Chlapec byl narozen ve 30. gestačním týdnu pro HELLP syndrom matky. Perinatální období proběhlo bez větších komplikací a kromě perineální hypospadie nebyly shledány žádné vývojové abnormality. U chlapce byla přítomna testes a ještě v porodnici provedený karyotyp odpovídal mužskému pohlaví (46, XY). Ve třech měsících věku byl pacient hospitalizován na Pediatrické klinice FNM pro akutní virový respirační infekt.
V laboratorních nálezech byla zjištěna hyponatrémie (130 mmol/l, N 135–146 mmol/l), hyperkalémie (5,6 mmol/l, N 3,8–5,0 mmol/l) a zachycena také jedna epizoda hypoglykémie (2,4 mmol/l, N 3,9–5,6 mmol/l). Následně změřená ranní hladina kortizolu během akutního infektu byla 132 nmol/l. Vzhledem k nápadným výsledkům a poruše vývoje zevního genitálu byl proveden ACTH stimulační test, při kterém byla zjištěna zvýšená hladina ACTH (117 ng/l, N 7,2–63,3 ng/l), zvýšená hodnota plazmatické reninové aktivity (7,4 ng/ml/h, N 0,5–1,9 ng/ml/h). Stimulovaná hladina kortizolu v 60. minutě testu byla nedostatečná (324 nmol/l). Výsledky testu spolu s nedostatečnou virilizací zevního genitálu u chlapce nás vedly k diagnóze kongenitální adrenální hypoplazie.
Genetická analýza steroidního faktoru 1 (SF1) byla provedena u chlapce i jeho rodičů. U chlapce byly detekovány dvě nové dosud nepopsané heterozygotní varianty (Glu7Stop a Thr296Met). Následně byla u zdravého otce zjištěna stejná heterozgotní varianta Thr296Met. K určení funkčních dopadů těchto dvou variant na aktivitu steroidních hormonů (HSD3B2, CYP11A1 a CYP17A1) byly provedeny in vitro studie na buněčném modelu (HEK293). Tranzientní transfekce a následná analýza pomocí luciferázové eseje ukázaly sníženou schopnost varianty Glu7Stop aktivovat zmíněné steroidní hormony. Aktivita u varianty Thr296Met byla srovnatelná se wild-type aktivitou SF1 faktoru. Z výsledků vyplývá, že varianta Glu7Stop je kauzální mutací, zatímco Thr296Met je pouze variantou bez dopadu na funkci SF1.
Steroidní faktor 1 je nukleární receptor, který reguluje vývoj a funkci nadledvin a genitálu. Dosud bylo popsáno více než 70 mutací v genu NR5A1 pro SF1. Většina z těchto mutací způsobuje defekt ve vývoji zevního genitálu a ovlivňuje reprodukční funkci gonád.
Těžký fenotyp spojený s adrenální insuficiencí je vzácný a dosud byl popsán jen u tří mutací (heterozygotní mutace Gly35Glu a Arg255leu, homozygotní mutace Arg92Gln). Většina popsaných mutací v genu pro steroidní faktor 1 je spojena s tzv. lehčím fenotypem projevujícím se poruchou vývoje zevního genitálu (přibližně u 10 % chlapců se skrotální či perineální hypospadií) a předčasným ovariálním selháním u nosiček mutace.
Podpořeno programem ESPE Research Fellowship, který byl sponzorován společností Novo Nordisk.
O autorovi| 1MUDr. Jana Malíková, Ph. D., 1MUDr. Stanislava Koloušková, CSc., 2N. Camats, 3M. Fernandez-Cancio, 3P. Andaluz, 1MUDr. Barbora Obermannová, Ph. D., 1prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., 3L. Audi, 2C. E. Flück 1Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika 2Department of Pediatrics and Department of Clinical Research, University Children’s Hospital Bern, 3010 Bern, Switzerland 3Pediatric Endocrinology Research Unit, Vall d’Hebron Institut de Recerca, CIBERER, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Spain