mnohočetný myelom 95-100
karcinom prsu 65-75
karcinom prostaty 65-75
karcinom močového měchýře 40-70
karcinom plic 30-40
karcinom štítné žlázy 25-60
Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autoři nemají střet zájmů.
Literatura
1. COLEMAN, RE. Metastatic bone disease: Clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev, 2001, 27, p. 165-176.
2. BODY, JJ., DUMON, JC. Treatment of tumour-induced hypercalcaemia with the bisphosphonate pamidronate: dose-response relationship and influence of tumour type. Ann Oncol, 1994, 5, p. 359-363.
3. KÄKÖNEN, SM., MUNDY, GR. Mechanisms of osteolytic bone metastases in breast carcinoma. Cancer, 2003, 97(3 Suppl.), p. 834-839.
4. NEKULOVÁ, M., ŠIMÍČKOVÁ, M., VALÍK, D. Nově indikovaná vyšetření pro onkologicky nemocné. FONS bulletin, 2007, 3, s. 31-37.
5. HORTOBAGYI, GN. Systemic therapy for bone metastasis: Past, present, and future. Am Soc Clin Oncol Ed Book, 2010, p. 1-7.
6. LIPTON, A., THERIAULT, RL., HORTOBAGYI, GN., et al. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer, 2000, 88, p. 1082-1090.
7. SAAD, F., GLEASON, DM., MURRAY, R., et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002, 94, p. 1458-1468.
8. ROSEN, LS., GORDON, D., TCHEKMEDYIAN, NS., et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer, 2004, 100, p. 2613-2621.
9. PFEILSCHIFTER, J., DIEL, IJ. Osteoporosis due to cancer treatment: pathogenesis and management, J Clin Oncol, 2000,18, p. 1570-93.
10. GOSS, PE., STRASSER, K. Aromatase inhibitors in the treatment and prevention of breast cancer. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 881-894.
11. MILLER, K., WANG, M., GRALOW, J., et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2007, 357(26), p. 2666-76.
12. KANTOFF, PW., HIGANO, CS., SHORE, ND., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2010, 363, p. 411-422. doi: 10.1056/NEJMoa1001294.
13. SANDLER, A., GRAY, R., PERRY, MC., et. al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2542-2550.
14. JENŠOVSKÝ, J. Bisfosfonáty 3. generace v léčbě osteoporózy: risedronát sodný. Prakt Gynek ČR, 2003, 5, č. 13-15, Postgrad Med (Praha), 2002, 4, č. 7, s. 751-756.
15. COLEMAN, RE., WINTER, MC., CAMERON, D., et al. The effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response: exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer. Br J Cancer, 2010, 102, p. 1099-1105.
16. COLEMAN, RE. Bisphosphonates: Clinical experience. Oncologist. 2004, 9(Suppl. 4), p. 4-27.
17. HORTOBAGYI, GN., THERIAULT, RL., PORTER, L., et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med, 1996, 335, p. 1785-1791.
18. VOGEL, CL., YANAGIHARA, RH., WOOD, AJ., et al. Safety and pain palliation of zoledronic acid in patients with breast cancer, prostate cancer, or multiple myeloma who previously received bisphosphonate therapy. Oncologist, 2004, 9, p. 687-695.
19. ROSEN, LS., GORDON, D., KAMINSKI, M., et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma. Cancer, 2003, 98, p. 1735-1744, doi: 10.1002/cncr.11701.
20. LIPTON, A., ZHENG, M., SEAMAN, J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer, 2003, 98, p. 962-969, doi: 10.1002/cncr.11571.
21. ROGERS, MJ., GORDON, S., BENFORD, HL., et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer, 2000, 88, p. 2961-2978.
22. RUSSELL, RG. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology. Pediatrics 2007, 119(Suppl. 2), p. 150-162.
23. DUNSTAN, CR., FELSENBERG, D., SEIBEL, MJ. Therapy insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease. Nat Clin Pract Oncol, 2007, 4, p. 42-55.
24. COXON, FP., THOMPSON, K., ROGERS, MJ. Recent advances in understanding the mechanism of action of bisphosphonates. Curr Opin Pharmacol, 2006, 6, p. 307-312.
25. RUSSEL, RG., ROGERS, MU. Bisphosponates: from the laboratory to the clinic and back again. Bone, 1999, 25, p. 97-106.
26. Journals.lww.com. ONLINE FIRST: ALLAN LIPTON: How I Treat Patients with Bone Metastases. (online). Journals.lww.com, ©2013. (Cit. 2013-11-27). Dostupné z: http://journals.lww.com/oncology-times/blog/HowDoITreat/pages/post.aspx?PostID=35.
27. WOO, SB., HELLSTEIN, JW., KALMAR, JR. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med., 2006, 144, p. 753-761.
28. LENART, BA., NEVIASER, AS., LYMAN, S., et al. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. Osteoporosis International, 2009, 20, p. 1353-1362.
29. LIPTON, A., FIZAZI, K., STOPECK, AT., et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012, 48, p. 3082-3092.
30. LIPTON, A., SIENA, S., RADER, M., et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid (ZA) for treatment of bone metastases in advanced cancer patients: an integrated analysis of 3 pivotal trials (Abstract 1249P). Ann Oncol, 2010, 21(Suppl. 8).
31. PORŠOVÁ, M., PORŠ, J., KOLOMBO, I., et al. Současná léčba kostních metastáz, Urol Prax, 2007, 5-6, p. 216-222.
32. PARKER, C., NILSSON, S., HEINRICH, D. et. al. Updated analysis of the phase III, double-blind, randomized, multinational study of radium-223 chloride in castrationresistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases (ALSYMPCA) (abstract). J Clin Oncol, 2012, 30, (suppl, abstr LBA4512).
33. CHOW, E., LINDEN, Y., ROOS, D., et al. A randomized trial of single versus multiple fractions (Fx) for re-irradiation (RE-RT) of painful bone metastases (PBM): NCIC CTG SC.20. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl.), abstr 9502..
34. HURWITZ M., MEYER, JE., IOZEFFI, D., et al. Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound Surgery for palliation of painful bone metastasis: Results of a multicenter phase III trial. J Clin Oncol 31, 2013 (Suppl., abstr 9500).
35. MEYER, JE., CHEN, L., GHANOUNI, P., et al. Safety and quality assurance of MR-guided Focused Ultrasound (MRgFUS) in palliation of painful bone metastases. J Clin Oncol 31, 2013 (Suppl., abstr 9565).
36. ROATO, I. Interaction among cells of bone, immune system, and solid tumors leads to bone metastases. Clin Dev Immunol, 2013, 315024. doi: 10.1155/2013/315024.
37. GAUTHIER, JY., CHAURET, N., CROMLISH, W., et al. The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, p. 923-928. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.12.047. Epub 2008 Jan 15.
O autorovi| MUDr. Iveta Kolářová, Ph. D., doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. Onkologické centrum Multiscan Pardubice e-mail: kolarova@multiscan.cz
Obr. 1 Typy kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu, plic a prostaty
Obr. 2 Délka celkového přežití a riziko SRE u karcinomu prsu, plic a prostaty
R