Souhrn
Při průkazu LA a/nebo jiných antifosfolipidových protilátek u pacientů s žilní/arteriální trombózou mluvíme o antifosfolipidovém syndromu (APS). Diagnostika APS musí být včasná, abychom předešli ireverzibilnímu poškození orgánů. Optimální léčebný přístup stále zůstává předmětem diskusí, ale je preferována trvalá antiagregační a/nebo antikoagulační léčba.
Summary
Moravčíková, D., Musil, D. A young man with pulmonary embolism
We present a case of 34-year-old man with pulmonary embolism from an unknow source, which preceded a minor leg injury and a long truck ride. Screening for thrombophilia revealed mild to moderate increase of lupus anticoagulant (LA). The antiphospholipid syndrome (APS) has to be considered when LA and/or other antiphospholipid antibodies are detected in patients with venous/arterial thrombosis. Early diagnosis of APS is needed in order to prevent irreversible organ damage. There is no consensus for treatment among physicians, but continuous antiaggregant and/or anticoagulant treatment is preferred.
Trombofilie je porucha krevní srážlivosti (hemostázy) se zvýšenou tendencí ke vzniku žilní a tepenné trombózy. Mezi poruchy hemostázy spojené s trombofilií patří vrozené defekty koagulace (mutace genů kódujících přirozené antikoagulační faktory – antitrombin III, protein C, protein S, nebo koagulační faktory – protrombin, faktor V) a získané defekty koagulace (antifosfolipidové protilátky). Kromě těchto koagulopatií se na vzniku žilní tromboembolie podílí získané predispoziční faktory (imobilita, trauma, pooperační stavy, hormonální antikoncepce/substituce, těhotenství a šestinedělí, malignity, nefrotický syndrom, vyšší věk, obezita, chronické srdeční a plicní selhání, závažné infekce).
Vrozená trombofilie (vrozené defekty koagulace) je spojená zejména s žilním, nikoliv tepenným, tromboembolismem.(1) Žilní trombóza je multifaktoriální onemocnění, které vzniká, pokud se současně sejde více získaných a/nebo vrozených defektů hemostázy a predisponujících faktorů. V některých případech u nemocného zjistíme klasický predisponující faktor (imobilizace, operace, malignita), jindy se trombóza objeví spontánně. Vrozenou trombofilii zjišťujeme u více než 50 % pacientů s žilní trombózou.
Popis případu
34letý muž vyhledal praktického lékaře pro celkovou nevolnost, subfebrilie, občasnou zimnici, námahovou dušnost a difúzní bolesti hlavy. Potíže začaly před čtrnácti dny, kdy si lehce poranil prsty na levé noze. Druhý den vznikl mírný otok čtvrtého prstu šířící se na nárt. Otok byl nebolestivý, takže chodil bez omezení. V té době jako řidič kamiónu absolvoval dlouhou pracovní cestu Evropou, kdy během několika dnů urazil přes 2000 kilometrů. Se zapnutým tempomatem trávil hodiny bez pohybu. Po několika dnech se objevila námahová dušnost. Zpočátku se zadýchal při chůzi po schodech nebo do kopce, později však také při mnohem menší námaze, např. při oblékání. Bolesti hlavy byly provázeny subfebriliemi, nechutenstvím a opakovaným zvracením.
Potíže se stolicí a močením neměl. Pro cefaleu byl vyšetřen na neurologii se závěrem cervikokraniální syndrom a odeslán se zvýšenou teplotou a dyspeptickými potížemi k dalšímu vyšetření za praktickým lékařem. V anamnéze se u prvostupňových příbuzných pacienta nevyskytla tromboembolická nemoc, stejně jako u pacienta samotného. Před 15 lety podstoupil exstirpaci cysty levého nadvarlete. Jinak nebyl nemocný. Pravidelně neužíval žádné léky, neudával alergii a nekouřil. Pracoval jako dálkový řidič kamionů. Při fyzikálním vyšetření v ambulanci praktického lékaře byl nemocný lucidní, bez cyanózy, ale tachypnoický při řeči a oblékání. TK 130/60, P 72/min/reg., BMI 28,7 kg/m2, TT 37,5 °C.
Patrové oblouky a nosohltan byly prosáklé a zarudlé s hlenovou sekrecí, jazyk povleklý. Fyzikální nález na hrudníku a břiše byl negativní. Dolní končetiny bez varixů nebyly oteklé, Homans, plantární znamení a hluboká palpace lýtek byly negativní. V laboratorním nálezu se objevily známky zánětu: FW 80/106, CRP 90,0 mg/l, leukocyty 12,2.109/l. Byla zvýšená hladina D-dimerů (1448 ng/ml, norma 0–240 ng/ml) stanovených ELISA metodou. Na EKG sinusový rytmus o tepové frekvenci 78/min., bez diagnostických změn, rtg s+p negativní. Při echokardiografickém vyšetření byla zjištěna dilatace pravostranných srdečních oddílů a mírná klidová plicní hypertenze. Nemocný byl proto odeslán na interní kliniku s podezřením na plicní embolizaci.
Plicní CT angiografie prokázala hemodynamicky nevýznamnou segmentální plicní embolii vlevo. Ultrazvukové vyšetření žil pánve a dolních končetin neprokázalo žádný zdroj plicní embolie. Břišní ultrasonografie, urologické vyšetření a stolice na okultní krvácení byly negativní. Oční pozadí a ORL nález bez patologických změn. Pro infekci horních cest dýchacích se subfebriliemi byl pacient empiricky léčen Augmentinem s normalizací teplot a poklesem zánětlivých markerů.
Při screeningu trombofilie byly zjištěny normální hladiny proteinu C, volného proteinu S, plazminogenu, antitrombinu III, protrombinu (faktor II) a faktoru VIII. Genetické vyšetření mutace protrombinového genu (G20210A) a Leidenské mutace genu pro faktor V (G1691A) bylo negativní. APC rezistence nebyla prokázána. V krevní plazmě bylo pozitivní lupoidní antikoagulans (LA). Konfirmačním testem bylo lupoidní antikoagulans potvrzeno (LAC confirmation ratio 1,49, referenční rozmezí 0,8–1,2, LAC Confirm 32,4 s, referenční rozmezí 33,5–180 s). Hladina 1,49 (mezi 1,2–1,5) svědčila pro mírné až střední zvýšení LA. Stav byl uzavřen jako segmentální plicní embolie vlevo z nezjištěného zdroje po dlouhé jízdě autem u nemocného se získanou trombofilií, primárním antifosfolipidovým syndromem s lupoidním antikoagulans. Pacient byl předán do péče praktického lékaře s doporučením celoživotní antikoagulační léčby nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo warfarinem.
Diskuse
Nejdůležitějšími získanými trombofilními defekty jsou tzv. antifosfolipidové protilátky, mezi které patří lupoidní antikoagulans (LA, lupus anticoagulans) a zvýšené antikardiolipinové protilátky (IgG nebo IgM antikardiolipinové protilátky – IgG ACAb, IgM ACAb).(2) Tato heterogenní skupina autoprotilátek je namířená proti komplexům fosfolipid-koagulační protein. Antifosfolipidové protilátky vázané na buněčné membráně jsou příčinou poruch krevní srážlivosti in vitro a in vivo. Jejich spojení s buněčnou membránou brání správné interakci mezi buněčnou membránou, respektive fosfolipidy buněčné membrány, a plazmatickými koagulačními faktory. Správné fungování koagulační kaskády je tak narušeno.(3) Proto jsou pacienti s LA náchylní ke vzniku žilní (mírně zvýšené relativní riziko tromboembolické nemoci, RR = 5–10)(1) i arteriální trombózy a současně u nich může docházet k nadměrnému krvácení (epistaxe, krvácení z dásní, vznik modřin).
Antifosfolipidový syndrom (APS) znamená přítomnost antifosfolipidových protilátek (střední až vysoké titry IgG nebo IgM antikardiolipinových protilátek nebo pozitivita LA) u pacientů s žilní/arteriální trombózou nebo u žen s opakovanými potraty/předčasnými porody. Pokud se APS vyskytuje samostatně, mluvíme o primárním APS, když se objevuje ve spojení s dalšími patologickými stavy (např. systémový lupus erythematodes), jedná se o sekundární APS. Pro diagnostiku APS je potřebný opakovaný průkaz středně vysokých až vysokých titrů antifosfolipidových protilátek.(4) Přítomnost antifosfolipidových protilátek neznamená, že jejich nositel bude mít také klinické trombotické projevy.
Během pěti let se žilní nebo tepenná trombóza, často recidivující, objeví asi u 20 % pacientů s antifosfolipidovými protilátkami (CMP, TIA, hluboká žilní trombóza, plicní embolie). Pětiletá úmrtnost pacientů s APS je asi 5 % (bakteriální infekce, akutní infarkt myokardu, CMP).(5) Antifosfolipidový syndrom s lupoidním antikoagulans je získané autoimunitní onemocnění s tvorbou autoprotilátek, specifických imunoglobulinů, proti fosfolipidům a bílkovinám buněčných membrán. Projevuje se zvýšenou náchylností k žilní a arteriální trombóze, u žen preeklampsií, opakovanými potraty a předčasnými porody nezralého plodu. Pacienti mohou trpět také krvácivými projevy. Současný výskyt systémového lupus erythematodes (SLE) je vzácný. Naopak, pacienti se SLE jsou častěji nositeli LA (asi ve 25 %), než je běžné v celé populaci. Nemocní s pozitivitou LA, kteří prodělali žilní tromboembolickou nemoc, mají vysoké riziko recidivy, a tak je u nich doporučována dlouhodobá nebo trvalá sekundární tromboprofylaxe warfarinem nebo LMWH.
Diagnostika APS musí být včasná, abychom předešli ireverzibilnímu poškození orgánů. Nejčastějším kožním projevem APS je livedo reticularis/anularis (cutis marmorata, mramorovitě zbarvená kůže). Tento poměrně častý a neškodný jev (primární livedo reticularis) může také signalizovat APS dlouho před vznikem trombózy v jiných orgánech (sekundární livedo reticularis). V krevním obraze zjišťujeme leukopenii a trombocytopenii.(6) Tyto nálezy by měly praktického lékaře upozornit na možný APS, jehož diagnostika už ale patří do rukou internistům, angiologům nebo hematologům. Optimální léčebný přístup doposud nebyl stanoven. V současnosti se preferuje trvalá antiagregační (kyselina acetylsalicylová) a/nebo antikoagulační léčba (warfarin, LMWH).(3)
Závěr
Trombóza s nálezem primárního APS není častá. Antifosfolipidové protilátky nacházíme pouze u 1–2 % celkové populace a jen u 2–10 % osob s žilní tromboembolickou nemocí.(1) U našeho nemocného zatím nebylo prokázáno žádné průvodní onemocnění, proto můžeme mluvit o primárním APS (přítomnost antifosfolipidových protilátek typu LA a současný výskyt žilní tromboembolické nemoci). K definitivnímu potvrzení APS je nutný opakovaný průkaz středních až vysokých titrů antifosfolipidových protilátek v krevní plazmě. Pro zvýšené relativní riziko recidivy žilní tromboembolie u osob s APS(1) je nutná dlouhodobá nebo trvalá sekundární tromboprofylaxe.
O autorovi: 1MUDr. Dana Moravčíková, 2MUDr. Dalibor Musil, Ph. D.
1Ambulance praktického lékaře, Olomouc, 2Interní a cévní ambulance, Olomouc
e-mail: dana.moravcikova@medicina.cz