8 mmol/l i mimo období iniciální remise (za více než tři roky po manifestaci diabetu); • rodinná anamnéza diabetu. Diabetes může být u některých členů rodiny léčen inzulínem a hodnocen jako T1DM, typicky je diagnostikován ve věku do 40 let, nejčastěji do 25 let života; • při oGTT dochází v časném stadiu k významnému vzestupu glykémie o
5 mmol/l.(2, 13) Někteří nositelé mutace mohou mít glykémii nalačno ještě normální, ale glykémie ve 120. minutě je jasně diabetická;(13) • absence známek autoimunity (negativní autoprotilátky antiGAD, antiIA-2, antiinzulínové); • pozitivní glykosurie při normální nebo mírně zvýšené glykémii, která je způsobena sníženým renálním prahem pro glukózu; tato skutečnost je zvláště důležitá při screeningu u příbuzných pacientů s HNF1A-diabetem;(13) • diabetes velmi dobře reaguje na podání derivátů sulfonylurey, které může vést až k hypoglykémii, a to navzdory špatné kompenzaci diabetu před jejich nasazením;(20; 21) • pouze u osob s HNF4A-diabetem je tendence k novorozenecké makrosomii (přítomna u 56 % nositelů mutace), která může být provázena tranzientní novorozeneckou hypoglykémií (u 15 % nositelů mutace).(22) Léčba pacientů s HNF-diabetem Léčba pacientů s HNF-diabetem nejlépe dokumentuje zásadní důležitost spolupráce pacienta s lékařem a výběr správné terapie. Dobře spolupracující pacient s HNF-diabetem může být dlouhodobě léčen perorálními antidiabetiky (deriváty sulfonylurey) s malým rizikem rozvoje chronických diabeTab. komplikací. Na druhou stranu žádná jiná forma diabetu nepřináší tak zásadně rozdílné výsledky v okamžiku, kdy pacient při léčbě nespolupracuje. Pak dochází při HNF-diabetu k velmi rychlému rozvoji chronických komplikací diabetu se všemi vážnými důsledky, včetně výrazného zkrácení života.
Pacienti s HNF-diabetem mohou být na počátku léčeni dietou.(5) Jedná se však o mladé osoby před klinickou manifestací diabetu. Při vzestupu glykémií po zátěži (např. při oGTT) nebo při vzestupu glykosylovaného hemoglobinu je nutné již zahájit farmakologickou léčbu.(13) Pacienti s HNF-diabetem jsou unikátní v tom, že léčbu PAD lze často s lepším výsledkem použít i u osob předtím dlouhodobě léčených inzulínem. Filozofie léčby vychází z genetické podstaty onemocnění: mutace v genech HNF1A a HNF4A, jejichž proteiny působí v jádře beta-buňky jako transkripční faktory, zásadním způsobem ovlivní funkci celé beta-buňky. Nejvíce je však postižena signalizační cesta. Funkce KATP kanálu, který nese receptor pro deriváty sulfonylurey (SUR1), i následná kaskáda dějů vedoucí k uvolnění inzulínu jsou zachovány. Deriváty sulfonylurey mají tedy schopnost obejít v beta-buňce blok ve spouštění sekrece inzulínu, způsobený vadnou funkcí HNF1A nebo HNF4A v jádře. Mnohokrát bylo prokázáno, že pacienti s HNF-diabetem mají porušené uvolňování inzulínu z beta-buněk, zatímco citlivost k inzulínu je velmi dobrá.(6, 20, 23, 24) O tom svědčí i pětkrát lepší reakce na gliklazid než na metformin, čímž se významně odlišují od pacientů s T2DM.(23)
HNF-diabetes u dětí
K léčbě dětských pacientů s HNF-diabetem, v kontrastu s původní kontraindikací, lze efektivně a bezpečně využít deriváty sulfonylurey nebo glinidy. Musíme však mít na paměti nutnost začínat s velmi nízkými dávkami (úvodní dávkování by nemělo přesáhnout 25 % dávky u dospělých) a zvláště v počátcích léčby monitorovat hypoglykémie.(16)
HNF-diabetes v dospělosti a stáří
Určité obavy při dlouhodobé léčbě deriváty sulfonylurey může vyvolávat s věkem klesající sekrece inzulínu, a tedy nižší účinnost derivátů sulfonylurey. Nicméně řada studií dokumentovala dlouhodobou bezpečnost a účinnost terapie např. glibenklamidem (s úplným vynecháním inzulínové léčby), která vedla také ke zlepšení spolupráce pacientů a zvýšení kvality jejich života.(6, 20, 25, 26) Z přehledu publikovaných zkušeností vyplývá naléhavé doporučení vyzkoušet účinnost derivátů sulfonylurey i u těch pacientů s HNF-diabetem, kteří byli z různých důvodů (např. tíže symptomů při diagnóze, záměna za jiný typ diabetu) od počátku léčeni inzulínem.(27) Pokud u starších, mnoho let léčených pacientů léčba deriváty sulfonylurey nevede k uspokojivé kompenzaci, je možné využít kombinovanou terapii s inzulínem(26) nebo s využitím inhibitorů dipeptidyl-peptidázy IV (gliptiny).(28) Za potenciálně vhodné preparáty lze považovat také inkretiny (Tab. 2).
Komplikace
Pacienti s HNF-diabetem mají vysoké riziko mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací.(29, 30) Jejich rozvoj zásadně závisí na kompenzaci diabetu, která je dána správně zvolenou léčbou a především spoluprací pacienta.
Diferenciálnědiagnostické možnosti
HNF1A-diabetes lze odlišit od ostatních typů diabetu podle statisticky významně nižší hladiny hs-CRP: hodnoty pod 0,75 mg/l odliší HNF1A-diabetes především od T2DM a mohou sloužit jako biomarker pro tento typ diabetu.(31)
HNF1B-diabetes
Hepatocytární nukleární faktor-1 beta (HNF1B) je podobný ostatním nukleárním faktorům a je součástí komplexu transkripční regulační sítě.(32) Zpravidla manifestaci diabetu předchází vývojová porucha urogenitálního traktu. Souborně je tudíž toto onemocnění označované jako syndrom RCAD (Renal Cysts And Diabetes). Jedná se o komplexní onemocnění s pestrými projevy (Tab. 3). Renální projevy se klinicky mohou podobat chronické tubulointersticiální nefritidě spojené s hypomagnezémií a hypokalémií.(33) Pacienti s HNF1B-diabetem na rozdíl od HNF1A-diabetu většinou nereagují dobře na léčbu deriváty sulfonylurey a vyžadují léčbu inzulínem.(34) Na druhou stranu, jejich diabetes nastupuje velmi pomalu a může být dlouho kompenzován jen dietou. Pankreas je menší, je redukována endokrinní i exokrinní tkáň a většina pacientů má subklinickou nedostatečnost exokrinního pankreatu, která zpravidla nevyžaduje léčbu.
Mutace v HNF1B genu vznikají velmi často de novo a tito pacienti tedy nemívají pozitivní rodinnou anamnézu. Genetické vyšetření pak indikujeme podle kombinace klinických projevů.
Nové a vzácné typy MODY diabetu
Tab. 1a shrnuje seznam genů, jejichž mutace vedou u nositelů ke vzniku MODY diabetu. Nejběžnější subtypy MODY diabetu popsané výše doplňuje řada dalších, vzácných typů MODY, které spolu s klinickou charakteristikou shrnuje Tab. 4. V praxi se nejspíše setkáme s pacienty s mutací v genu pro inzulín (INS) a genu pro SUR1 podjednotku KATP kanálu (ABCC8 gen). I přes stále se navyšující počet genů kauzálních pro MODY zůstává genetická příčina diabetu u velkého množství rodin splňujících klinická kritéria MODY dosud nenalezena.(36) Do okamžiku objasnění genetické příčiny diabetu jsou tyto rodiny označovány jako MODYX. Explozívní rozvoj molekulárněgenetických technik a současně jejich rychle klesající cena pravděpodobně v brzké budoucnosti umožní objev dalších genů kauzálních pro MODY. Se zdokonalováním genetické diagnostiky je zřejmé, že v příštích letech budeme nacházet individuální změny v nově popsaných genech často jen u velmi malého počtu osob. Genetik při interpretaci takových genetických nálezů bude nutně velmi úzce spolupracovat s klinikem. Jen při jejich vzájemné spolupráci bude možné správně identifikovat, které ze stovek nalezených variant při individuálním celoexomovém nebo dokonce celogenomovém screeningu skutečně způsobují příslušné onemocnění.
Závěr
Komplexní molekulární diagnostika pacientů s klinickým podezřením na monogenní diabetes a hyperinzulinemickou hypoglykémii je v České republice dostupná v Laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice v Motole (www. Lmg.cz) a je dlouhodobě podporována granty IGA MZ ČR NT 11402, NT 11457 a Projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 0006423 (FNMotol).
**
Tab. 1a Jednotlivé typy monogenního diabetu podle klinické klasifikace a genového defektu
Klinické zařazení Podskupina Genetický název (synonyma) Gen (synonyma)
MODY a) glukokinázový diabetes GCK-MODY GCK
GCK-diabetes glukokináza
MODY2 hexokináza IV.
b) HNF diabetes HNF1A-MODY HNF1A
HNF1A-diabetes TCF1
MODY3
HNF4A-MODY HNF4A
HNF4A-diabetes TCF
MODY1
HNF1B-MODY HNF1B
HNF1B-diabetes TCF2
MODY 5
c) nové a vzácné typy IPF1-MODY IPF1
MODY diabetu MODY4 PDX1
NEUROD1-MODY NEUROD1
MODY6 BETA2
KLF11-MODY KLF11
MODY7
CEL-MODY CEL
MODY8
PAX4-MODY PAX4
MODY9
INS-MODY INS
MODY10
BLK-MODY BLK
MODY11
ABCC8-MODY ABCC8
novorozenecký diabetes viz Tab. 1b
autoimunitní formy a) diabetes mellitus jako AIRE
monogenního diabetu součást APECED
b) IPEX syndrom FOXP3
genetické defekty účinku inzulínu a) typ A inzulínové rezistence gen pro inzulínový receptor
b) monogenní parciální PPAR?
lipodystrofie (FPLD3) a další geny
ostatní monogenně a) mitochondriální diabetes (MELAS) mitochondriální DNA
podmíněné formy b) DIDMOAD (Wolframův syndrom) WFS1
c) diabetes mellitus při (CFRD – cystic fibrosis CFTR
cystické fibróze related diabetes)
1b Jednotlivé monogenně podmíněné formy novorozeneckého diabetu(9, 10)
Název genu Poškozený protein Průběh diabetu; Typ dědičnosti Sdružené klinické
četnost projevy
PLAGL1 pleiomorphic adenoma
90 % TNDM uniparentální disomie, duplikatura,
gene-like 1 hypometylace –
KCNJ11 Kir6.2 30–50% PNDM; AD/mutace de novo DEND cca u 20 % pacientů
vzácně TNDM
ABCC8 sulfonylurea receptor 1 15% PNDM; AD/mutace de novo DEND cca u 20 % pacientů
vzácně TNDM
INS proinzulín 15% PNDM; AD/AR/mutace de novo –
vzácně TNDM
GCK glukokináza vzácně AR -
IPF1 insulin-promoter factor 1 vzácně AR hypoplazie pankreatu
PTF1A pancreas transcription factor 1 alfa vzácně AR cerebelární aplazie nebo
hypoplazie
NEUROD1 protein neurogenní diferenciace vzácně AR neurologické abnormality
FOXP3 forkhead box P3 vzácně X vázaná IPEX syndrom
RFX6 regulatory factor X-box 6 vzácně AR hypoplazie pankreatu, střeva
a močového měchýře
NEUROG3 neurogenin 3 vzácně AR enteroendokrinní dysgeneze
EIF2AK3 eukaryotic translation initiation vzácně; častější AR Wolcottův-Rallisonův syndrom
factor 2-kinase 3 v arabských skeletální dysplazie
konsangvinních jaterní dysfunkce
populacích
GLIS3 Kruppel-like zinc finger vzácně AR kongenitální hypotyreóza,
transcription factor Gli similar 3 glaukom, fibróza pankreatu
a polycystóza ledvin
SLC2A2 solute carrier family (facilitated vzácně AR glykogenóza XI
glukose transporter) member 2
SLC19A2 solute carrier family (thiamine vzácně AR megaloblastická anémie,
transporter) member 2 senzorineuronální hluchota
GATA6 GATA binding protein 6 PNDM AR, AD ageneze pankreatu, vrozená
srdeční vada
TNDM – tranzientní novorozenecký diabetes – po několika měsících léčby spontánně mizí, ale většinou se opět objevuje v dospívání nebo časné dospělosti; PNDM – permanentní novorozenecký
diabetes je od manifestace trvale; DEND – kombinace diabetu a neurologického postižení různého stupně (developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes). AR – autosomálně
recesivní, AD – autosomálně dominantní
2 Perorální antidiabetika v léčbě HNF-diabetu
Vhodné léky
deriváty sulfonylurey glibenklamid, tolbutamid,
glipizid, gliquidon, gliklazid, glimepirid
glinidy repaglinid
Nevhodné léky
biguanidy metformin
glitazony, thiazolidindiony troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon
inhibitory alfa-glukosidázy akarbóza
Tab. 3 Fenotyp pacientů s mutací v HNF1B.(33, 35) Procenta
ukazují, u jakého podílu nositelů mutace byl daný projev přítomen.
renální projevy 90 %
cystická dysplazie ledvin 38 %
renální cysty (makro-, mikrocysty) 33 %
familiární glomerulocystóza ledvin 8 %
dna, hyperurikémie 12 %
solitární ledvina (vzácně aplazie ledvin) 6 %
oligomeganefron 1 %
zhoršení funkce ledvin 56 %
chronická renální insuficience 13 %
diabetes mellitus 45 %
hypomagnezémie 60 %
hypokalémie 46 %
dysfunkce exokrinního pankreatu 7–30 %
anomálie pankreatu (atrofie, cysty) 11–30 %
jaterní dysfunkce (zvýšené hodnoty 15–40 %
jaterních testů, dyslipidémie)
anomálie jater 5 %
cholestáza, fibróza jater, hepatomegalie
anomálie genitálu 14 %
anomálie uteru, ovarií, vagíny aj.
kryptorchismus, hypospadie, cysty aj.
ostatní 10 %
intrauterinní růstová retardace 3 %
cysty ve štítné žláze 3 %
mentální retardace ojediněle
Tab. 4 Základní charakteristiky vzácných typů MODY podle publikovaných dat
Název typu Diabetes Léčba Ostatní projevy Publikace
IPF1-MODY připomíná T2DM; inzulín ND – ageneze pankreatu při homozygotní mutaci Stoffers, 1997
MODY4 inzulinopenie PAD Fajans, 2010
NEUROD1-MODY připomíná T2DM; inzulín ND při homozygotní mutaci Malecky, 1999
MODY6 často spojen s obezitou PAD Gonsorčíková, 2008
KLF11-MODY připomíná T2DM PAD Neve, 2005
MODY7
CEL-MODY DM inzulín dysfunkce exokrinního pankreatu, lipomatóza Raeder, 2006
MODY8 PAD pankreatu; zatím zjištěn jen v Norsku a Dánsku Torsvik, 2010
PAX4-MODY připomíná T2DM inzulín v Evropě nezachycen Plengvidhya, 2007
MODY9 PAD Dušátková, 2010
INS-MODY připomíná T1DM inzulín ND Stoy, 2007
MODY10 Boesgaard, 2010
BLK-MODY připomíná T2DM inzulín zatím zjištěn jen v Polsku Borowiec, 2009
MODY11 často spojen s obezitou PAD
ABCC8-MODY různé formy od T1DM dieta ND Babenko, 2006
až po PGT PAD Bowman, 2011
inzulín Gonsorčíková, 2011
ND – novorozenecký diabetes
Literatura 1. Sperling, M., Menon, R., Dunger, D. Maturity onset diabetes of the young (MODY). In HOCHBERG, Z. Practical algorithms in pediatric endocrinology. Basel : Karger AG, 1999, p. 102–103. 2. Ellard, S., Bellanne-Chantelot, C., Hattersley, AT., et al. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia, 2008, 51, p. 546–553. 3. McDonald, TJ., Colclough, K., Brown, R., et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from Type 1 diabetes. Diabet Med, 2011, 28, p. 1028–1033. 4. Fajans, SS., Bell, GI., Polonsky, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980. 5. Hattersley, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24. 6. Shepherd, M. Our evolving understanding of monogenic diabetes: possibilities of improving glycaemic control following transfer from insulin to sulphonylureas. Prim Care Diabetes, 2008, 2, p. 87–90. 7. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2011, 3(Suppl 1), p. S62–S69. 8. Pelikanova, T., Bartos, V. Praktická diabetologie. Praha : Maxdorf, 2010. 9. Mackay, DJ., Temple, IK. Transient neonatal diabetes mellitus type 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2010, 154C, p. 335–342. 10. Rubio-Cabezas, O., Klupa, T., Malecki, MT. Permanent neonatal diabetes mellitus – the importance of diabetes differential diagnosis in neonates and infants. Eur J Clin Invest, 2011, 41, p. 323–333. 11. Velho, G., Blanche, H., Vaxillaire, M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224. 12. Hattersley, AT., Beards, F., Ballantyne, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270.
13. STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435. 14. MARTIN, D., BELLANNE-CHANTELOT, C., DESCHAMPS, I., et al. Long-term follow-up of oral glucose tolerance test-derived glucose tolerance and insulin secretion and insulin sensitivity indexes in subjects with glucokinase mutations (MODY2). Diabetes Care, 2008, 31, p. 1321–1323. 15. Feigerlova, E., Pruhova, S., Dittertova, L., et al. Aetiological heterogenenity of asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur J Pediatr, 2006, 165, p. 446–452. 16. Hattersley, AT., Pearson, ER. Minireview: pharmacogenetics and beyond: the interaction of therapeutic response, beta-cell physiology, and genetics in diabetes. Endocrinology, 2006, 147, p. 2657–2663. 17. Murphy, R., Ellard, S., Hattersley, AT. Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008, 4, p. 200–213. 18. Hattersley, A., Bruining, J., Shield, J., et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children. Pediatr Diabetes, 2006, 7, 352–360. 19. Fendler, W., Borowiec, M., Antosik, K., et al. HDL cholesterol as a diagnostic tool for clinical differentiation of GCK-MODY from HNF1A-MODY and type 1 diabetes in children and young adults. Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 75, p. 321–327. 20. Pearson, ER., Starkey, BJ., Powell, RJ., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281. 21. Tuomi, T., Honkanen, EH., Isomaa, B., et al. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care, 2006, 29, p. 189–194. 22. Pearson, ER., Boj, SF., Steele, AM., et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med, 2007, 4, p. e118. 23. Pearson, ER., Pruhova, S., Tack, CJ., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885. 24. Sagen, JV., Pearson, ER., Johansen, A., et al. Preserved insulin response to tolbutamide in hepatocyte nuclear factor-1alpha mutation carriers. Diabet Med, 2005, 22, p. 406–409. 25. Shepherd, M. Stopping insulin injections following genetic testing in diabetes: impact on identity. Diabet Med, 2010, 27, p. 838–843. 26. Shepherd, M., Shields, B., Ellard, S., et al. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med, 2009, 26, p. 437–441. 27. Timsit, J., Bellanne-Chantelot, C., Dubois-Laforgue, D., et al. Diagnosis and management of maturity-onset diabetes of the young. Treat Endocrinol, 2005, 4, p. 9–18. 28. Katra, B., Klupa, T., Skupien, J., et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity-onset diabetes of the young patients – report of two cases. Diabetes Technol Ther, 2010, 12, p. 313–316. 29. Isomaa, B., Henricsson, M., Lehto, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473. 30. Steeleteeleteeleteeleteele, AM., Shieldshieldshieldshieldshieldshields, BM., Shepherdhepherdhepherdhepherdhepherdhepherdhepherd, M., et al. Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet Med, 2010, 27, p. 157–161. 31. McDonald, tj., Shields, BM., Lawry, J., et al. High-sensitivity CRP discriminates HNF1A-MODY from other subtypes of diabetes. Diabetes Care, 2011, 34, p. 1860–1862. 32. Beards, F., Frayling, T., Bulman, M., et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1beta are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U. K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154. 33. Faguer, S., Decramer, S., Chassaing, N., et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int, 2011, 80, p. 768–776. 34. PEARSON, ER., BADMAN, MK., LOCKWOOD, CR., et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care, 2004, 27, p. 1102–1107. 35. Chen, YZ., Gao, Q., Zhao, XZ., et al. Systematic review of TCF2 anomalies in renal cysts and diabetes syndrome/maturity onset diabetes of the young type 5. Chin Med J (Engl), 2010, 123, p. 3326–3333. 36. Johansen, A., Ek, J., Mortensen, HB., et al. Half of clinically defined maturityonset diabetes of the young patients in Denmark do not have mutations in HNF4A, GCK, and TCF1. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 4607–4614.
O autorovi| MUDr. Štěpánka Průhová, Ph. D., RNDr. Petra Dušátková, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: pruhova@seznam.cz