Všechny preparáty registrované pro léčbu primární postmenopauzální osteoporózy prokazatelně snižují výskyt zlomenin obratlových těl, některé i výskyt osteoporotických nevertebrálních zlomenin.
Ze skupiny tzv. antiresorpčních (antiremodelačních) léků jsou nejhojněji užívány preparáty ze skupiny bisfosfonátů, ovšem i mezi nimi existují zásadní rozdíly ve farmakologii i účinnosti ve smyslu snížení rizika zlomenin. Méně často jsou indikovány raloxifen, kalcitonin a stronciumranelát. Jediným dostupným preparátem s osteoanabolickým účinkem je teriparatid. Jeho užití je indikováno u pacientů s nejtěžšími formami osteoporózy. Široká paleta umožňuje pro konkrétní pacientku, s přihlédnutím k mechanismu účinku, účinnosti a spektru možných nežádoucích účinků, zvolit nejvhodnější preparát.
Klíčová slova
osteoporóza • zlomeniny • antiresorpční léčba • osteoanabolická léčba • bisfosfonáty
Summary
Rosa, J. Treatment of primary postmenopausal osteoporosis Treatment of primary postmenopausal osteoporosis as the most common metabolic osteopathy is best studied. Calcium and vitamin D in the recommended dose prevent the development of secondary hyperparathyreosis in the elderly, sufficient saturation with vitamin D in addition determines the stability of standing and walking. All preparations registered for the treatment of primary postmenopausal osteoporosis demonstrably reduce the incidence of fractures of the vertebral bodies, some of them also reduce the incidence of osteoporotic non-vertebral fractures.
Among the group called anti-resorption (anti-remodeling) drugs preparations of the group of bisphosphonates are most used, but even among them there are fundamental differences in pharmacology and effectiveness in terms of reducing the risk of fractures. Raloxifene, calcitonin and stronciumranelate are indicated less often. The only available preparation with osteoanabolic effect is teriparatide. Its use is indicated in patients with the heaviest forms of osteoporosis. The wide range of products allows to choose the most appropriate preparation for a specific patient, taking into account the mechanism of action, efficacy and range of possible side effects.
Key words
osteoporosis • fractures • anti-resorption treatment • osteoanabolic treatment • bisphosphonates
Primární postmenopauzální osteoporóza je daleko nejčastější formou osteoporózy, její terapie je nejlépe prostudována. Hlavním cílem léčby primární osteoporózy je snížení rizika zlomenin. Znamená to, že – vedle aplikace vápníku a vitamínu D – jsou v této indikaci připuštěny pouze preparáty, které v rámci klinických studií prokazatelně snižují výskyt zlomenin obratlových těl, případně i osteoporotických nevertebrálních zlomenin. Léčba by měla být spojena s udržením množství kostní hmoty a její kvality a u pacientů v riziku by měla být zaměřena i na snížení rizika pádů.
Vápník a vitamín D jsou určeny pro všechny pacienty s dietním příjmem nižším než doporučeným. Farmakologická léčba postmenopauzální osteoporózy nad rámec vápníku, vitamínu D a estrogenů, resp. tibolonu, je v našich podmínkách určena pro ženy s denzitometricky dokumentovanou osteoporózou, tj. pro pacientky s denzitou kostního minerálu (BMD) T-skóre ? –2,5 a ženy se sníženou denzitou kostního minerálu, utrpíli osteoporotickou zlomeninu.
Riziko zlomeniny, o němž BMD vypovídá, je třeba u každého pacienta hodnotit individuálně, především s ohledem na věk, prodělané zlomeniny a další rizikové faktory fraktur. K přesnější kvantifikaci desetiletého rizika zlomeniny lze použít WHO Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) (www.shef.ac.uk/frax/). Tento nástroj účinně eliminuje pacienty, kteří – i přes relativně výrazné poklesy BMD – ještě nejsou ve vysokém riziku zlomeniny a naopak identifikuje pacienty ve vysokém riziku fraktur, kteří by léčeni být měli, přestože jejich hodnoty BMD ještě nedosáhly pásma osteoporózy.
Vitamín D a vápník
Aplikace farmak obsahujících vitamín D a vápník je tradičně považována jak za preventivní opatření, tak za základ terapie osteoporózy. V případě dostatečného příjmu vápníku dietou není suplementace vápníkem nezbytná. Vysoký dietní příjem vápníku je naopak výhodný, protože dlouhodobá compliance při užívání kalciových preparátů bývá nízká. Dietní příjem vitamínu D a míra oslunění jsou v našich podmínkách nepřiměřeně nízké. Suplementace vitamínem D je plně indikována u všech pacientů s osteoporózou i starších pacientů s osteopenií. Deficit vápníku a/nebo vitamínu D má za následek rozvoj sekundární hyperparatyreózy, která vede k mobilizaci rezerv vápníku ve skeletu a rozvoji osteoporózy.
Podávání vápníku a vitamínu D je prevencí rozvoje sekundární hyperparatyreózy a je naléhavé především u pacientek užívajících antikatabolickou léčbu osteoporózy. Vitamín D je steroidní prohormon, který hraje významnou úlohu v regulaci kalciové homeostázy a mineralizaci kostní hmoty. I přes fortifikaci mléka a mléčných výrobků v některých zemích lze hovořit o pandemii nedostatečné saturace vitamínem D (vitamin D insufficiency), charakterizované sérovými hladinami hlavního cirkulujícího metabolitu vitamínu D, 25-hydroxyvitamínu D (25/OH/D) 75 nmol/l, tedy dostatečné saturace, u starších mužů a žen zpravidla postačuje denní dávka 1000 IU vitamínu D3.(8) Jsou-li prokázány nižší hladiny 25(OH)D nebo dokonce vyjádřený deficit, lze uvážit přechodnou parenterální aplikaci vyšších dávek, které se pohybují zhruba v rozmezí 50 000 IU 1x/1 týden–1 měsíc. Bohužel, v ČR v současnosti jediný dostupný parenterální preparát obsahuje 300 000 IU vitamínu D2, což tento přístup činí komplikovaným.
Denní dávka 1000 IU vitamínu D3 je považována za zcela bezpečnou. Před vitamínem D2 (ergokalciferol) je preferován vitamín D3 (cholekalciferol). Aplikace cholekalciferolu vede k výraznějším nárůstům hladin 25(OH)D a jednodušší je i případný monitoring. Některé eseje vitamínu D nezohledňují efekty dosažené suplementací vitamínem D2. Dávkování vápníku je individuální a je nezbytné přihlížet k jeho dietnímu příjmu.
Celkový příjem vápníku by měl dosáhnout doporučené denní dávky pro daný věk (dospívající 1300–1500 mg; ženy 19–50 let 1000 mg; ženy nad 50 let 1200–1500 mg; těhotné a kojící ženy 1200 mg). Při užívání vápníku se může objevit obstipace a meteorismus. Předávkování vápníkem a/nebo vitamínem D by vedlo k hyperkalciurii a hyperkalcémii s příslušnými projevy. Při léčbě doporučenými dávkami se tyto nežádoucí účinky prakticky nevyskytují.
U nemocných s podezřením nebo průkazem poklesu aktivity 1-? hydroxylázy v ledvinách a/nebo rezistencí vůči vitamínu D způsobenou sníženou afinitou příslušného receptoru je vhodné přirozený vitamín D nahradit aktivními metabolity vitamínu D (alfakalcidiol či kalcitriol).(9) Léčba alfakalcidolem v denních dávkách 0,5–1 µg vede k uchování denzity kostního minerálu či jeho mírnému vzestupu.(10)
Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií s alfakalcidolem nebo kalcitriolem vůči kalciu či placebu ukázala významný účinek hydroxylovaných metabolitů na BMD bederní páteře a pokles rizika fraktur v této oblasti o 47 %.(11) Vliv aktivních metabolitů vitamínu D na BMD periferního skeletu a riziko nevertebrálních zlomenin není zdokumentován. Aktivní metabolity vitamínu D mohou způsobit hyperkalcémii, hyperkalciurii a v důsledku toho rozvoj nefrolitiázy. Jak přirozený vitamín D, tak aktivní metabolity prostřednictvím vlivu na svalové buňky příznivě ovlivňují stabilitu stoje a chůze. Za část účinnosti uvedených preparátů zodpovídá příznivé ovlivnění rizika pádů.
Léčba ovlivňující úroveň kostní remodelace – antikatabolická a anabolická léčba
V léčbě osteoporózy převažují preparáty, pro něž se vžilo označení „antiresorpční“. Vysoká úroveň kostní remodelace je zpravidla spojena se strukturálním postižením trámčité kosti („perforativní resorpce“) a zvýšenou porozitou kortikální kosti. Antiresorpční preparáty (estrogeny, kalcitonin, bisfosfonáty, raloxifen, event. tibolon) zvyšují pevnost kosti a snižují riziko zlomeniny prostřednictvím snížení počtu kostních mnohobuněčných jednotek (Bone Multicelullar Units, BMUs). To vede k zachování kostní mikroarchitektury. V malé míře dochází v krátkém intervalu po zahájení léčby k mírnému nárůstu kostni hmoty, který je dán zaplněním tzv. tranzientního remodelačního prostoru (tj. souhrnem resorpčních kavit kostních remodelačních jednotek, které nejsou v důsledku aplikace léku iniciovány).
Aplikace antiresorpčních léků vede ke vzestupu středního stupně kostní mineralizace (Mean Degree of Bone Mineralization, MDBM), což lze nepřímo prokázat prostřednictvím kostní denzitometrie. V dospělém skeletu je během kostní remodelace proces kostní novotvorby funkčně těsně navázán na předcházející kostní resorpci (coupling fenomén). Pod vlivem antiresorpčních léků tedy nedochází jen k selektivnímu potlačení kostní resorpce, ale adekvátně je utlumena i úroveň kostní novotvorby. Vzhledem k povaze ovlivnění kostní remodelace bývá někdy pro tuto skupinu léků užíván pojem „antiremodelační“. Protože na tkáňové úrovni je důsledkem aplikace těchto léků zástava úbytku kostní hmoty, byl pro tuto skupinu léků navržen pojem „antikatabolický“.
Toto označení se jeví jako nejvhodnější, protože umožňuje od léků antikatabolických logicky odlišit novou skupinu léků, totiž léky osteoanabolické.(12) Anabolické léky zvyšují pevnost kosti a snižují riziko zlomenin indukcí vzestupu množství kostní hmoty. Tento vzestup je důsledkem relativního zvýšení počtu kostních mnohobuněčných jednotek se současnou relativní převahou novotvorby kosti nad kostní resorpcí. K dalším kritériím může patřit indukce modelace kosti (tj. kostní novotvorby na klidových površích), zvýšení periostální apozice kosti a reparace mikrostruktury trámců. Uvedená kritéria momentálně splňuje 1-34 aminoterminální fragment lidského parathormonu.
Kombinační léčba
Současné užití (kombinace) dvou či více antikatabolických léků v současné době nemůže být obecně doporučeno. Tento přístup je zdůvodněn absencí dokladu o účinnosti ve smyslu snížení rizika zlomenin, možností kumulace nežádoucích účinků, rizikem nadměrné suprese kostní remodelace a zvýšením nákladů na léčbu.(13) Výjimkou je kombinace nízkodávkované estrogenní substituční léčby (ERT) aplikované pro klimakterický syndrom s antikatabolickým preparátem, pokud samotná ERT nevede k normalizaci kostní remodelace.
Sekvenční léčba
Data o účinnosti sekvenční léčby různými preparáty prakticky chybějí. Částečně je prostudován vliv léčby teriparatidem navazující na alendronát nebo raloxifen. V tomto smyslu je však znám pouze vliv na hodnoty BMD a markerů kostní remodelace.(14)
Hormonální substituční léčba
Indikací hormonální substituční léčby (HRT), resp. estrogenní substituční léčby (ERT), jsou vedle příznaků deficitu estrogenů u žen po menopauze i prevence osteoporózy u žen po menopauze se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin s intolerancí nebo kontraindikací jiných léčivých přípravků schválených pro prevenci osteoporózy, resp. v případě tibolonu (selektivní regulátor tkáňové estrogenní aktivity /STEAR/) léčba klimakterických obtíží a prevence osteoporózy.
Estrogeny pro celkové terapeutické podání jsou v ČR dostupné ve dvou typech (estradiolvalerát, 17ß-estradiol) a několika aplikačních formách (perorální, transdermální, gelová, podkožní implantát). Efekt HRT/ERT na skelet je dávkově závislý. I nízkodávkovaná HRT/ERT dokáže zabránit poklesu BMD,(15) přičemž nízké dávky estrogenů jsou účinné i v ovlivnění klimakterického syndromu. Až donedávna většina údajů o vlivu HRT/ERT na snížení rizika vertebrálních i nevertebrálních zlomenin pocházela z malých klinických studií, které často primárně sledovaly jiné terapeutické cíle.
Většina těchto studií hodnotila pouze malé počty pacientů. Přínosnější informace poskytly dvě velké prospektivní, placebem kontrolované studie postavené k průkazu účinku HRT/ERT na riziko koronárních příhod (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study – HERS),(16) resp. na hlavní zdravotní přínosy a rizika (Women’s Health Initiative – WHI).(17) Tyto studie nezařazovaly pacientky s osteoporózou či rizikovými faktory zlomenin.
Ve studii HERS nebyl pozorován rozdíl ve výskytu zlomenin proximálního femuru ani všech zlomenin, aplikace kombinované HRT ve studii WHI však vedla k významnému snížení rizika zlomenin proximálního femuru (RR 0,66; 95% CI 0,45–0,98), zlomenin obratlů (RR 0,66; 95% CI 0,44–0,98) i všech zlomenin souhrnně (RR 0,76; 95% CI, 0,69–0,85).(18) Výsledky estrogenní větve WHI(19) po 6,8 roku léčby ukázaly v porovnání s placebem statisticky významně snížené riziko zlomenin obratlů (RR 0,62; 95% CI 0,42–0,93) a proximálního femuru (RR 0,61; 95% CI 0,41– 0,91).
Uvolněné výsledky studie LIFT (Long term Intervention on Fractures with Tibolone) potvrdily účinnost tibolonu v prevenci zlomenin obratlů u žen s postmenopauzální osteoporózou.(20) K prevenci osteoporózy by mělo být podávání estrogenů zahájeno co nejdříve po menopauze a mělo by být dlouhodobé. Dávka estrogenu je individuální a měla by být volena podle klinického stavu pacientky. U žen se zachovanou dělohou musí být podávání estrogenu doprovázeno podáváním gestagenů.
Zvláštní význam má podávání estrogenů u žen s předčasnou menopauzou nebo po kastraci ve fertilním věku. Vhodnou indikací estrogenů i tibolonu zůstává prevence osteoporózy u žen časně po menopauze, které jsou v dlouhodobém výhledu osteoporózou ohroženy. Pro tuto věkovou skupinu je v dané indikaci možné hormonální substituční léčbu i podávání tibolonu považovat za relativně bezpečné. Délka užívání je individuální.
Bisfosfonáty
Bisfosfonáty (BP) jsou v současné době nejužívanějšími preparáty užívanými k léčbě primární postmenopauzální osteoporózy. BP se vážou na kostní minerál v místech aktivní kostní remodelace, inhibují rozpouštění jeho krystalů a kostní resorpci. Příznivé efekty na skelet jsou zprostředkovány zmenšením tzv. tranzientního remodelačního prostoru (souhrn objemu všech aktivních resorpčních lakun), zmenšením objemu aktivních resorpčních kavit a především vzestupem sekundární mineralizace existujících osteonů.(21)
Sekundárně dochází i k útlumu funkce osteoblastů, tedy kostní novotvorby.(22) Méně účinné bisfosfonáty (etidronát, klodronát, tiludronát) interferují s energetickým metabolismem osteoklastu. Aminobisfosfonáty (pamidronát, alendronát, risedronát, ibandronát, zoledronát) nejsou osteoklastem metabolizovány. Inhibují mevalonátovou cestu prostřednictvím blokády farnesyldifosfátsyntázy. Výsledné narušení prenylace proteinů vede k abnormalitám cytoskeletu, resp. apoptóze osteoklastu.
Bisfosfonáty se navzájem liší v řadě aspektů: afinita ke kostnímu minerálu, ovlivnění povrchového potenciálu hydroxyapatitu (HAP), inhibice cílového enzymu, farnesylpyrofosfátsyntázy (FPPS) – Tab. 1. Všechny aminobisfosfonáty významně suprimují úroveň kostní remodelace a v závislosti na typu preparátu a účinné dávce zvyšují hodnotu BMD. Obdobné může být i spektrum vedlejších účinků. Ačkoli ve vybraných populacích klinických studií se výskyt nežádoucích účinků zpravidla neliší u pacientů užívajících aktivní léčbu a placebo, bisfosfonáty mají potenciál iritovat sliznici jícnu a žaludku.
Lék by proto neměl být užíván u pacientů s chorobami jícnu a dalšími stavy spojenými s poruchou vyprazdňování jícnu, u pacientů neschopných vertikální polohy po dobu 30 (v případě ibandronátu 60) minut, s hypokalcémií a těžkou nedostatečností ledvin. Nejčastějšími důvody vysazení v klinické praxi bývají dyspepsie, nauzea, zvracení a bolesti břicha. Aplikace bisfosfonátů i. v., především zoledronátu, je často spojena se symptomatologií akutní fáze (pyrexie, myalgie, generalizovaná muskuloskeletální bolest).(23) Alendronát je aminobisfosfonát s vysokou pevností vazby na kostní minerál, tedy dlouhodobou retencí ve skeletu (Tab. 1).
Od roku 2001 se alendronát aplikuje ve formě tablet obsahujících 70 mg účinné látky k užívání 1krát týdně. Léčba alendronátem snižuje úroveň markerů kostní remodelace o 50–80 % a vede k relativně výrazným vzestupům BMD. Základní data o vlivu na riziko zlomenin poskytly 2 studie FIT (Fracture Intervention Trial). V těchto studiích užívaly pacientky během prvních dvou let dávku 5 mg alendronátu denně, po zbývající dobu dávku dvojnásobnou (10 mg denně).
Ve studii s pacientkami s nízkým množstvím kostní hmoty bez předchozích zlomenin obratlových těl (FIT II) čtyřletá léčba alendronátem snížila ve srovnání s placebem riziko zlomenin obratlových těl o 44 % (95% CI 0,39– 0,80).(24) Ve studii s pacientkami s osteoporózou manifestovanou ? 1 zlomeninou obratlového těla (FIT I) tříletá léčba alendronátem vedla ke snížení výskytu zlomenin obratlových těl o 47 % (95% CI 0,41–0,68) a zlomenin distálního předloktí o 48 % (95% CI 0,31– 0,87). Studie byla předčasně ukončena pro dosažení statistické významnosti ve snížení výskytu zlomenin proximálního femuru (snížení relativního rizika o 51 %; RR 0,49; 95% CI 0,23–0,99) po 2,9 letech.(25)
Ve studii FOSIT, primárně cílené na průkaz zvýšení BMD, bylo po roční léčbě alendronátem v dávce 10 mg denně ve srovnání s placebem pozorováno snížení rizika neobratlových zlomenin o 47 % (RR 0,53; 95% CI 0,1–0,7).(26) Předem plánovaná metaanalýza zahrnující pacientky s osteoporózou (BMD T-skóre ? –2,5 SD nebo přítomnost osteoporotické zlomeniny obratlového těla a nízké množství kostní hmoty), do níž bylo zařazeno 3658 pacientek ze studií FIT, ukázala snížení rizika zlomenin obratlových těl o 48 % (RR 0,52; 95% CI 0,42–0,66), symptomatických zlomenin obratlových těl o 45 % (RR 0,55; 95% CI 0,36–0,82) a zlomenin proximálního femuru o 53 % (RR 0,47; 95% CI 0,26–0,79) po tříleté léčbě.(27)
Terapeutická ekvivalence alendronátu aplikovaného 1krát týdně v dávce 70 mg, 35 mg 2krát týdně a alendronátu v denní dávce 10 mg byla prokazována srovnáním vlivu na náhradní markery účinnosti, tj. na BMD a markery kostní remodelace, v roční dvojitě zaslepené multicentrické studii se ženami s postmenopauzální osteoporózou s prodloužením na další rok.(28) Zpravidla bývá doporučováno podávat alendronát 3–4 roky, tedy po dobu, během níž bylo v rámci klinických studií prokazováno snížení výskytu zlomenin.
Je vhodné si uvědomit, že reakce na léčbu, tj. míra suprese kostní remodelace, je individuální. Účinnost alendronátu ve smyslu snížení výskytu zlomenin byla prokázána u pacientek s postmenopauzální osteoporózou bez ohledu na přítomnost osteoporotických zlomenin obratlových těl. Účinnost ve smyslu snížení rizika zlomenin proximálního femuru byla prokázána u starších pacientek s manifestovanou osteoporózou.
Risedronát patří mezi aminobisfosfonáty s poměrně vysokou schopností inhibovat osteoklastickou kostní resorpci, která je vyvažována nižší afinitou ke kosti (Tab. 1). Potlačení kostní remodelace a snížení markerů kostní remodelace o 35–60 % během prvních 6 měsíců léčby je jedním z faktorů podmiňujících snížení rizika zlomenin. Risedronát je v ČR současné době aplikován v dávce 35 mg 1krát týdně, v zemích, kde je k dispozici originální preparát, se bude prosazovat aplikace ekvivalentní dávky ve formě dvou tablet o obsahu 75 mg ve dvou po sobě následujících dnech 1krát za měsíc. Klinické studie prokazující snížení rizika fraktur byly provedeny s denní dávkou risedronátu 2,5 a 5 mg.
Týdenní i měsíční forma risedronátu prokázala stejné účinky na BMD a kostní remodelaci jako denní dávka 5 mg.(29) Vliv léčby risedronátem na snížení rizika obratlových zlomenin byl sledován v rámci tříleté studie VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy), která byla rozdělena do větve realizované v Severní Americe (VERT-NA)(30) a do větve mezinárodní (VERT-MN).(31) Do studie byly zařazeny postmenopauzální ženy s osteoporózou, která se již manifestovala zlomeninou(-ami) obratlových těl.
Ve studiích VERT byl vliv na riziko zlomenin obratlů poměřován stanovením doby do první zlomeniny obratle. Po 3 letech léčby se riziko zlomeniny obratle snížilo o 41 % (95% CI 0,43–0,82) ve větvi VERT-NA a o 49 % (95% CI 0,36–0,73, p Kalcitonin je endogenní peptidový hormon s antiresorpčním účinkem. Po podání kalcitoninu dochází k přechodnému útlumu aktivity osteoklastů bez současného vlivu na syntézu kolagenu.(38) Lososí kalcitonin je k dispozici ve formě nazálního spreje (100 IU a 200 IU v jedné dávce) a ve formě injekční (s. c. nebo i. m. aplikace s 50 IU a 100 IU v jedné dávce). Vliv nazální formy lososího kalcitoninu na snížení rizika zlomenin byl předmětem zkoumání klinické studie PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) u postmenopauzálních žen s manifestovanou osteoporózou (s 1–5 prevalentními zlomeninami obratlů). Aplikace 200 IU denně snížila výskyt nových zlomenin obratlů o 33 % ve srovnání s placebovou skupinou (p = 0,03). Užívání dalších zkoumaných dávek (100 a 400 IU nosního spreje) nevedlo k významnému snížení rizika zlomenin. Nazální forma kalcitoninu byla velice dobře tolerována s výjimkou lokálních účinků na nosní sliznici.(39) Analgetický účinek kalcitoninu je využíván v léčbě akutních zlomenin obratlových těl a je nezávislý na potlačení činnosti osteoklastů.(40) U pacientů s akutní vertebrální zlomeninou dochází po podání kalcitoninu již po 1 týdnu léčby ke statisticky průkaznému poklesu bolesti a snížení spotřeby analgetik oproti placebové skupině. S délkou podávání se účinnost kalcitoninu snižuje. Druhá generace selektivních modulátorů estrogenových receptorů
Jediným představitelem druhé generace selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM) užívaným v klinické praxi je raloxifen. Raloxifen v závislosti na cílové tkáni exprimující estrogenové receptory (ER) působí jako jejich agonista (kost, regulace metabolismu lipoproteinů, játra), antagonista (prs) nebo je jeho efekt neutrální (endometrium) Mechanismus účinku raloxifenu na kostní tkáň spočívá v útlumu kostní resorpce jak nepřímo, prostřednictvím stimulace sekrece osteoprotegerinu v osteoblastech, tak přímo, prostřednictvím snížení produkce cytokinů aktivujících osteoklasty v kostním mikroprostředí.
Raloxifen je indikován pro léčbu a prevenci osteoporózy postmenopauzálních žen. Raloxifen u postmenopauzálních žen s osteoporózou snižuje kostní remodelaci na úroveň zdravých premenopauzálních žen.(41) V randomizované kontrolované studii MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) s postmenopauzálními ženami s osteoporózou byl zkoumán vliv raloxifenu v registrované dávce 60 mg/d na výskyt zlomenin obratlových těl. Po 3 letech léčby raloxifen snižoval riziko první zlomeniny obratle o 55 % (95% CI 0,29–0,71) u žen s denzitometricky diagnostikovanou osteoporózou a o 30 % (95% CI 0,56–0,86) u žen s nízkým množstvím kostní hmoty a prevalentní zlomeninou obratlového těla.(42)
Tento účinek byl soustavný i ve čtvrtém roce léčby. Riziko nevertebrálních zlomenin bylo v celém souboru studie MORE sníženo nevýznamně (RR 0,9; 95% CI 0,8–1,1), v post-hoc analýze u pacientek s těžkou prevalentní zlomeninou obratle na počátku sledování léčba raloxifenem ve srovnání s placebem významně snižovala riziko nevertebrálních zlomenin.(43) Vliv raloxifenu na riziko zlomeniny proximálního femuru nebyl prokázán. Ve čtyřleté extenzi studie MORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista, studie CORE) byl jako primární cíl sledován vliv raloxifenu na výskyt invazívního karcinomu prsu.
Snížení relativního rizika činí 66 % (95% CI 0,22–0,50) na konci osmileté léčby(44) a je ekvivalentní snížení rizika při použití tamoxifenu. Léčba raloxifenem nevede ke stimulaci endometria a významně snižuje biochemické markery kardiovaskulárního rizika. Nejčastějším nežádoucím účinkem léčby jsou návaly horka. Vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem, vyskytujícím se častěji u pacientek léčených raloxifenem je zvýšené riziko žilního tromboembolismu (RR 1,86 po čtyřleté léčbě). Cílovou skupinou pro léčbu raloxifenem, jsou především ženy s osteoporózou v šestém a sedmém decenniu, u nichž raloxifen nabízí relativně nejvyšší účinnost ve smyslu snížení rizika zlomenin. Jeho užití v této kategorii pacientek je navíc podpořeno výhodným farmakoekonomickým profilem, podmíněným i pozitivním ovlivněním rizika karcinomu prsu.
Teriparatid
Teriparatid (TPTD) je označení pro aminoterminální sekvenci 34 aminokyselin molekuly lidského parathormonu získanou rekombinantní technologií (rhPTH/1-34/). Tato sekvence je zodpovědná za biologickou účinnost kompletní molekuly lidského parathormonu čítající 84 aminokyselin. Na rozdíl od kontinuální hypersekrece parathormonu, která vede k destrukci kosti, intermitentní aplikace, vedoucí ke krátkému sérovému peaku parathormonu, preferenčně stimuluje osteoblastickou kostní novotvorbu, což je předpokladem mohutného anabolického účinku na kost.(45)
V České republice může být TPTD předepsán po schválení indikační komisí u prokázané postmenopauzální osteoporózy a osteoporózy u mužů: 1. po selhání minimálně dvouleté antikatabolické léčby u pacientů s BMD (T-skóre) krčku femuru nebo celkového proximálního femuru ? –2,8 SD, 2. s vícečetnými (? 2) zlomeninami obratlových těl u pacientů s BMD (T-skóre) krčku femuru nebo celkového profemuru ? –3,0 SD.
Po zahájení léčby TPTD dochází k rychlému a výraznému vzestupu markerů kostní novotvorby. Vzestup markerů kostní resorpce je nižší a opožděný za vzestupem markeru kostní novotvorby.(46) Ačkoli léčba TPTD vede k výraznějšímu vzestupu BMD než aplikace bisfosfonátů, pro posouzení účinnosti TPTD na úrovni kostní tkáně je vhodnější přímá histomorfometrická analýza kostní hmoty získané biopsií. Osmnáctiměsíční léčba TPTD významně zvyšuje objem trámčité kosti, denzitu konektivity trámců a tloušťku kortikální kosti a zlepšuje biomechanické charakteristiky průřezu kostních trámců.
Vliv TPTD na zlomeniny byl zkoumán u pacientek s manifestovanou osteoporózou v rámci studie Fracture Prevention Trial (FPT). Po 21měsíční léčbě byl ve srovnání s placebem při léčbě snížen výskyt zlomenin obratlů o 65 % (95% CI 0,22–0,55), výskyt osteoporotických nevertebrálních zlomenin o 53 % (95% CI, 0,25–0,88). Výskyt zlomenin proximálního femuru byl příliš nízký (n = 4 ve skupině s placebem, n = 1 ve skupině s TPTD 20 µg), aby mohlo být dosaženo statistické významnosti.(47) Incidence nevertebrálních zlomenin byla významně snížena při užívání TPTD (4,1 %) ve srovnání s alendronátem (13,7 %) (p = 0,042).(48)
Vliv na snížení výskytu nevertebrálních zlomenin přetrvával až 30 měsíců po ukončení léčby. Riziko nevertebrální zlomeniny u pacientek randomizovaných k léčbě TPTD 20 µg denně bylo po 50 měsících sledování (20 měsíců léčba, 30 měsíců observační fáze) významně sníženo (95% CI 0,41–0,93; p = 0,022).(49) Pacientky užívající teriparatid mají ve srovnání s placebem, alendronátem či hormonální substituční léčbou nižší výskyt nové nebo zhoršené bolesti zad.
Předchozí léčba bisfosfonáty s vyšší afinitou k HAP oddaluje anabolickou odpověď skeletu na aplikaci TPTD. Současné podávání TPTD a bisfosfonátů se nedoporučuje. Teriparatid je aplikován denně v podkožní injekci obsahující 20 µg účinné látky speciálním injektorem. Trvání léčby je pevně stanoveno na 18 měsíců. V rámci FPT se celkový výskyt nežádoucích příhod nelišil mezi skupinami užívajícími placebo a TPTD 20 µg. Výskyt nežádoucích příhod vyžadujících léčbu byl ve skupině užívající TPTD 20 µg významně nižší (p = 0,047) než ve skupině placebové.
Ve skupině užívající TPTD 20 µg byl ve srovnání s placebem významně vyšší výskyt závratí (9 % vs. 6 %) a bolestí dolních končetin (3 % vs. 1 %). Aplikace teriparatidu pacientkám ve vysokém riziku zlomenin snižuje riziko na úroveň rizika pacientek s relativně lehčími formami osteoporózy. Léčba teriparatidem je vhodná u pacientů, u nichž není dosavadní nebo předpokládaný efekt antikatabolické léčby postačující, a zvláště vhodná u pacientů s těžkými formami osteoporózy, ve vysokém riziku zlomenin.
Stronciumranelát
Stronciumranelát (SR) in vitro zvyšuje replikaci prekurzorů osteoblastů, snižuje diferenciaci a navozuje apoptózu osteoklastů. Při podávání SR dochází ve srovnání s vstupními hodnotami k mírnému vzestupu markerů kostní novotvorby a po poklesu v prvním roce léčby i markerů kostní resorpce. Podávání SR vede k vzestupu denzitometrických parametrů. Část pozorovaného nárůstu BMD je podmíněna absorpcí rentgenového záření atomy stroncia, které jsou zpočátku adsorbovány na povrch krystalů hydroxyapatitu, resp. později v jeho struktuře substituují atomy vápníku.
Vliv SR v dávce 2 g denně na výskyt zlomenin byl předmětem zkoumání dvou klinických studií s hlavní analýzou po 3 letech. Studie SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) zahrnovala postmenopauzální ženy s osteoporózou manifestovanou alespoň jednou frakturou obratle. Léčba SR vedla ke snížení výskytu zlomenin obratlových těl o 41 % po 3 letech léčby (95% CI 0,48–0,73).(50) Studie TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) byla zaměřena na zhodnocení vlivu SR na výskyt neobratlových zlomenin v souboru 5091 žen starších 70 let (průměrný věk 76,8 roku), s nízkými hodnotami BMD krčku kosti stehenní (T-skóre
Pro léčbu primární postmenopauzální osteoporózy je v současné době k dispozici téměř desítka preparátů, které pocházejí z růzximálního ných ATC skupin. Nejhojněji jsou užívány preparáty ze skupiny bisfosfonátů, ovšem i mezi nimi existují zásadní rozdíly ve farmakologii a do určité miry i účinnosti ve smyslu snížení rizika zlomenin (Tab. 2 a 3). Celkem přesně ohraničit lze i cílové skupiny dalších preparátů (estrogeny, raloxifen, kalcitonin). V současné době je možné pro daný pacientský typ vybírat mezi několika kandidáty a podle mechanismu účinku, účinnosti a spektra možných nežádoucích účinků zvolit nejvhodnější preparát.
MUDr. Jan Rosa,Diagnostické centrum Mediscan, Prahae-mail: rosaj@mediscan.cz
—-
Literatura
1. HOLICK, MF., SIRIS, ES., BINKLEY, N., et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 3215–3224.
2. LeBOFF, MS., LYNN KOHLMEIER, L., HURWITZ, S., et al. Occult vitamin D deficiency in postmenopausal US women with acute hip fracture. JAMA, 1999, 281, p. 1505–1511.
3. CHAPUY, MC., ARLOT, ME., DUBOEUF, F., et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med, 1992, 327, p. 1637–1642.
4. DAWSON-HUGHES, B., HARRIS, SS., KRALL, EA., DALLAL, GE. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med, 1997, 337, p. 670–676.
5. DAWSON-HUGHES, B., HEANEY, MP., HOLICK, MF., et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int, 2005, 16, p. 713–716.
6. JACKSON, RD., LACROIX, AZ., GASS, M., et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med, 2006, 354, p. 669–683.
7. GRANT, AM. on behalf of the RECORD Trial Group. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2005, 365, p. 1621–1628.
8. HEANEY, RP., DAVIES, KM., CHEN, TC., et al. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr, 2005, 77, p. 204–210.
9. RINGE, JD., SCHACHT, E. Prevention and therapy of osteoporosis: the respective roles of plain vitamin D and alfacalcidol. Rheumatol Int, 2004, 24, p. 189–197.
10. NUTI, R., et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int, 2006, 26, p. 445–453.
11. RICHY, F., ETHGEN, O., BRUEYERE, O., et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int, 2004, 15, p. 301– 310.
12. RIGGS, BL., PARFITT, AM. Perspective. Drugs used to treat osteoporosis: the critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone Miner Res, 2005, 20, p. 177–184.
13. COMPSTON, JE., WATTS, NB. Combination therapy for postmenopausal osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf), 2002, 56, p. 565–569.
14. ETTINGER, B., SAN MARTIN, J., CRANS, G., PAVO, I. Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res, 2004, 19, p. 745–751.
15. ETTINGER, B., GRADY, D., BUSH, T., et al. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol, 2004, 104, p. 443–451.
16. HULLEY, S., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA, 1998, 280, p. 605–613.
17. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288, p. 321–333.
18. CAULEY, JA., ROBBINS, J., CHEN, Z., et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. The Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA, 2003, 290, p. 1729–1738.
19. The Women’s Health Initiative Steering Committee: Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women with Hysterectomy. The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA, 2004, 291, p. 1701–1712.
20. CUMMING, SR. LIFT study is discontinued. BMJ, 2006, 332, p. 667
21. BOIVIN, GY., CHAVASSIEUX, PM., SANTORA, AC., YATES, J., MEUNIER, PJ. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women. Bone, 2000, 27, p. 687–694.
22. ROGERS, MJ. From molds and macrophages to mevalonate: a decade of progress in understanding the molecular mode of action of bisphosphonates. Calcif Tissue Int, 2004, 75, p. 451–461.
23. LYLES, KW., COLÓN-EMERIC, CS., MAGAZINER, JS., et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1–11.
24. CUMMINGS, SR., BLACK, DM., THOMPSON, TE., et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA, 1998, 280, p. 2077–2082.
25. BLACK, DM., CUMMINGS, SR., KARPF, DB., et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet, 1996, 348, p. 1535–1541.
26. POLS, HAP., FELSENBERG, D., HANLEY, DA., et al., Multinational, placebocontrolled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Osteoporos Int, 1999, 9, p. 461–468.
27. BLACK, DM., THOMPSON, DE., BAUER, DC., et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 4118–4124.
28. The alendronate once-weekly study group. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2002, 17, p. 1988–1996.
29. WATTS, NB., LINDSAY, R., LI, Z., KASIBHATLA, C., BROWN, J. Use of matched historical controls to evaluate the anti-fracture efficacy of once-a-week risedronate. Osteoporos Int, 2003, 14, p. 437–441.
30. HARRIS, ST., WATTS, NB., GENANT, HK., et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA, 1999, 282, p. 1344–1352. 31. REGINSTER, JY., MINNE, HW., SORENSEN, OH., et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2000, 11, p. 83–91.
32. Mc CLUNG, MR., GEUSENS, P., MILLER, PD., et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med, 2001, 5, p. 333–340.
33. ŠTĚPÁN, J., BURCKHARDT, P., HÁNA, V. The effects of three-month intravenous ibandronate on bone density and bone remodeling in Klinefelter’s syndrome: the influence of vitamin D deficiency and hormonal status. Bone, 2003, 33, p. 589–596. 34. CHESNUT III, CH., SKAG, A., CHRISTIANSEN, C., et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res, 2004, 19, p. 1241–1219.
35. MILLER, PD., McCLUNG, MR., MACOVEI, L., et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res, 2005, 20, p. 1315–1322.
36. DELMAS, PD., ADAMI, S., STRUGALA, C., et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis. One-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 1838–1846.
37. BLACK, DM., DELMAS, PD., EASTELL, R., et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 2007, 356, p. 1809–1822. 38. ZIKÁN, V., ŠTĚPÁN, JJ. Plasma type 1 collagen cross-linked C-telopeptide: a sensitive marker of acute effects of salmon calcitonin on bone resorption. Clin Chim Acta, 2002, 316, p. 63–69.
39. CHESNUT, CHH., SILVERMAN, S., ANDRIANO, K., et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fractures study. Am J Med, 2000, 109, p. 267–276.
40. PLOSKER, GL., Mc TAVIS, D. Intranasal salmon calcitonin: a review of its pharmacological properties and role in the management of postmenopausal osteoporosis. Drugs Aging, 1996, 8, p. 378–400.
41. ŠTĚPÁN, J., MICHALSKÁ, D., ZIKÁN, V., VOKROUHLICKÁ, J. Biochemical markers of type I collagen synthesis and degradation in monitoring osteoporosis treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res, 2002, 17(Suppl. 1), S233.
42. LUFKIN, EG., WONG, M., DEAL, C. The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatment of osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am, 2001, 1, p. 163–185.
43. DELMAS, PD., GENANT, HK., CRANS, GC., et al. Severity of prevalent fractures and the risk of subsequent vertebral and nonvertebral fractures: results from the MORE trial. Bone, 2003, 33, p. 522–532.
44. MARTINO, S., CAULEY, JA., BARRETT-CONNOR, E., et al. Continuing Outcomes Relevant to Evista: Breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst, 2004, 96, p. 1751–1761.
45. REEVE, J., MEUNIER, PJ., PARSONS, JA., et al. Anabolic effect of human parathyroid hormone fragment on trabecular bone in involutional osteoporosis: a multicentre trial. BMJ, 1980, 280, p. 1340–1344.
46. McCLUNG, MR., SAN MARTIN, J., MILLER, PD., et al. Opposite bone remodeling effects of teriparatide and alendronate in increasing bone mass. Arch Intern Med, 2005, 165, p. 1762–1768.
47. NEER, RM., ARNAUD, CD., ZANCHETTA, JR., et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1434–1441.
48. BODY, JJ., GAICH, GA., SCHEELE, WH., et al. A randomized doubleblind trial to compare the efficacy of teriparatide recombinant human parathyroid hormone (1–34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 4528–4535.
49. PRINCE, R., SIPOS, A., HOSSAIN, A., et al. Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res, 2005, 20, p. 1507–1513.
50. MEUNIER, PJ., ROUX, C., SEEMAN, E., et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 2004, 350, p. 459–468.
51. REGINSTER, JY., SEEMAN, E., DE VERNEJOUL, MC., et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 2816–2822.</**