Klíčová slova
preinvazívní karcinom in situ * seminom * germinální nádory neseminomového typu * radioterapie * míra rizika * adjuvantní chemoterapie * nádorové markery
Databáze Národního onkologického registru obsahuje parametrické záznamy o léčebných modalitách testikulárních nádorů. Pro účely této publikace jsme provedli zpětný audit těchto dat. Zde uvádíme výběr z uvedených dat (z let 1982-2004) (Tab. 1, 2, 3, 4).
Preinvazívní karcinom in situ
Řada studií se zabývala otázkou vhodnosti biopsie druhostranného, dosud nádorem nepostiženého varlete. Přibližně 5 % nemocných s testikulárním germinálním nádorem (TGN) má již v druhém varleti vytvořen preinvazívní karcinom in situ - CIS (TIN), z něhož se nakonec cca v 70 % případů vyvine invazívní testikulární germinální nádor. Provedení biopsie je provázeno komplikacemi, jako jsou bolest, hematom a snížení sérových hodnot testosteronu. V případě zjištěného TIN následuje ozáření hemiskrota dávkou 20 Gy (frakce po 2 Gy). Po této léčbě však následuje vymizení exokrinní i endokrinní funkce varlete (Petersen et al., 2002).
Kontralaterální testikulární biopsie se v některých zemích provádí rutinně. Nízká incidence TIN, nízká incidence metachronní nádorové bilaterality (cca 2,5-5 %) a nezanedbatelná morbidita následující po biopsii a po radioterapii činí doporučení k biopsii velmi kontroverzním. Podle Doporučení Evropské urologické společnosti (European Association of Urology Guidelines, 2007) by se biopsie kontralaterálního varlete měla nabídnout všem pacientům, kteří se řadí do skupin vysokého rizika. Jsou to nemocní s objemem varlete do 12 ml, dále s anamnézou kryptorchismu a s věkem do 30 let.
Tam, kde sice je zjištěn CIS, ale nemocný ještě v budoucnu plánuje koncepci, není radioterapie vhodná. V těchto případech se uplatňuje taktika zvýšeného dohledu a léčba spočívající v totální nebo parciální orchiektomii. Radioterapie se může provést později.
V každém případě při zjištěném TIN je radioterapie metodou volby. Je-li provedena, následuje infertilita a poškození funkce Leydigových buněk neschopných produkovat testosteron. Tento stav vyžaduje dlouhodobou (celoživotní) substituční hormonální léčbu (De Santis et al., 1999, Jacobsen et al., 2002). Před plánovanou radioterapií zjištěného TIN je třeba nemocnému nabídnout též kryoprezervaci spermatu.
Seminom
Změny v terapeutické strategii, ke kterým u seminomů dochází v posledních více než 10 letech, jsou výsledkem rozvoje léčebných a diagnostických možností. Značně zlepšená diagnostika (nejprve lymfografie, posléze výpočetní tomografie, magnetická rezonance, USG, PET) a biochemická vyšetření (markery) umožnily relativně přesné určení rozsahu onemocnění, jehož výrazem je staging.
Seminom je vysoce radiosenzitivní a ve vysokém procentu radiokurabilní. Tento nádor roste relativně pomalu, šíří se jak lymfogenně, tak hematogenně, ale tendence k lymfogennímu rozsevu je podstatně větší. Výborné léčebné výsledky u klinického stadia I a časté terapeutické selhání u velmi pokročilé choroby vedou kliniky k větší terapeutické opatrnosti u nižších klinických stadií a naopak k radikálnější léčbě u diseminovaného onemocnění.
Celkové procento vyléčení u nemocných se seminomy činilo před érou moderní radioterapie 40 %. Na tomto nízkém čísle mají svůj podíl neadekvátní chirurgické postupy (skrotální operace) a nepřesná morfologická diagnostika. Historické soubory nepochybně zahrnovaly značnou část pacientů se smíšenými testikulárními germinálními nádory neseminomového typu (GNNST) a převažující seminomovou složkou překrývající morfologický obraz. Procento dlouhodobého přežití, event. vyléčení, výrazně vzrostlo s rozvojem radioterapie na 8090 %.
Z histologických typů se vyskytuje nejčastěji typický (klasický) seminom (85 %). Spermatocytární seminom tvoří okolo 5 % všech seminomů a má problematiku zcela odlišnou. Vyskytuje se u starších mužů a prakticky nemetastazuje. Jelikož se chová relativně benigně, péče o tyto pacienty se omezuje na prostou dispenzarizaci bez jakékoliv adjuvantní léčby.
Germinální nádory neseminomového typu
Testikulární germinální nádory neseminomového typu (GNNST) znamenaly v době před érou kombinované léčby s cisplatinou naléhavé ohrožení života nemocných. Zatímco dříve přežívala méně než jedna třetina pacientů trpících těmito zhoubnými novotvary, dnes se podle našich zkušeností vyléčí 90 % nemocných. Některá pracoviště udávají celkové procento trvalého přežití 90-95 %. Tak se testikulární GNNST stávají modelem kurabilního zhoubného nádoru dospělých.
Zlepšené výsledky dlouhodobého přežití a vyléčení nemocných jsou způsobeny pokroky v diagnostice jak rentgenologické - CT, USG (Abrahámová et al., 1984), tak biochemické (markery), což vede k upřesnění stagingu (Abrahámová, 1981, 2003, 2007, 2008). Přínos chirurgie v podobě retroperitoneálních lymfadenektomií jak radikálních, tak zejména modifikovaných, a v podobě cytoredukčních výkonů po intenzívní chemoterapii je nesporný. Byla to však především kombinovaná chemoterapie na bázi cisplatiny (a posléze karboplatiny), která způsobila rozhodný obrat v prognóze a léčebných výsledcích diseminovaného onemocnění.
Pod klinický pojem testikulární GNNST se řadí nádory jako embryonální karcinom, teratom, nádor ze žloutkového váčku, choriokarcinom, které mohou existovat v čisté podobě nebo se mohou navzájem kombinovat. Vzhledem k tomu, že se dosud nenalezly léčebné způsoby specifické pro určitou nádorovou jednotku, léčebné způsoby jsou skupinové a klinické hodnocení se provádí souhrnně.
Léčba nepokročilého germinálního testikulárního nádoru - klinického stadia I
Klinické stadium I znamená, že nádor je omezený pouze na varle a žádnou v současnosti doporučovanou diagnostickou metodou nejsou zjistitelné lymfogenní ani hematogenní metastázy.
Seminom stadia I
Chirurgické výkony - retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND) I když je seminom nádor vysoce radiosenzitivní, existovali v minulosti autoři, kteří doporučovali ihned po orchiektomii provést radikální retroperitoneální lymfadenektomii. Radioterapie a lymfadenektomie mají u seminomů prvního klinického stadia shodné léčebné výsledky. Lymfadenektomie je poměrně rozsáhlý operační výkon, při němž je pacient vystaven zbytečnému operačnímu riziku, neboť téhož výsledku lze dosáhnout radiací, která má rizika minimální. Profylaktická lymfadenektomie jako léčebná metoda prvního klinického stadia seminomů se dnes považuje za zcela nepřijatelnou.
Radioterapie
Radioterapie byla jedinou léčebnou metodou používanou u seminomů přibližně až do r. 1976. Zavedení kurativní kombinované chemoterapie použitelné u diseminovaných seminomů, rozvoj diagnostických radiologických metod umožňujících relativně přesné vyšetření retroperitonea, porozumění faktorům majícím vliv na další prognózu po samotné radiaci a možnosti sledování biochemických markerů však pohled na radioterapii seminomů pozměnily.
V dobách, kdy ještě neexistovaly dnešní diagnosticko-léčebné prostředky, dosahovali radioterapií na většině pracovišť u stadia I v 95 i více procentech kurativních výsledků. Tento fakt svědčí o značné efektivitě radioterapie. Vzhledem k tomu, že chyběly informace získávané později lymfografií, dnes výpočetní tomografií, ultrasonografií, MR, PET-CT, zahrnovala tehdy populace nemocných klasifikovaných jako stadium I v 10-15 % případy s nerozpoznaným retroperitoneálním onemocněním. Nemocným byla tehdy ozařována oblast paraaortálních a pelvických uzlin dávkou 3500 cGy (a více).
V současné době je adjuvantní pooperační radioterapie uznávanou a běžně prováděnou léčebnou metodou na většině pracovišť. Použití megavoltáže je samozřejmostí. Dnes používaná adjuvantní radioterapie je výsledkem rozsáhlé studie a je zaměřená pouze na paraaortální uzliny v dávce 20 Gy. Snížila procento relapsů na 1-3 %. Pokud se relapsy přece jen vyskytnou (Melchior et. al., 2001, Livsey et. al., 2001), jsou patrné vždy mimo ozařovaný objem (supradiafragmatické uzliny, plíce).
Na základě výsledků uvedené randomizované studie prováděné na půdě Medical Research Council (MRC) doporučili autoři (Fossa et al., 1999) radioterapii pouze paraaortálních uzlin jakožto standardní léčbu seminomů prvního klinického stadia v případě velikosti nádoru T1-T3 a v případě neporušené lymfatické drenáže. Relapsy v ilických uzlinách se vyskytly pouze ve 2 %. Akutní toxicita byla minimální a spermiogram po 18 měsících byl lepší než v případě ozáření technikou „hokejka“.
Co se týče dávky, pracovníci MRC dokončili další velkou randomizovanou studii, ve které srovnávali dvě dávkovací schémata na oblast paraaortálních uzlin, a to 20 Gy oproti 30 Gy v běžné frakcionaci. Frekvence rekurencí byla stejná v obou skupinách (Jones et al., 2005). Radiačně indukovaná toxicita činila méně než 2 %. Výskyt chronických gastrointestinálních účinků činí 5 % a akutní účinky na gastrointestinální trakt jsou kolem 60 %. Proto se doporučuje dávka 20 Gy. Odpůrci adjuvantní radioterapie poukazují na potenciálně zvýšené riziko radiací indukovaných druhých primárních negerminálních nádorů v ozařovaném objemu.
V současné době je velmi obtížné se vyjádřit k možným pozdním chronickým následkům současné standardní adjuvantní radioterapie, která zredukovala jak radiační objem, tak aplikovanou dávku. Dříve radiace u tohoto stadia používala pole typu „hokejka“, dále používala vyšší dávku a nezřídka docházelo k aplikaci alkylačních látek (Zagars et al., 2004, Horwich et al., 1994). Pole typu „hokejka“ je dnes opravnitelné u seminomů stadia I jen v případě změněné lymfatické drenáže (např. předchozí orchiopexe, operace tříselné kýly).
Taktika zvýšeného dohledu („surveillance“), taktika „wait and watch“
Taktika zvýšeného dohledu znamená, že nemocní po orchiektomii zařazení do I. klinického stadia nedostávají žádnou léčbu, ale podrobují se pečlivému sledování pomocí rtg plic, CT a biochemických markerů s cílem včas odhalit event. relapsy, aby mohli být ihned léčeni. Je však otázkou, zda u nádorové skupiny s tak vysokým léčebným úspěchem je oprávněná radikální změna v terapeutickém přístupu, když více než 95 % nemocných při léčbě adjuvantní radiací trvale přežívá.
Uvážíme-li, že ve srovnání s 50-70 % remisí dosahovaných pouhou radiací seminomů s pokročilým retroperitoneálním nálezem se dosáhne u více než 80 % nemocných zařazených do téhož klinického stadia dlouhodobé kompletní remise kombinovanou chemoterapií s obsahem cisplatiny, je pravděpodobné, že chemoterapie je u seminomů účinnější než radiace. Lymfadenektomie prováděné před více než 25 lety, tedy před érou lymfografie a CT, u seminomů klinického stadia I prokázaly 10 % okultních retroperitoneálních metastáz. U seminomů téhož stadia diagnostikovaného moderními prostředky a neoperovaných však neexistují srovnatelná data ze současnosti.
Někteří autoři v této souvislosti nacházejí argumenty porovnáváním vývoje seminomů s GNNST. Je známo, že nemocní s germinálními nádory neseminomového typu klinického stadia I mají v 10-19 % mikroskopické nádorové postižení retroperitoneálních uzlin. Lze říci, že 80 % nemocných je tedy vyléčeno samotnou orchiektomií a 20 % relabuje. Zastánci taktiky zvýšeného dohledu u seminomů tak vycházejí z analogie s GNNST na základě výsledků historických lymfadenektomií. Usuzují, že relapsů u seminomů by mělo být při uplatnění konzervativního přístupu méně než 10 %.
Analogie mezi seminomy a GNNST však z hlediska biologických rozdílností není oprávněná. Argumentem zastánců taktiky zvýšeného dohledu je, že pro seminomy s lokalizovaným objemným metastatickým postižením existuje účinná léčba ve formě radioterapie a pro diseminované onemocnění účinná chemoterapie. Kombinací obou metod je možné případný relaps úspěšně zvládnout. Uplatněním taktiky zvýšeného dohledu by se 60-80 % nemocných se seminomy uchránilo před pooperační radioterapií a možnými pozdními následky včetně nepříznivého účinku na fertilitu.
V současnosti považuje většina autorů adjuvantní radioterapii za nejlepší způsob léčby mužů se seminomy I. klinického stadia. Radioterapie není příliš velkým zásahem do životního stylu, nepřináší významné vedlejší obtíže (až na možné poruchy fertility). Série radiační léčby je přijatelnější pro pacienta i klinika i proto, že odstraňuje úzkost a napětí z možného relapsu a i event. další náročnější léčby. Taktika zvýšeného dohledu vyžaduje časté snímky plic, CT i sledování biochemických markerů.
Vzhledem k tomu, že seminom roste pomalu a nedává o sobě prakticky vědět prostřednictvím markerů, je pravděpodobné, že navzdory perfektní diagnostice by byl relaps odhalen relativně pozdě. Navíc je známo, že recidivy jsou u seminomů možné i po dlouhé době a není proto jasné, jak dlouho by vlastně zvýšený dohled měl být uplatňován. Z ekonomického hlediska je taktika zvýšeného dohledu nepochybně stejně nákladná - ne-li nákladnější - než radiační léčba a následné běžné rutinní sledování.
Během posledních více než deseti let se dokončilo několik prospektivních nerandomizovaných studií zabývajících se vhodností taktiky zvýšeného dohledu (Francis et al., 2000, Warde et al., 2002). Metaanalýza čtyř největších studií prokázala pětiletý bezrelapsový interval v 82,3 %. Multivariační analýza prokázala, že nejzávažnějšími prediktory relapsu je velikost tumoru větší než 4 cm v průměru a invaze tumoru do rete testis.
Pětiletý výskyt relapsů činí 15-20 %. Nejvíce relapsů se vyskytuje v podbrániční uzlinové oblasti. U 70 % nemocných je relaps zvládnut radioterapií. Kolem 20 % z těchto nemocných však relabuje po záchranné radioterapii a jejich stav si vyžádá záchrannou chemoterapii. Celkové procento přežití z uvedených studií zvýšeného dohledu činilo 97-100 %. Nejzávažnějším problémem taktiky „wait and watch“ byla potřeba intenzívního dlouhodobého sledování, s opakovanými vyšetřeními retroperitoneální oblasti (zejména CT), přinejmenším během prvních 5 let od orchiektomie. Kolem 70 % relapsů se vyskytne v období prvních dvou let, ale ještě 7 % relapsů se pozoruje po době delší šesti let od diagnózy (Bridgtes et al., 2007, Albers, 2007, Gilligan, 2005).
Adjuvantní chemoterapie
Chemoterapie na podkladě cisplatiny i karboplatiny se uplatnila v léčbě pokročilého seminomu. Proto se řada autorů pokoušela nahradit adjuvancí radioterapii či taktiku zvýšeného dohledu adjuvantní chemoterapií. Na půdě MRC a EORTC vznikla studie (TE 19), která srovnávala jeden cyklus karboplatiny (AUC 7) oproti adjuvantní radioterapii. Procento relapsů, doba do prvního relapsu a tříleté přežití byly analogické v obou skupinách, tedy jak ve skupině nemocných léčených karboplatinou v monoterapii, tak ve skupině nemocných, kteří podstoupili adjuvantní radioterapii (Oliver et al., 2004).
Adjuvantní chemoterapie pomocí karboplatiny je tedy alternativní léčbou k radioterapii a taktice zvýšeného dohledu. Autoři se posléze přiklonili ke 2-3 cyklům uvedené chemoterapie, po které je procento relapsů pouze 1-3 %. V této oblasti jsou nutné ještě další studie a dlouhodobější pozorování (Aparicio et al., 2003). Doporučení (European Association of Urology Guidelines 2007) pro léčbu seminomů I. stadia
Ve skupině seminomů prvního klinického stadia jsou tato rizika relapsu: - velikost nádoru větší než 4 cm v průměru - prorůstání nádoru do rete testis Výběr léčby u seminomů st. I.: 1. adjuvantní radioterapie na paraaortální oblast dávkou 20 Gy 2. taktika „wait and watch“ (zvýšený dohled, surveillance) -jen na specializovaných pracovištích, která vládnou potřebnými zkušenostmi i technikou 3. chemoterapie na podkladě karboplatiny (AUC 7) jako alternativa k radioterapii a taktice zvýšeného dohledu
Přehled o vývoji léčebných modalit v ČR u seminomů prvního klinického stadia dává Tab. 1. Je z ní patrné, že během tří period (1982-1994, 1995-2000, 2001-2004) se mění zastoupení jednotlivých léčebných postupů u seminomů. Zatímco v nejstarším období dominovala radioterapie, v období středním a nejmladším přibývá taktika zvýšeného dohledu (25,4 % a 21,2 %, samotná orchiektomie) a konečně i adjuvantní chemoterapie (14,7 % a 12,7 %). Tyto změny kopírují evropský trend.
Germinální nádory neseminomového typu - stadium I
Nejstarší léčebnou metodou je radioterapie. V šedesátých letech se objevily příznivé zprávy o radikální a posléze modifikované retroperitoneální lymfadenektomii. S rozvojem kombinované chemoterapie a úspěchy v léčbě diseminovaného onemocnění se projevila snaha mnohých kliniků uplatňovat u počátečního stadia konzervativnější, co nejméně poškozující režim. Tyto snahy vedly k vypracování taktiky zvýšeného dohledu („wait and watch“). Tento nesporně šetrný způsob péče však s sebou nese poměrně velké nebezpečí relapsů, a proto se v indikovaných případech uplatňuje profylaktická adjuvantní chemoterapie.
Zhodnocení míry rizika Pro správné klinické rozhodnutí o následující léčbě je nutné, aby patologický nález obsahoval dvě důležité informace: 1. Musí být přítomno jasné odlišení seminomu od nádoru neseminomového typu. Přehlédnutí prognosticky závažných nálezů může mít pro nemocného dalekosáhlé nepříznivé důsledky. 2. Musí být přítomno jasné vyjádření, zda v nádoru je, nebo není přítomna lymfovaskulární invaze.
V řadě studií byly zjištěny vztahy mezi určitými morfologickými znaky orchiektomického materiálu a četností recidiv u germinálních nádorů neseminomového typu (NSGCT) léčených RPLND, nebo u nemocných, kteří se podrobili taktice „wait and watch“ (Krege et al., 2001, Alexandre et al., 2001). Nejvýznamnějším prediktivním faktorem pro možnou předpověď recidivy je vaskulární invaze (Heidenreich et al., 1998). K relapsu dochází asi u 47 % nemocných, u kterých byla zjištěna vaskulární invaze a pouze u 15-20 % pacientů bez vaskulární invaze. Pro definici skupiny s vysokým rizikem má zřejmě význam vysoký proliferační index měřený jako více než 70 % MIB 1. Dále je to nesporně přítomnost buněk embryonálního karcinomu ve více než 50 % (Albert et al., 2003).
Nepřítomnost vaskulární invaze má negativní prediktivní hodnotu v 77 %, dovoluje tedy „surveillance“ u nemocných nízkého rizika. Současný výskyt nízkého proliferačního skóre MIB 1 (méně než 70 %) zvyšuje negativní prediktivní hodnotu na 87 %. Naproti tomu přítomnost vaskulární invaze má pozitivní prediktivní hodnotu pro přítomnost okultních metastáz v 53 %. Kombinace přítomnosti vaskulární invaze s vysokým proliferačním skóre a s více než 50% přítomností struktur embryonálního karcinomu zvyšuje riziko nemocného z přítomnosti okultních metastáz na 64 % (vysoké riziko).
Podle evropských doporučení je třeba nemocné stratifikovat podle uvedených rizikových faktorů a podle těchto kritérií i vybrat vhodnou léčbu (Gilligan, 2005). V současné době je ve většině evropských zemí uplatňována buď taktika zvýšeného dohledu, nebo adjuvantní chemoterapie. Na mnoha pracovištích v USA se autoři kloní k provádění modifikované RPLND. Donedávna ještě existovala pracoviště, která indikovala i u GNNST prvního klinického stadia radioterapii.
Radioterapie
Ozařování je nejstarší léčebnou metodou používanou v léčbě testikulárních GNNST. Dlouhodobé přežití, a to 80-95 % nebo 90-95 % u prvního stadia, uvádí většina autorů. Výsledky byly nepochybně závislé na přesnosti stagingu, rozsahu primárního nádoru a na použité radiační technice. V šedesátých a sedmdesátých letech se ozáření GNNST na většině pracovišť provádělo megavoltáží, velkoobjemovou technikou, shodnou s technikou popsanou u seminomů. Vzhledem k tomu, že GNNST jsou nádory s omezenou radiosenzitivitou, celková dávka byla vyšší než u seminomů a pohybovala se většinou v rozmezí 4000-45005000 cGy v 5-6 týdnech.
Radiační metoda, ač velmi dobře propracovaná a v současnosti již všeobecně dostupná, má u GNNST svá úskalí (Abrahámová et al., 1983, Raghavan, 1985).
1. GNNST jsou nádory s omezenou radiosenzitivitou, a proto aplikovaná dávka 4000-4500 cGy na velký objem břicha přináší nebezpečí postradiačních komplikací časných i pozdních. Je to především myelosuprese, která může nepříznivě ovlivnit nezbytnou chemoterapii v případě relapsu. Radiační enteritidy časné a zejména pozdní nejsou výjimkou.
2. Nelze přehlížet kancerogenní efekt. Vzhledem k mladému věku nemocných a vysoké kurabilitě choroby je nanejvýš pravděpodobné, že takto léčení a vyléčení nemocní by se možného nádoru, způsobeného v tomto případě radiací, dožili.
3. Ozářením retroperitonea jsou ztíženy pozdější podmínky k možnému eventuálnímu chirurgickému výkonu v retroperitoneu.
4. Gonádová dávka, kterou pacient obdrží během ozařovací série, i když ponechané varle neleží v přímém svazku záření, není pravděpodobně bezvýznamná a nutno počítat s oligospermií či azoospermií u části takto léčených nemocných.
5. Při nehomogenitě nádorové populace u GNNST nutno počítat s tím, že pro některé buněčné klony nebude aplikovaná dávka dávkou tumoricidní. Z výše uvedených důvodů bylo na většině pracovišť od pooperačního ozáření - jako od rutinní léčebné metody klinického stadia I - upuštěno. Podle evropských doporučení je nutné tuto léčbu pokládat za obsolentní a kontraindikovanou.
Lymfadenektomie
O retroperitoneální lymfadenektomii (RPLND) jako léčebné metodě klinického stadia I se v posledních 20-25 letech velmi diskutuje. V r. 1959 uvedli Paton et al. studii 125 nemocných, u kterých zjistili při transabdominální RPLND v retroperitoneu metastázy embryonálního karcinomu s event. příměsí teratomových struktur. U těchto nemocných autoři popsali dlouhodobé přežití v 65 % oproti 13 % pacientů přežívajících po léčbě radiací. Je vysoce pravděpodobné, že tehdy nešlo jen o klinické stadium I (z hlediska dnešního stagingu).
Toto sdělení bylo popudem pro provádění radikálních RPLND v širším měřítku. Po další desetiletí léčili klinici na většině amerických pracovišť nemocné stadia I právě tímto způsobem, zatímco na evropských pracovištích se nemocní s týmž nádorovým rozsahem léčili radiací. Výsledky obou léčebných způsobů byly srovnatelné. U radiace se udávalo 90-95 % úspěšnosti a u RPLND 95-98 %. Je zřejmé, že výkon, jakým je radikální RPLND, je náročný na zručnost chirurga a vybavení pracoviště a je tedy vyhrazen pro pracoviště vrcholové.
Současný staging nese s sebou 10-15 % chyb v nerozpoznání subklinických retroperitoneálních metastáz (Foster et al., 1998). RPLND odstraňuje tuto chybu, neboť při výkonu provádí chirurg vlastně staging a dělí nemocné na nemocné patologického stadia I a nemocné s mikroskopickým metastatickým nálezem, kteří jsou dále léčeni způsobem, jaký je obvyklý u klinického stadia II. Odstranění retroperitoneálních metastáz může mít i kurativní efekt v případě, že vzdálené metastázy nejsou dosud založeny.
Rozvoj kombinované chemoterapie na bázi cisplatiny a její léčebné úspěchy u diseminovaného onemocnění GNNST vedl k logické úvaze, že by bylo možné léčit nemocné stadia I pouhou orchiektomií a případné relapsy léčit, až když vzniknou. Tím by se pacienti s iniciálním onemocněním vyhnuli rozsáhlému operačnímu výkonu a jeho hlavní komplikaci - ztrátě ejakulace. Navíc RPLND nemůže zabránit plicním relapsům (nebezpečí je 5-10 %) nebo jiným hematogenním metastázám.
Proto byla vypracována taktika zvýšeného dohledu. Modifikovaná lymfadenektomie jako rutinní léčebná metoda stadia I má v současné době své zastánce zejména v USA, kde se s úspěchem provádí. Stejně jako radikální RPLND je i modifikovaná lymfadenektomie výkonem pro zkušeného zručného odborníka. Vzhledem k nutnosti zvláště pečlivé pooperační biopsie vyžaduje také zručného patologa.
Taktika zvýšeného dohledu („surveillance“, „wait and watch“) Taktika zvýšeného dohledu znamená, že nemocní po orchiektomii zařazení na základě podrobných vyšetření do klinického stadia I se nepodrobují další léčbě, ale jsou velice pečlivě programově sledováni. Tuto taktiku začali uplatňovat kolem r. 1979 pracovníci sedmi světových pracovišť. Do studie zařadili nemocné, kteří splňovali několik podmínek: 1. primární nádor neprorůstal do semenného provazce nebo paratestikulárních tkání, 2. hodnoty sérových markerů nebyly zvýšeny, 3. nemocní neměli v předchorobí žádný neadekvátní skrotální výkon.
Důležitým faktorem byla disciplinovanost nemocných a ochota podrobit se pravidelným kontrolám, které znamenaly měsíční návštěvu lékaře s pečlivým vyšetřením. V uvedeném souboru všech sedmi pracovišť bylo 195 nemocných. Autoři pozorovali relaps u 43 z nich, tj. ve 22 %. Nejčastější lokalizací relapsu bylo retroperitoneum (Raghavan, 1985). Léčebnou strategii zvýšeného dohledu zkoumalo i několik pozdějších studií. Přibližně u 30 % nemocných dojde k recidivě. Je důležité vědět, že 80 % z uvedených relapsů se diagnostikuje během prvních 12 měsíců, 12 % během druhého roku sledování, 6 % ve třetím roce a kolem 1 % ještě ve čtvrtém a pátém roce od diagnózy.
Kolem 60 % relapsů se zjišťuje v retroperitoneu. U nemocných se zjištěnými relapsy jsou asi ve 35 % normální sérové hodnoty nádorových markerů. I přes velice přísné sledování se 11 % relapsů prezentuje jako velkoobjemová choroba (Colls et al., 1999, Spermon et al., 2002, Hendry et al., 2000). Uvedená data znamenají, že 70 % pacientů prvního klinického stadia, u nichž během sledování nedojde k relapsu, se vyhne závažnému chirurgickému výkonu (RPLND) nebo náročné chemoterapii na podkladě cisplatiny.
Taktika zvýšeného dohledu však má své nedostatky: 1. Nutnost dodržovat program náročného sledování, k němuž musí být nemocný vysoce motivován. 2. V případě relapsu je třeba k další léčbě aplikovat 3-5 cyklů chemoterapie, zatímco na počátku léčby v adjuvanci se považují za dostatečné 2-3 cykly. 3. Pacient je vystaven značné nejistotě, což může snížit kvalitu jeho života. Při zvažování taktiky zvýšeného dohledu jako léčebné alternativy je třeba s těmito fakty počítat (Divrik et al., 2006).
Podle evropských doporučení je tato taktika vyhrazena jen nemocným schopným dodržet program intenzívního sledování a jen vybraným pracovištím, která vládnou velkými zkušenostmi s léčbou TGN a která jsou dobře personálně, přístrojově i prostorově vybavena. Je jasné, že návrh této léčebné modality musí vycházet ze zralé úvahy, ve které hrají roli prediktivní faktory. Podle současných doporučení se surveillance pokládá za vhodný postup jen u nemocných, u nichž nebyla v orchiektomickém preparátu zachycena vaskulární invaze ani struktury embryonálního karcinomu a proliferační skóre nebylo vysoké.
Adjuvantní chemoterapie
Vzhledem k vysokému procentu relapsů v souborech pouze sledovaných pacientů vystoupila do popředí možnost adjuvantní kombinované chemoterapie na bázi cisplatiny. Jestliže její aplikací lze u diseminovaných případů dosáhnout více než 80 % kompletních remisí, je jen logické, že táž léčba musí mít shodné účinky i na mikrometastázy. Zvýšené nebezpečí vzniku relapsů mají nemocní s vytypovanými prognosticky nepříznivými znaky a tito nemocní jsou kandidáty pro adjuvantní profylaktickou kombinovanou chemoterapii. Nejčastěji se podávají 2-3 cykly kombinace BEP. V souvislosti s adjuvantní chemoterapií vyvstává několik znepokojujících otázek.
Proti podávání adjuvantní chemoterapie s prognosticky nepříznivými znaky stojí argument, že ne všichni tito nemocní relabují a dále, že mohou relabovat i nemocní bez těchto znaků. Proti návrhu podávat adjuvantní chemoterapii uvedeným pacientům stadia I stojí argument, že u nemocných, kteří nerelabují, by byla tato léčba zbytečná. Je nanejvýš pravděpodobné, že kombinovaná chemoterapie, jejíž relativně značná toxicita je známá, se projeví i účinky pozdními. Přesto však je možné u pacientů vybraných k adjuvantní chemoterapii snížit riziko relapsu z 50 % na méně než 5 % (Bohlen et al., 1999, Oliver et al., 1993).
Výhodou adjuvantní chemoterapie je zklidnění nemocného, který má uspokojivý pocit z léčby a péče lékaře. Je tak zbavován psychického napětí z očekávané možné recidivy. Nespornou výhodou chemoterapie oproti operačnímu výkonu, který zasahuje pouze v retroperitoneu, je její systémové působení. Adjuvantní chemoterapie si klade za cíl zničení možných okultních metastáz či kryptogenních nádorových buněk všude v organismu. Na druhé straně je chemoterapie spojena s nepříznivými účinky vyplývajícími z expozice mladých pacientů cytostatikům, která vyvolávají toxické účinky časné i pozdní.
Patří k nim alopecie, myelosuprese, nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, případně pneumotoxicita, nepříznivý účinek na kardiovaskulární aparát. Aplikace etoposidu je asociována s vyšším výskytem leukémie. Kancerogenní pozdní účinek je třeba vždy brát v potaz (Bridges et al., 2007). Je třeba počítat i s možností další infertility pro vyvolanou oligoaž azoospermii (Bohlen et al., 2001). Doporučuje se nabídnout nemocným vždy před plánovanou adjuvantní chemoterapií možnost kryoprezervace spermatu.
Perzistující zvýšené hodnoty nádorových markerů (stadium I. S)
Obligatorní nádorové markery v séru je nutné dlouhodobě pravidelně sledovat. Zvýšené nádorové markery po orchiektomii znamenají reziduální chorobu. Je třeba pamatovat i na druhostranné varle, a to pečlivě sledovat (USG, palpace). O nemocných stadia I. S se hojně diskutuje. Doporučuje se aplikace 3 cyklů kombinované chemoterapie typu BEP (Saxman et al., 1996).
Přehled o vývoji léčebných modalit v ČR u germinálních nádorů neseminomového typu prvního klinického stadia dává Tab. 2. Z uvedené tabulky je patrné, že již v době nejstarší (1982-1994) se používala u tohoto prognosticky příznivého stadia taktika zvýšeného dohledu. Během tří období se zvýšilo procento použití adjuvantní chemoterapie tam, kde je tato indikovaná. Je potěšující, že ozařování je zcela výjimečné.
Doporučení (European Association of Urology Guidelines 2007)
Stadium I. A - Nízké riziko (pT1, žádný rizikový prediktivní faktor)
1. Jestliže jsou nemocní schopni dodržet intenzívní program zvýšeného dohledu na vybraném a vhodném pracovišti, může se pacientům nabídnout dlouhodobá surveillance trvající nejméně 5 let. Tento způsob je vhodný jen pro specializovaná pracoviště. 2. Primární adjuvantní chemoterapie nebo RPLND se u nemocných nízkého rizika navrhuje jedině tam, kde není možné (z jakéhokoliv důvodu) uplatnit taktiku wait and watch. Na evropských pracovištích se dává v těchto případech přednost chemoterapii.
Stadium I. B - Vysoké riziko (přítomnost rizikových prediktivních faktorů, pT2-pT4).
1. V úvahu přichází adjuvantní chemoterapie, 2-3 cykly kombinace BEP. 2. Taktika zvýšeného dohledu nebo RPLND připadá v úvahu jen tam, kde nemocný chemoterapii odmítne.
Léčebné postupy u pokročilých testikulárních germinálních nádorů
Léčebné výsledky pokročilého metastatického TGN se liší v závislosti na řadě klinických faktorů a znaků určitých prognostických skupin. V nedávné minulosti vypracovaly různé instituce (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre v New Yorku, EORTC a MRC -Medical Research Council) různá stratifikační schémata, podle kterých zařazovaly nemocné s pokročilým onemocněním do různých prognostických skupin. Tyto systémy však byly rozdílné. Vznikla potřeba zavést jednotný mezinárodně uznávaný standardizovaný stratifikační nástroj, který by sloužil při rozhodování o léčbě, dále by umožnil jednotné a srovnatelné referování o výsledcích léčby. Kromě toho by byl podkladem pro jednotná kritéria výběru nemocných do klinických studií.
Mezinárodní konsorcium provedlo retrospektivní rozbor léčebných výsledků u 5202 nemocných s metastatickým NSGCT a u 660 pacientů s metastatickým seminomem. Všichni tito nemocní absolvovali léčbu na podkladě cisplatiny. V potaz se brala dynamika změn nádorových markerů (AFP, HCG, LDH). Podle uvedených charakteristik byly definovány znaky nemocných podle míry rizika a rozděleny do tří skupin: nízké, střední a vysoké riziko (Tab. 3).
Další informace důležité pro odhad prognózy lze získat z monitorování poklesu sérových hodnot AFP a HCG v průběhu chemoterapie. Nálezy získanými během prvních 2-3 cyklů a restagingem po jejich splnění si lze učinit obraz o možném konečném výsledku (Mazumdar et al., 2001).
Je známým faktem, že nejkritičtějším obdobím pro rozvoj metastáz s eventuálním letálním zakončením je u neseminomů období 2-5 let od diagnózy. Naproti tomu u seminomů je toto období delší a činí minimálně 5 let. Tato poznání nás po celá léta vedla k přísnému sledování nemocných právě v nejkritičtějších obdobích, a to i v dobách bez jasně daných mezinárodních doporučení. Léčba seminomů stadia IIA/B Rozsah onemocnění tohoto stadia zabírá pouze retroperitoneum, a jelikož se zatím nenašla kritéria pro rozdílnou léčbu těchto dvou stadií, léčí i hodnotí se vždy shodně.
Stadium IIA a IIB V názorech na léčbu nemocných stadia IIA a IIB vládne v současné době jednota. Po orchiektomii se nemocní podrobují léčebné radioterapii na oblast oboustranných paraaortálních a ipsilaterálních ingvinopelvických uzlin. Oproti stadiu I se u stadia IIA/B ozařuje právě i uvedená ipsilaterální ingvinopelvická oblast - pole typu hokejka. U stadia IIB by laterální hranice polí měla obsahovat veškeré postižené uzliny s bezpečnostním lemem 1-1,5 cm. Dávkové rozmezí se ustálilo na radiační dávce 30003500 cGy ve 3-4 týdnech. Někteří autoři doporučují ještě dosycení na oblast skutečného nálezu dávkou 500-1000 cGy (boost). Většina autorů se přiklání spíše k dolní hranici dávkového rozmezí.
Alternativní metodou je kombinovaná chemoterapie na bázi cisplatiny (BEP), a to 3-4 cykly, ke které se přiklání řada evropských pracovišť. Prolyfaktické ozáření mediastina nezlepšuje přežití, které je stejné, ať byla radiace aplikována nebo ne. Skutečný efekt profylaktické radiace supradiafragmatické oblasti je minimální a většina relapsů v této lokalizaci se vyléčí radiací až v době, kdy vznikne. I v případě nutnosti aplikace kombinované chemoterapie na bázi cisplatiny u relabovaných pacientů je celková zátěž nižší, než kdyby celá populace nemocných stadia IIA a IIB byla podrobena radiační léčbě. Navíc přichází v úvahu zvýšená morbidita po ozáření mediastina a možnost pozdních poradiačních změn (Classem et al., 2003, O’Sullivan. et al., 2003).
Léčba seminomů stadia IIC
Rozsah onemocnění tohoto stadia znamená objemné postižení retroperitonea („bulky disease“), nezřídka palpačně hmatné. Stadium IIC Před kliniky zabývajícími se léčbou nemocných se seminomy vyvstává několik závažných otázek, jejichž zodpovězení je důležité pro rozhodnutí o dalším terapeutickém postupu u stadia IIC a samozřejmě pro osud pacientů. Má být zahajovací léčbou radioterapie, nebo chemoterapie? Je kombinace radioterapie a chemoterapie v různém sledu efektivní, nebo je vhodný ještě následný cytoredukční chirurgický výkon?
Jestliže se použije radiace jako počáteční a samostatná léčebná metoda, je nezbytné ozařovat profylakticky mediastinum a nadklíčkovou oblast? V současné době se obecně přijímá způsob čistě individualizované léčby podle skutečného nálezu s použitím všech tří léčebných způsobů, a to jak radioterapie a chemoterapie, tak i chirurgických výkonů. V chemoterapii se dává přednost schématům na podkladě cisplatiny a vepesidu (BEP). Tam, kde jsou alterovány ledvinné funkce, používá se kombinace s karboplatinou. Kompletní odpovědi je možné dosáhnout jak u nemocných s rozsáhlou nádorovou masou, tak u pacientů se zbytkovou chorobou po předchozím ozáření.
U nemocných s velmi rozsáhlým onemocněním, které alteruje ledvinové funkce, zastánci radioterapie používali dříve ozáření břicha velkými poli v pěti trakcích. Tím se nejprve dosáhlo částečného zmenšení obrovské nádorové masy a zlepšení renálních funkcí. Stejného výsledku, ale ještě efektivněji, lze dosáhnout chemickou léčbou na podkladě karboplatiny, která není nefrotoxická. Zastánci individualizované léčby se nevyhýbají cytoredukčním výkonům s cílem odstranit zbytkový nádor, který již dále na chemoterapii ani radiaci nereaguje a jehož velikost zůstává stejná. Obdobná indikace k cytoredukčnímu výkonu je u nezvětšujícího se zbytkového tumoru tam, kde by další radiace nebo chemoterapie znamenaly překročení toleranční meze.
Vcelku lze říci, že v současnosti se dává primárně přednost chemoterapii před radioterapií. Radioterapie může sloužit jako doplňková. Před zamýšleným cytoredukčním výkonem je indikováno provedení PET CT, které zobrazí viabilní struktury. V názorech na profylaktické ozáření mediastina a nadklíčkové oblasti u stadia IIC je jednota. Většina autorů nepovažuje ozáření uvedených lokalizací za účelné. V první řadě, jak bylo již uvedeno, profylaktické nadbrániční ozáření nezlepšuje dlouhodobé přežití.
Radiace je navíc výkonem regionálním a v případě již založených vzdálených okultních metastáz může znamenat zbytečné zdržení, neboť chemoterapií lze zvládnout jak zjevný mediastinální nález, tak skryté metastázy. Konečně v mnoha případech u nemocných s mediastinálním nálezem je při dalším rozvoji choroby chemoterapie indikována. Kombinace záření a následné kombinované chemoterapie má za následek chronické plicní fibrózy.
Je známo, že radiace je spojena s rizikem vývoje indukovaného druhého primárního nádoru po době 5-15 i více let. Je pravděpodobné, že kombinace záření s chemoterapií zvýší riziko poléčebných nádorů. S tímto faktem je nutné počítat při další péči o úspěšně léčené a vyléčené nemocné. V ČR - jak vyplývá z Tab. 4 - se nemocní léčí podobně jako jinde na světě. Donedávna hrála prim radioterapie. V současnosti je stále velmi důležitou léčebnou modalitou, ale její postavení začíná být otřeseno zvyšujícím se trendem k léčbě chemické.
Léčba seminomů stadia III
Stadium III Toto stadium znamená lymfogenní metastázy nad bránicí nebo jiné vzdálené hematogenní metastázy. Radioterapie má i přes vysokou radiosenzitivitu seminomu v tomto stadiu omezený význam a používá se jako doplňková. Léčebně je stadium III doménou kombinované chemoterapie, diskutován je význam cytoredukčních chirurgických výkonů. Chirurgické cytoredukční výkony se považují za léčebnou metodu volby, i když nejsou léčbou rutinní. Nemocní s relabujícím seminomem v retroperitoneu po definitivní radiační léčbě a nemocní se zbytkovým retroperitoneálním nádorem po chemické a radiační léčbě jsou kandidáty k chirurgickému výkonu v retroperitoneu. Stejně tak nemocní s izolovanou plicní metastázou by měli být indikováni k jejímu chirurgickému odstranění, jestliže metastáza perzistuje po ukončené chemoterapii.
Ve všech těchto případech se uplatňuje PET před plánovaným výkonem. Pokud se neprokážou viabilní struktury, doporučuje se pacienta dále jen pečlivě sledovat. V literatuře je diskutován případ seminomů, které secernují markery. S „čistým“ seminomem secernujícím AFP nebo HCG je třeba zacházet jako s germinálním nádorem neseminomového typu. Otázka tzv. trofoblastického seminomu není dosud zcela uzavřena. Podle většiny autorů se léčba ani prognóza neliší od seminomů klasických. Celkově lze říci, že postup se příliš neliší od postupu u NSGCT téhož stadia. V ČR - jak vyplývá z Tab. 5 - se u seminomů klinického stadia III používá zcela adekvátně kombinované chemoterapie.
Léčba germinálních nádorů neseminomového typu
Léčba NSGCT stadia IIA/B Léčebné způsoby zahrnují RPLND, chemoterapii a kombinaci obou uvedených způsobů. Na rozdíl od stadia I je zde objektivně prokazatelný nález v retroperitoneu. Stále ještě existují pracoviště (spíše v USA), která preferují RPLND jako léčbu první volby, a to zejména tam, kde nález byl menší než 3 cm v průměru. Většina evropských pracovišť se přiklání k primární chemoterapii tím spíše, že chemoterapie se stejně indikuje po RPLND ve většině případů, zejména tam, kde v odebraném materiálu byla některá z postižených uzlin velikosti 2 cm nebo více.
Pro primární chemoterapii svědčí fakt, že může navodit kompletní remisi. Tím se stává RPLND zbytečnou (Mezrishvili et al., 2005). Další péče o tyto nemocné znamená monitorování pomocí CT (každé 3 měsíce v prvním roce, každé 4 měsíce v druhém roce sledování), biochemických markerů (každé 3 měsíce) a rtg plic (2krát ročně). RPLND má nesporný význam tam, kde po předchozí chemoterapii nedošlo ke kompletní remisi. V případech pouhého zvýšení markerů bez objektivně nalezeného zdroje je chemoterapie jedinou možnou léčebnou metodou. Před RPLND po předchozí chemoterapii je nanejvýš vhodné provést PET (ozřejmení viabilních struktur).
Léčba NSGCT stadia IIC a III
V těchto stadiích je buď velká retroperitoneální masa (větší než 5 cm), nebo vzdálené metastázy. Ve všech těchto případech se jako jediná možná léčebná metoda uznává kombinovaná chemoterapie (Chitaparanux et al., 2006). U nemocných stadia IIC a generalizovaných nemocných nízkého rizika se po 3-4 sériích kombinace BEP dosahuje kompletní remise v 90 %. Podle posledních doporučení by měly stačit 3 série BEP a tam, kde je jakákoliv kontraindikace v použití bleomycinu, jsou ekvivalentní 4 série EP (DeWit et al., 2001, Culine et al., 1999). Chemoterapie by měla být podána bez jakékoliv dávkové redukce ve 21denních intervalech.
Prodlevy v intervalech jsou oprávněné jen při febrilní neutropenii či při poklesu destiček. U této skupiny „dobré prognózy“ není indikace k profylaktickému podávání růstových faktorů. Tyto se podávají, až když komplikace skutečně vzniknou (Fossa et al., 1998, Bokemeyer et al., 1996). U nemocných se zbytkovým nebo perzistujícím nálezem se indikuje buď chemoterapie další řady, nebo chirurgická resekce zbylé nádorové hmoty. Histologickým ověřením se obvykle zjišťuje ve 45 % nekrotická fibrózní tkáň, benigní vyzrálý (maturovaný) teratom v dalších 45 % a živá tkáň původního maligního nádoru pouze v 10-15 %. V prvních dvou případech není nutná další léčba, v třetím případě se indikuje chemoterapie další řady. Prakticky stejný léčebný způsob se uplatňuje u nemocných skupiny středně dobré prognózy.
U pacientů se středně dobrou prognózou se dosahuje pětiletého přežití v 80 %. Dostupná data hovoří o aplikaci 4, event. 4-5 cyklů BEP. Nemocní zařazení do prognosticky nejnepříznivější skupiny stadia III vykazují nejvýše 50 % vyléčenosti po standardní léčbě na bázi cisplatiny. V základní chemoterapii byly vyzkoušeny další režimy jako vysokodávkovaná cisplatina nebo kombinace VIP. Žádná z nich nebyla podstatně účinnější než standardní režim BEP v první linii (Guidlines, 2007). Zbytkový inoperabilní nádor je vhodný k event. další záchranné chemoterapii. Může se uplatnit i lokální doplňková radioterapie. Aplikovaná dávka by neměla být nižší než 40-50 Gy.
Radiace má jednoznačně uplatnění v léčbě mozkových metastáz. Mozkové metastázy se vyskytují jako součást generalizovaného onemocnění nebo jako součást systémového relapsu. Zřídka se vyskytují izolovaně. Dlouhodobé přežití pacientů s mozkovými metastázami diagnostikovanými iniciálně je velmi špatné (3040 %). Prognóza je ještě horší, jsou-li součástí rekurence (pětileté přežití 2-5 %). V léčbě se uplatňuje chemoterapie jako léčba systémová a radioterapie zaměřená na kraniální oblast. Tam, kde je to možné (vzhledem k rozsahu metastáz), se může s výhodou použít ozáření gama nožem. Indikace k chirurgickému odstranění solitární perzistující metastázy záleží na celkovém rozsahu generalizace, histologii primárního nádoru a lokalizaci mozkové metastázy.
Vzácné kostní metastázy se vyskytují zřídka. Jsou velmi nepříznivou komplikací. Vzhledem k jejich řídkému výskytu nepatří vyšetření skeletu ke standardním metodám. K vyšetření dochází až v době symptomů (scintigrafie, RDG, PET). Léčba je individuální a uplatňuje se chirurgie, radioterapie i chemoterapie a event. i bisfosfonáty. Při trvající normalizaci markerů se u neprogredující operabilní zbytkové nádorové masy indikují chirurgické resekční výkony, a to jak v retroperitoneu, tak v plicích. Nemocní s odstraněným živým nádorem se léčí dále chemicky většinou 2-3 léčebnými cykly. Léčba se řídí stratifikací do prognostických skupin (Culine et al., 2005, Freiha et al., 2005).
Vzhledem k vysokému procentu vyléčení nižších klinických stadií a velkému nebezpečí infaustního zakončení pokročilých prognosticky nepříznivých případů nemocných se klinici snaží chránit před přeléčeností (overtreatment) nemocné nižších stadií. Jednou z možností je snížení toxicity chemoterapie. V nejposlednější době se jako vyšetřovací metoda před zamýšleným resekčním výkonem u všech původně pokročilých TGN indikuje vyšetření PET, které rozliší (jak se předpokládá) mezi živou nádorovou tkání (viable tumour) a fibrózou. Jestliže se tento význam PET potvrdí, odpadla by řada operací a nemocní s perzistující fibrotickou tkání, která nahradila původní nádor, by mohli být pouze sledováni.
Po základní standardní léčbě pokročilých GNNST se přibližně 80 % nemocných dostane do dlouhodobé kompletní remise. Zbývajících 20 % podstupuje záchrannou léčbu standardní (chemoterapie II. řady) a v individuálně indikovaných případech i vysokodávkovanou chemoterapii s podporou periferních progenitorových buněk (záchranná léčba vysokodávkovaná). Tato léčba může navodit déletrvající kompletní remisi ještě u čtvrtiny nemocných. Zůstává asi 15 % nemocných s germinálními testikulárními nádory s perzistencí nemoci i po záchranné léčbě II. řady. Léčba těchto nemocných je individuální, závislá na celkovém stavu nemocného, odpovědi na předchozí léčbu a prognostických faktorech.
Autologní transplantace periferních progenitorových buněk u nemocných s germinálními nádory varlat s perzistencí onemocnění je slibná a prospěšná metoda záchranné léčby v individuálních indikacích. K přesnému zhodnocení a posouzení jsou nezbytné výsledky multicentrické randomizované studie IT 94 vedené skupinou pro solidní nádory při EBMT .
V ČR, jak vyplývá z Tab. 7, jsou nemocní léčeni chemicky a radiace je pouze doplňková.
Doporučení pro léčbu pokročilých TGN (European Association of Urology Guidelines 2007)
1. Nemocní stadia IIA/B (maloobjemová metastatická choroba) NSGCT s elevací nádorových markerů („dobrá“ nebo „středně dobrá“ prognóza) se léčí 3-4 cykly BEP. Nemocní téhož stadia bez průkazu elevovaných markerů se mohou léčit také chirurgicky - RPLND (většina evropských pracovišť dává přednost chemoterapii). 2. Nemocní s metastatickým NSGCT (stadium IIC a III) s „dobrou prognózou“ se primárně léčí 3-4 cykly BEP. 3. Nemocní s metastatickým NSGCT se „středně dobrou“ a „špatnou“ prognózou se léčí 4 cykly BEP. 4. Chirurgická resekce reziduálního tumoru je indikována v případě, že zbytkový nádor je větší než 1 cm v průměru a nádorové markery byly a jsou negativní, nebo se znormalizovaly během předchozí léčby. 5. Metastatický seminom menšího rozsahu než N3 M1 se může iniciálně léčit zářením (chemoterapie je alternativní). Pokud je to nutné, chemoterapie se může použít jako záchranná za stejných pravidel jako korespondující prognostické skupiny NSGCT. 6. Pokročilý seminom (N3 a/nebo M1) se léčí primárně chemicky. Uplatňována jsou táž pravidla jako u NSGCT.
Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, Onkologické oddělení e-mail: jitka.abrahamova@ftn.cz
Literatura
ABRAHÁMOVÁ, J., POVÝŠIL, C., DUŠEK, L., a kol. Nádory varlat. Praha : Grada Publishing, 2008.
ABRAHÁMOVÁ, J. Testicular tumours. Management, treatment and results. Acta Univ Carolinae Medica, monogr., 138, Praha 1990.
ABRAHÁMOVÁ, J. Germinální nádory varlat. Referátový výběr, 2007, 1, č. 24, s. 326.
ABRAHÁMOVÁ, J. Nádory varlat. Postgraduální medicína, 2003, 6, č. 5, s. 599-615.
ALBERS, P. Management of stage I testis cancer. European Urology, 2007, 51, No. 1, p. 34-43.
ALBERS, P., SIENER, R., KLIESCH, S., et al. German Testicular Cancer Study Group. Risk factors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 1505-1512.
APARICIO, J., GARCIA DEL MURO, X., MAROTO, P., et al. Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group (GG). Multicenter study evaluating a dual policy of postorchiectomy surveillance and selective adjuvant single-agent carboplatin for patients with clinical stage I seminoma. Ann Oncol, 2003, 14, p. 867-872.
BOHLEN, D., BURKHARD, FC., MILLS, R., et al. Fertility and sexual function following orchiectomy and 2 cycles of chemotherapy for stage I high risk nonseminomatous germ cell cancer. J Urol, 2001, 165, p. 441-444.
BOKEMEYER, C., KUCZYK, MA., KÖHNE, H., et al. Hematopoetic growth factors and treatment of testicular cancer: biological interactions, routine use and dose intensive chemotherapy. Ann Hematol, 1996, 72, p. 1-9.
BRIDGES, B., HUSSAIN, A. Testicular germ cell tumors. Current Opinion in Oncology, 2007, 19, No. 3, p. 222-228.
CLASSEN, J., SCHMIDBERGER, H., MEISNER, C., et. al. Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: řnal report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 1101-1106.
COLLS, BM., HARVEY, VJ., SKELTON, L., et al. Late results of surveillance of clinical stage I nonseminoma germ cell testicular tumours: 17 years’ experiencein a national study in New Zeeland. BJU Int, 1999, 83, p. 76-82.
CULINE, S., KERBRAT, P., BOUZYET, L., et al. Are 3 cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin (3BEP) or 4 cycles of etoposide and cisplatin (4EP) equivalent regimens for patients (pts) with good-risk metastatic non seminomatous germ cell tumors (NSGCT)? Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, 18, (abstr. 1188).
CULINE, S., MICHEL, P., ROCHER, L., et al. Follow-up of testicular germ cell tumours. Guidelines of the Comitte de Cancerologie de I’Association Francaise d’Urologie. Progres en Urologie, 2005, 15, No. 4, p. 593-596.
De SANTIS, M., ALBRECHT, W., HOLTL, W., PONT, J. Impact of cytotoxic treatment on long-term fertility in patients with germ cell cancer. Int J Cancer, 1999, 83, p. 864865.
De WIT, R., ROBERTS, JT., WILKINSON, PM., et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 1629-1640.
DIVRIK, RT., AKDOAN, B., OZEN, H., et al. Outcomes of surveillance protocol of clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors is shift to risk adapted policy justified? Journal of Urology, 2006, 176 (4 Pt. 1), p. 1424-1429.
FOSSA, AD., STENNING, SP., GERL, A., et al. Prognostic factors in patients progressing after cisplatin-based chemotherapy for malignant non-seminomatous germ cell tumours. Br J Cancer, 1999, 80, p. 1392-1399.
FOSSA, SD., HORWICH, A., RUSSELL, JM., et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: a Medical Research Council randomized trial. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 1146-1154.
FOSSA, SD., KAYE, SB., MEAD, GM., et al. filgastrim during combination chemotherapy of patients with poor prognosis metastatic germ cell malignancy. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party. J Clin Oncol, 1998, 16, p. 716724.
FOSTER, RS., ROTH, BJ. Clinical stage I nonseminoma: surgery versus surveillance. Semin Oncol, 1998, 25, p. 145-153.
FRANCIS, R., BOWER, M., BRUNSTROM, G., et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumors: results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer, 2000, 36, p. 1925-1932.
FREIHA, F. Nonseminomatous testicular cancer. Journal Medical Libanais-Lebanese Medical Journal, 2005, 53, No. 2, p. 91-94.
GILLIGAN T. Changing management of clinical low-stage testicular cancer. The Scientific World Journal, 2005, 5, p. 852-867.
HEIDENREICH, A., SESTERHENN, IA., MOSTOfi, FK., et al. Prognostic risk factors that identity patients with clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors at low risk and high risk for metastasis. Cancer, 1998, 83, p. 1002-1011.
HENDRY, WF., NORMAN, A., NICHOLLS, J., et al. Abdominal relapse in stage I non-seminomatous germ cell tumours of the testis managed by surveillance or with adjuvant chemotherapy. BJU Int, 2000, 86, p. 89-93.
HORWICH, A., BELL, J. Mortality and cancer incidence following treatment for the testis. Radiother Oncol, 1994, 30, p. 193-198.
CHITAPANARUX, I., LORVIDHAYA, V., KAMNERDSUPAPHON, P., et al. CNS germ cell tumors: pattern of failure and effects of radiation volume. Journal of the Medical Association of Thailand, 2006, 89, 4, p. 415-421.
JACOBSEN, KD., FOSSA, SD., BJORO, TP., et al. Gonadal function and fertility in patients with bilateral testicular germ cell malignancy. Eur Urol, 2002, 42, p. 229-238.
JONES, WG., FOSSA, SD., MEAD, GM., et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage I testicular seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organization of Research of Cancer Trial 30942 (SRCTN18525328). J Clin Oncol, 2005, 25, p. 1200-1208.
LIVSEY, JE., TAYLOR, B., MOBAREK, N., et al. Patterns of relapse following radiotherapy for stage I seminoma of the testis: implications for follow-up. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2001, 13, p. 296-300.
MAZUMDAR, M., BAJORIN, DF., BACIK, J., et al. Predicting outcome to chemotherapy in patients with germ cell tumors: the value of the rate of decline of human chorionic gonadotrophin and alphafetoprotein during therapy. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 2534-2541.
MELCHIOR, D., HAMMER, P., fiMMERS, R., et al. Long term results and morbidity of paraaortic compared with paraaortic and iliac adjuvant radiation in clinical stage I seminoma. Anticancer Res, 2001, 21, p. 2989-2993.
MEZVRISHYILI, Z., MANAGADZE, L. One cycle of bleomycin, etoposide and cisplatin plus two cycles of etoposide and cisplatin chemotherapy in selected patients with low-volume stage II nonseminomatous germ cell tumor of the testis. Urologia Internationalis, 2005, 75, No. 4, p. 304-308.
PETERSEN, P., GIWERCMAN, A., DAUGAARD, G., et al. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in-situ in the testis. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 1537-1543.
RAGHAVAN, D. Orchiectomy alone for stage I nonseminomatous germ-cell tumors. In GARNICK, MB. (Eds), Genitourinary cancer. New York : Churchill Livingstone,1985.
SPERMON, JR., ROELEVELD, TA., van der POPEL, HG., et al. Comparison of surveillance and retroperitoneal lymph node dissection in stage I nonseminomatous germ cell tumors. Urology, 2002, 59, p. 923-929.
WARDE, P., SPECHT, L., HORWICH, A., et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 4448-4452.
ZAGARS, GK., BALLO, MT., LEE, AK., STROM, SS. Mortality after cure of testicular seminoma. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 640-647.
Seznam zkratek:
CIS (TIN) - preinvazívní karcinom in situ GNNST - germinální nádory neseminomového typu MRC - Medical Research Council NSGCT - non-seminomatous germ cell tumours RPLND - retroperitoneální lymfadenektomie TGN - testikulární germinální nádor
Poděkování Tabulky 1, 2, 4, 5, 6 byly zpracovány a publikovány s laskavostí doc. RNDr. L. Duška, Ph. D. (Masarykova univerzita, Přírodovědecká fakulta, Centrum biostatistiky a analýz).