Vstupujeme do nového období, kdy se v léčbě karcinomů hlavy a krku stávají dostupnými nové látky, nové léčebné postupy, nové chirurgické a radiační technologie a nové prognostické faktory, které umožňují lepší formulaci léčby pro individuálního pacienta. V tomto období multidisciplinárního přístupu léčby každého pacienta s karcinomem hlavy a krku je role klinického onkologa při rozhodování a plánování léčby naprostým standardem. Současná léčba karcinomů hlavy a krku se vyznačuje zvyšujícím se procentem vyléčených. Jsou předloženy informace o současné situaci integrace chemoterapie a cílené terapie do multimodální léčby karcinomů hlavy a krku.
Klíčová slova nádory hlavy a krku
chemoterapie
cílená terapie Summary
Mechl, Z., Brancikova, D. Head and neck cancer, the medical oncologists view We are entering a new period in the treatment of head and neck cancers, during which new therapeutic agents, new paradigms of treatment, new surgical and radiation technology and new prognostic factors are rapidly becoming available. In this period of multidisciplinary approach for each head and neck cancer patient the crucial role of clinical oncologist at the start of the decision-making and treatment-planning process is the absolute standard. Treatment of head and neck cancers is associated with increasing numbers of fully cured patients, improved preservation of organ functionality and improved survival rates. The up-to-date situation regarding integration of chemotherapy and targeted therapy into multimodality treatment of head and neck cancer is discussed in the article. Key words head and neck cancer • chemotherapy • targeted therapy
Nádory oblasti hlava/krk výskytem nepatří mezi významné nádory, je jich přibližně 6 % ze všech malignit. Jsou ale významné tím, že známe dobře hlavní etiologické rizikové faktory, kouření, alkohol a
v poslední době infekce lidským papilomavirem (HPV).
Epidemiologie
Globálně dochází během poslední dekády k vzestupu nádorů oblasti hlava/ krk. Syrjänen uvádí v roce 2010 celosvětový výskyt
650 000 nově diagnostikovaných případů a 350 000 úmrtí na toto onemocnění.(1) NCCN (National Comprehensive Cancer Network) v roce 2010 v USA uvedlo 49 260 nově diagnostikovaných případů karcinomu dutiny ústní, faryngu a laryngu, s 11 000 úmrtími. Celkově v USA dochází k mírnému poklesu nádorů oblasti hlava/krk, který Gillisonová vysvětluje úspěchy protikuřácké kampaně a lepší léčbou. Výjimkou jsou karcinomy orofaryngu, kde naopak dochází k prudkému růstu, který podle Chaturvediho bude v dalších letech strmě pokračovat. Příčinou toho vzestupu je infekce HPV.(2) V Evropě a Asii je situace méně radostná. Trvá vzestup karcinomů hlava/krk, za vinu je dáván, na rozdíl od USA, nevelký úspěch protikuřáckých kampaní. Ročně je zjišťováno 143 000 nových případů, z nichž 68 000 každý rok umírá. Relativní přežití je 72 % za jeden rok, 42 % za pět let. Evidentní je vztah k věku. Pět let přežívá 54 % osob ve věku 15–45 roků a 35 % osob starších 75 let.
Nádory hlavy/krku jsou malignity, které jsou tradičně spojovány s konzumací tabáku a alkoholu jako rizikovým kofaktorem. Z jiných faktorů je možno se zmínit o betelu v Indii, který je spojen s biologicky odlišným typem karcinomu v dutině ústní. V současné době se vynořil jako nový jasný etiologický independentní rizikový faktor pro karcinom orofaryngu a dutiny ústní lidský papilomavirus (HPV). Vyskytuje se u mladších nemocných, většinou nekuřáků, a vyznačuje se výrazně lepší prognózou než HPV negativní karcinomy. Výskyt HPV+ orofaryngeálních karcinomů se dramaticky zvyšuje a brzy předčí karcinomy spojené s tabákem. Licitrová zjišťovala v Evropě v letech 2002–2008 výskyt pozitivity HPV v 15 evropských zemích u 29 265 pacientů s karcinomem orofaryngu. Počet pacientů HPV+ byl vyšší než HPV–, 3,8 vs. 2,5 na 100 000 obyvatel ročně.(3)
Patofyziologie
Spinocelulární karcinom hlavy a krku je konečným stadiem procesu, který se vyvíjí od normální histologie k hyperplazii, mírné dysplazii, těžké dysplazii, carcinoma in situ k invazívnímu karcinomu.(4) Chromosomální alterace jsou spojeny s rozdílnými stadii nádorové progrese. Podkladem genetické instability je ztráta heterozygocity některých chromosomů (3p14, 9p21, 17p13, 8p, 11q, 13q, 14q, 6p, 4q27 a 10q23) a amplifikace, delece, up a down regulace některých onkogenů nebo nádor supresorových genů, včetně receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), p5, Rb, p65, cyklooxygenázy 2 (COX-2), p16, cyklinu D1, byly identifikovány jako genetické alterace v patologických stadiích onemocnění.
Strategie pro léčbu nádorů
Léčba nádorů oblasti hlava/krk je komplexní, nádory jsou převážně devastujícím onemocněním a mají vliv na vitální funkce jako mluva, kousání, polykání a dýchání. Zachování funkcí a udržení dobré kvality života jsou důležitými rozhodnutími pro zvážení potenciálního benefitu versus morbidity.
Výběr specifické terapie odvisí od nádorové histologie, relevantního molekulárního nebo imunologického podtypu a jeho stadia a dalších faktorů, jako je tolerance pacienta na vedlejší projevy různých forem léčby. Je nutno zvážit věk pacienta, celkový stav, komorbidity, spolupráci, schopnost tolerovat léčbu fyzicky a psychicky. Z hlediska nádoru je třeba posoudit lokalizaci nádoru, stadium a operabilitu. Léčba vyžaduje kooperaci více specialistů. I když je to často chirurg, kdo má první kontakt s pacientem, pro rozhodování o výběru léčebného režimu mají stále větší význam radioterapeut a klinický onkolog. Odpovědnost za léčbu pacienta s pokročilým, metastatickým onemocněním je zcela v jejich rukách. Množství alternativních léčebných postupů se stále zvyšuje. Nové léky a nové biologické přípravky demonstrují u pokročilých onemocnění určitou účinnost. Léčebný plán musí být založen na pochopení potenciálního benefitu a akutní a oddálené toxicity každé léčebné složky a na možných negativních interakcích.
Úloha klinického onkologa
Vedle spolupráce s ostatními disciplínami při řešení léčebných postupů je úkol klinického onkologa integrace systémové terapie, tj. chemoterapie, cílené terapie a nejnověji řešení problematiky HPV+ karcinomů. Rozhodnutí, kdy a jak integrovat systémovou chemoterapii do léčby individuálního pacienta, je kritickou součástí plánování léčby. Multidisciplinární tým musí zhodnotit stav pacienta, stadium onemocnění, komorbidity a cíl plánované léčby. I když máme k dispozici různá doporučení, praxe se často různí. Je nutné navíc vzít v úvahu místní heterogenitu biologie, funkční deficit léčby, takže výběr léčby je někdy těžký. Agresivní nechirurgická terapie má často akutní a dlouhodobou toxicitu (nefrotoxicita, ototoxicita, neurotoxicita).
Klinický onkolog musí být obeznámen s klinickou farmakologií přípravků, které jsou součástí léčebného plánu, musí znát potenciální toxicitu a benefit nových a daných přípravků nebo jejich kombinací, často v integraci s chirurgií a radioterapií. K dispozici má doporučení léčebných postupů ESMO, NCCN, Modrá kniha. Přes početná léčebná doporučení jsou někdy režimy překvapivě variabilní. Zajímavý údaj uvedli na ASCO 2008 (Abst 6054) Curran a spol., kteří v registru LORHAN sledovali léčebné postupy u 640 pacientů, většinou s místně pokročilými nádory hlavy/krku. Rozdílnost léčebných postupů byla skutečně značná (Tab. 1).
Tyto a podobné postupy byly důvodem požadavku, opakovaně zdůrazněného na EMCC (European Multidiciplinary Cancer Congress) ve Stockholmu v roce 2011, že multidisciplinární přístup při rozhodování o léčbě každého nemocného s nádorem hlavy a krku musí být absolutním standardem.
Základem pro identifikaci vhodné léčby je stanovení stagingu. Léčebný přístup rozlišuje tři situace: časné onemocnění, lokoregionálně pokročilé onemocnění a metastatickou chorobu. Léčba je určená stadiem onemocnění. Stručný přehled NCCN (listopad 2011) uvádí Tab. 2.
Časná stadia onemocnění jsou dobře léčitelná jednou disciplinou, chirurgicky nebo radioterapií, obě metody jsou kurabilní. Kdy zvážíme radioterapii a kdy chirurgii? Hraje zde nějakou úlohu chemoterapie? To jsou nejčastější otázky. Rozhodnutí se odvíjí od funkčních výsledků. Časná stadia karcinomu laryngu jsou úspěšně léčená radioterapií pro zachování funkce, časná stadia karcinomu tonzily a jazyka jsou snadno řešitelná chirurgicky. Chemoterapie není vyžadována.
S místně pokročilým onemocněním se prezentuje asi 60 % pacientů. Pro lokoregionální onemocnění je nutný multimodální přístup. Rozhodnutí o sekvenci a specifických látkách se odvíjí od faktorů jako zkušenost odborníků daného centra, preference pacienta, zachování orgánů a jejich funkcí, lokalizace primárního nádoru, celkový stav a komorbidity.
Velkým problémem je určení resekability. Je místně pokročilý nádor resekabilní? To je jedna z nejčastějších otázek. Závisí na zkušenosti chirurga, plastického chirurga a na dalších faktorech. Neresekabilní nádory, tj. takové, které nemohou být odstraněny bez nepřijatelné morbidity, musí být odlišeny od inoperabilních nádorů u těch pacientů, jejichž stav operační zásah vylučuje. Navíc je zde skupina pacientů, kteří chirurgický výkon odmítnou. Pro pacienty s neresekabilním onemocněním je současným standardem chemoradioterapie s cisplatinou. I přes optimální léčebný přístup u vysokého procenta pacientů dojde k lokoregionální recidivě a v 20– 30 % ke vzdálenému rozsevu. ESMO uvádí v r. 2010 doporučení pro lokoregionálně pokročilé onemocnění, které je platné i v současné době (Tab. 3).
S metastatickým onemocněním přichází v době diagnózy přibližně 10 % pacientů. Pro tyto nemocné je prognóza špatná a během posledních 2–3 dekád došlo k jen malému pokroku. Většina pacientů není vhodná pro léčbu s kurativním záměrem a je léčena chemoterapií nebo v kombinaci s bioterapií.
Kinetický základ chemoterapie
Konvenční cytostatika jsou obecně zaměřena na proces buněčného dělení v buněčném jádru. Postihují nejen dělící se nádorové buňky, ale zvyšují tak i pravděpodobnost poškození zdravých tkání. Cytostatika u pokročilého nádorového onemocnění jsou účinná ve snížení nádorové nálože, úlevě od symptomů způsobených hlavně tlakem a i v omezeném prodloužení života, například u nádorů hlavy a krku, které nejsou v tomto stadiu kurabilní. Je nutné vzít v úvahu, že u nemocných s pokročilým onemocněním mohou být výrazně ovlivněny farmakokinetika, absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece. Systémová chemoterapie může být podána v různých formách jako součást multimodálního léčebného postupu.
Nádorové buňky rostou progresivní trvalou expanzí díky diferenciaci růstové frakce mezi normální a nádorovou tkání. Jak se nádor zvětšuje, růstová frakce se zmenšuje a dochází ke změně jednotlivých složek. Lidské nádory jsou vysoce heterogenní a obsahují celou řadu klonů s odlišnými kinetickými parametry.
Zcela zásadní pro léčebné úvahy jsou hypotézy Skippera, Schabela a dalších, kteří experimenty na transplantovaných nádorech myší uvedli frakcionační hypotézu buněčného ničení, v níž dokazují, že koncentrace dané látky podané za určitý čas zabije konstantní frakci nádorové populace, bez ohledu na absolutní počet.(5) V období bez podání cytostatika dochází k opětnému růstu nádorových buněk. Výsledek léčby je funkcí podané dávky cytostatika, počtu a frekvence opakovaných dávek.
Protinádorová chemoterapie má snahu zvrátit proliferaci nádorových buněk, heterogenita nádorové populace tyto snahy maří. Vztah mezi farmakokinetikou protinádorových přípravků a buněčnou kinetikou je základem úspěchu protinádorové terapie. Vysoké procento místně pokročilých nádorů hlavy a krku je diagnostikováno ve fázi deakcelerovaného růstu, když nádorová vaskularita není adekvátní pro zásobení kyslíkem a nutrienty nádorové nálože. Tyto velké nádory obsahují velkou frakci pomalu se dělících buněk nebo buněk ve fázi G0. Počáteční redukce počtu buněk produkovaná chirugií, radioterapií a buněčný cyklus nespecifickými cytostatiky mohou nepřímo zlepšit krevní zásobení, a tím urychlit pomalu rostoucí buňky do rychlejšího buněčného dělení. Redukce nádorové nálože může rekrutovat nedělící se buňky do buněčného cyklu, kde se stanou zvýšeně citlivými na cyklus specifické látky. Kinetické koncepce ovlivnily dosavadní praxi protinádorové léčby.
Kombinační chemoterapie
Důležitým výstupem kinetických koncepcí bylo rozvinutí kombinační chemoterapie. Otcem koncepce podání více látek s rozdílnou toxicitou, rozdílným mechanismem účinku a zásahem v buněčném cyklu byl Abraham Goldin. Kombinační chemoterapie ve srovnání s monoterapií pochází z následujících úvah. Rezistence na monoterapii se objeví i u nejcitlivějších nádorů a dojde k relapsu onemocnění. Studie s imanitibem a rezistencí na CML prokázaly, že nádory původně citlivé vyvinou spontánní rezistenci na buňky, které jsou selektovány expozicí na látku. Protinádorové látky a radioterapie zvyšují počet mutací k rezistenci v experimentálních studiích. Buňky rezistentní na jednu látku jsou senzitivní na jinou z kombinace. Přítomnost více látek zmenší růst maligních klonů rezistentních na jednu látku. Z modelu A. Goldina vyplývá, že léčba musí být zahájena, dokud je nádorová populace malá, aby se zabránilo selekci dvojitě rezistentních mutantů sekvenční chemoterapií, je třeba použít více léků bez zkřížené rezistence. K dosažení maximálního efektu musí být podání tak časté, jak je možné, a v maximálních dávkách.
Integrace systémové terapie u místně pokročilého karcinomu hlavy a krku
Pooperační, adjuvantní chemoradioterapie (CRT) u místně pokročilých nádorů hlavy a krku, zvláště u pacientů vysokého rizika, dnes patří mezi postupy standardní, na hladině evidence based I A. Pro nemocné bez vyššího rizika je přínos CRT ve srovnání se samotnou radioterapií méně jasný. Adjuvantní chemoradioterapie nabízí postup, který může zvýšit místní kontrolu současným podáním radiosenzibilizujícího cytostatika. V řadě studií byla pro místně pokročilé nádory dokumentována vyšší účinnost adjuvantního podání konkomitantní chemoradioterapie než samotné radioterapie. Ve studii RTOG RT 9501 bylo zjištěno, že u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory, tj. s extrakapsulárním rozsevem nebo pozitivními okraji, podání cisplatiny v třítýdenních intervalech současně s radioterapií výrazně zlepšilo místní kontrolu.(6) Ve studii EORTC 22931, do které byli zařazeni pacienti s perineurální nebo lymfovaskulární invazí nebo mnohočetnými pozitivními uzlinami, došlo po pooperační chemoradioterapii k výraznému zlepšení přežití.(7 ) V jiné studii byl u pacientů se špatnou prognózou podáván týdně pooperačně paklitaxel, následovaný chemoradioterapií s cisplatinou a paklitaxelem. Studie prokázala příznivý účinek včasné pooperační léčby.(8) Zlepšení lokálně ale nebylo vždy doprovázeno prodloužením života. Očekává se, že zařazení cílených látek by výsledky mohlo zlepšit.
Použití samotné adjuvantní chemoterapie po místní definitivní terapii naráží na řadu problémů. Ve studiích fáze II nebyl dokumentován přínos adjuvance ve smyslu prodloužení přežití. Jiným problémem je častý nesouhlas nemocných. Pro nemocné po radikálním chirurgickém výkonu se adjuvantní podání samotné chemoterapie ukázalo jako málo nadějné a z hlediska evidence based medicine se nedoporučuje.
Konkomitantní chemoradioterapie
Byla původně vyvinuta jako standardní postup pro lokoregionálně pokročilé inoperabilní nádory. Dnes je zvažována i jako jedna z možností léčby u nádorů potencionálně resekabilních. Rozhodnutí, zda léčbu zahájit resekcí s následnou chemoradioterapií, nebo použít pouze chemoradioterapii s eventuální možností záchranné chirurgie, je stále předmětem diskusí a zůstává na zkušenostech chirurga a radioterapeuta. Velkou předností tohoto postupu je možnost zachování orgánu a výrazný přínos pro místní kontrolu a celkové přežití.
Indikací definitivní konkomitantní chemoradioterapie jsou hlavní rizikové faktory resekce R1, R2, extrakapsulární šíření, vedlejší rizikové faktory pN2b, C, pN3 (tj. dva a více postižených ipsilaterálních nebo kontralaterálních uzlin, postižení více než jedné uzlinové skupiny, postižení skupin IV nebo V u nádorů spodiny dutiny ústní a orofaryngu, perineurální invaze, vaskulární embolie, pT3,4 – primární nádor v oblasti dutiny ústní nebo hypofaryngu.
Kombinace radioterapie s chemoterapií je významná pro synergismus mezi radioterapií a cytostatiky a radiosenzibilizující účinek celé řady cytostatik na normální i maligní tkáně.
Chemoterapie může senzibilizovat nádory na radioterapii inhibicí nádorové repopulace, především zabíjením hypoxických buněk, inhibicí oprav subletálního radiačního poškození, sterilizací mikrometastatického onemocnění mimo oblast ozáření a snížením nádorové nálože, což vede ke zlepšenému zásobení krví a k reoxygenaci. Frakcionační radioterapie naopak může senzibilizovat nádory na cytostatickou chemoterapii inhibicí oprav poškození způsobených cytostatiky a snížením velikosti nádorové masy, což opět vede ke zlepšenému krevnímu zásobení a zvýšenému přísunu cytostatika. I když musíme zvažovat kumulativní toxicitu chemo- a radioterapie na kostní dřeň a jiné tkáně v ozařovaném poli, léčebný benefit simultánní radio- a chemoterapie převažuje nad nevýhodami. Četné studie a metaanalýzy plně podporují použití cisplatiny jako radiosensibilizans. Absolutní zlepšení podle metaanalýzy za pět let je mezi 5 až 10 %. Přínos chemoradioterapie k lokoregionální kontrole je významný, nikoliv ale vliv na vzdálené metastázy. Účinku cytostatik mohou současně být vystaveny nejen primární nádor, ale i mikrometastázy. Většina studií pracovala s kombinací cisplatina + radioterapie, při použití dávky 100 mg/m2, tři cykly během RT, nebo s kombinací cisplatina + 5-fluorouracil + radioterapie. Nejsou však jednoznačné důkazy, že by tato dvojkombinace byla účinnější než cisplatina samotná. V současné době je věnována pozornost taxanům, které zvyšují procento remisí, ale také prokazují vyšší toxicitu.
Sekvenční terapie
Kombinace indukční chemoterapie následované chemoradioterapií představuje poslední stupeň vývoje indukčních postupů a je v současné době v centru zájmu pro stadia, kde dosud byla standardem samotná CRT. Renesance indukčního postupu byla podložena výsledky studií s kombinací TPF (TAX 323 a 324, docetaxel + cisplatina + 5-fluorouracil).(9) Racionálnost indukční chemoterapie je založena na poznatcích Tannocka o buněčné kinetice, Skippera a Schabela o získané lékové rezistenci. Je snadnější dopravit účinnou látku do nádoru, jehož vaskulární řečiště je dosud intaktní. Včasné zahájení chemoterapie může snížit výskyt rezistentních buněčných klonů a postihnout větší buněčnou frakci. Umožňuje časnou eradikaci mikrometastáz. Je lépe tolerována u dosud neléčeného nemocného. Může být strategií pro zachování laryngu. Odpověď na indukci je prediktivní pro další radioterapii. Na základě analýz výsledků studií indukce a CRT se ukazuje biologicky rozumné kombinovat indukční chemoterapii s CRT a chirurgii v sekvenčním režimu. Systémová terapie může lépe připravit lokální a regionální oblast pro následující terapii redukcí nádorové masy, normalizací vaskulatury při redukci rizika vzdálených metastáz. Biologicky kritické je období bezprostředně po indukci. Nádorové buňky, které přežily, začnou rychle proliferovat a mohou také získat částečnou rezistenci na léčbu. Při léčbě bez zkřížené rezistence s radioterapií a chemoterapií při minimáním odkladu může dojít ke zlepšení místní a regionální kontroly nádoru.
Po fázi entuziasmu a následného zklamání z nedostatečných výsledků je indukce v současné době opět intenzívně diskutovaným postupem. Obnovený zájem o ni byl zapříčiněn především uvedením taxanů (Tab. 4).
Pro indukci jsou vhodní pacienti s velkým primárním nádorem orofaryngu, hypofaryngu a laryngu s bilaterálními uzlinami, v dobrém stavu, bez kontraindikací pro podání cisplatiny nebo taxanů. Nutno ale uvést, že jednoznačné prodloužení celkového přežití pro kombinaci indukční chemoterapie následované konkomitantní chemoradioterapií nebylo dosud přesvědčivě prokázáno. Není také jasno, jaká radioterapie nebo chemoradioterapie má po indukci následovat.
Výběr vhodných nemocných a rozhodnutí o zařazení do standardního postupu se v různých ústavech liší. To potvrzují i doporučení ESMO a NCCN pro použití indukční terapie, která dokladují, že tzv. zlatý standard nemusí být uniformní pro všechny země. Vzhledem k řadě nejasností není sekvenční postup standardem a je indikován pouze pro klinické studie.
Integrace systémové terapie u recidivujícího a metastatického onemocnění
Většina nemocných, kteří jsou prezentováni v pokročilých stadiích onemocnění, velmi často zrelabuje lokoregionálně nebo vzdáleně i při optimální léčbě. Pro nemocné s recidivujícím metastatickým onemocněním, kteří jsou považováni za chirurgicky nebo radioterapií inkurabilní, není mnoho léčebných možností. Hlavní úlohou chemoterapie v této situaci je paliace. Léčebné možnosti těchto nemocných spočívají v monoterapii, kombinační chemoterapii, biologické terapii nebo jejich kombinaci s cytostatiky. Možný přínos paliativní terapie může spočívat v dočasném zmírnění symptomů způsobených tlakem rostoucího nádoru, prevenci nových symptomů a zlepšení kvality života. Ve srovnání s podpůrnou léčbou je dosahováno 15–30 % krátkodobých remisí, přežití je ovlivněno jen nevýrazně. Indikace chemoterapie musí být pečlivě zvážena z hlediska celkového stavu, předchozí léčby, rozsahu a lokalizace nádorového onemocnění, přání pacienta, komorbidit, malnutrice a možné toxicity použité látky. Je velkým úkolem klinického onkologa, aby zvážil u těchto pacientů účelnost chemoterapie, nebo zda pro pacienta nebude prospěšnější pouze podpůrná terapie. Hodnocení napříč studiemi pacientů v recidivujícím/ metastatickém stadiu ukazuje, že trvání odpovědi na podání samotné chemoterapie je většinou měřeno v měsících, nikoliv letech. Dlouhodobé přežití bylo zaznamenáno pouze v malém procentu léčených (Tab. 5).
Již v r. 1985 byl poprvé demonstrován účinek cisplatiny u metastických karcinomů hlavy a krku. V malé studii, která srovnávala účinek cisplatiny s podpůrnou léčbou, odpovědělo již na první cyklus 75 % pacientů a dalších 25 % v druhém cyklu. Cisplatina se postupně stala v paliativní léčbě recidivujících/metastatických nádorů hlavy a krku nejvíce studovaným a používaným cytostatikem. V r. 1990 taxany prokázaly v malých nerandomizovaných studiích u těchto nemocných vyšší procento remisí, 20 až 43 %. Není ale jasné, zda některé z cytostatik při srovnání s podpůrnou terapií prodlouží přežití, randomizovaná studie z tohoto hlediska nebyla nikdy provedena.
Kombinace na základě platiny jsou používány u mladších pacientů v dobrém stavu a s příznivými prognostickými faktory. Účinnost cisplatiny v kombinačním režimu byla u nádorů hlavy/ krku poprvé popsána v r. 1977 Wittesem a spol. Ve studii fáze III byla srovnána účinnost kombinace cisplatiny a bleomycinu proti bleomycinu a proti žádné léčbě. U pacientů léčených kombinační chemoterapií bylo zaznamenáno 25 % objektivních remisí.(10) Dnes je nejčastěji používána a doporučována kombinace cisplatiny a 5-fluorouracilu. V randomizovaných studiích je dosahováno v průměru 31 % objektivních remisí.
Kombinační režimy by měly být použity spíše výjimečně u mladých nemocných v dobrém stavu, kteří vyžadují rychlé ovlivnění symptomů. Přitom je nutné brát v úvahu, že žádný z kombinačních režimů neprokázal prodloužení přežití. Častou otázkou je, zda je účelné u nemocných s pokročilým onemocněním po neúspěchu první řady podání chemoterapie druhé řady. V několika málo studiích byla v této indikaci doložena jen 3% remise s mediánem přežití 3,5 měsíce. Použití chemoterapie druhé řady se proto považuje za velmi problematické, většinou stav nemocných již další chemoterapii nepřipouští a z hlediska evidence based medicine pro ni není jednoznačné doporučení.
Přehled účelné chemoterapie je možno najít v NCCN Guidelines Version 2.2011.
Integrace cílené terapie
Cílená terapie představuje nadějný léčebný postup, který je v současné době vyvíjen pro léčbu některých karcinomů. Fyziologické buněčné procesy, jako dělení, diferenciace, syntéza bílkovin a apoptóza, jsou závislé na funkci různých genů a jejich buněčných produktů. Pochopení biologie signální cesty vedlo k zavedení nových léčebných postupů, které jsou schopny zasáhnout specifické molekulární faktory, zapojené do nádorového růstu. Ve srovnání s konvenční chemoterapií působí tyto látky mnohem selektivněji na buňky nádorové než na buňky zdravé. Všechny cílené látky mohou být klasifikovány do dvou skupin, malé molekuly inhibitorů EGFR a protilátky.
Inhibitory EGFR
Metabolická cesta EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) je u nádorů hlava/krk abnormálně aktivovaná. EGFR jsou zaujaty do autonomního a dysregulovaného růstu a vývoje nádorových buněk. Tyto faktory se váží na tyrozinkinázovou doménu transmembránových receptorů. EGFR hraje klíčovou roli v kancerogenezi, jeho signální cesta vede k aktivaci buněčného dělení, inhibici apoptózy, angiogenezi, metastazování, zaznamenána byla i rezistence na raObr. dioterapii, chemoterapii a hormonální léčbu, která nakonec vede k růstu cév, inhibici apoptózy, invazi a aktivní proliferaci nádorových buněk.
EGFR neboli receptor pro epidermální růstový faktor je jedním z rodiny transmembránových receptorů erB/HER, kam dále patří HER2 (HER2/neu, erbB2), HER3 (erbB3) a HER4 (erbB4). Jeho extracelulární doména je určená pro vazbu ligandu a intracelulární doména svojí tyrozinkinázovou aktivitou zprostředkovává přenos signálu do buňky. Nejčastějšími endogenními ligandy jsou EGF a TGF-alfa. Navázání ligandu na receptor způsobí jeho dimerizaci a autofosforylaci s následným přenosem signálu do buněčného jádra, kde dochází k transkripci cílových genů (viz Obr. 1).(11)
Cetuximab
Cetuximab je chimérická monoklonální protilátka třídy IgG1, která je namířená proti receptoru EGF. Váže se s velkou afinitou na extracelulární doménu přibližně 5 až 10krát více než endogenní ligandy. Cetuximab blokuje vazbu endogenních EGFR ligand, což vede k inhibici funkce receptoru. V dalším indukuje internalizaci EGFR a může vést ke snížení regulace EGFR. Vzhledem k EGFR exprimujícím nádorovým buňkám cetuximab také postihuje cytotoxické imunní receptory. EGFR je exprimován v různých hladinách u lidských nádorů epiteliálního původu. Je téměř vždy zvýšeně exprimován u nádorů hlavy a krku. Cetuximab si v léčbě nádorů hlavy a krku rychle získal dobré jméno pro překvapující výsledky a jinou formu toxicity. Je jediným přípravkem, který prokázal prodloužení přežití ve studiích fáze III.
Cetuximab a radioterapie
Huang a spol. publikovali v r. 2004 údaje o použití cetuximabu v buněčných liniích spinocelulárního karcinomu. Cetuximab inhiboval buněčnou proliferaci od 20 do 75 %. Při kombinaci s ozářením u buněčných linií nádorů hlavy zvyšoval radiosenzitivitu a amplifikoval apoptózu navozenou radiací.
Toto pozorování vedlo ke studiím fáze I, II a III, hodnotícím roli cetuximabu v kombinaci se standardní radioterapií u nádorů hlavy a krku. Bonner a spol. publikovali výsledky studie fáze III, kde byl cetuximab v kombinaci s radioterapií srovnáván se samotnou radioterapií v léčbě místně pokročilých nádorů hlavy a krku.(12) Nedávno Bonner a spol. publikovali výsledky pětiletého přežití, které prokázalo výrazný rozdíl absolutního přežití po přidání cetuximabu k radioterapii (Obr. 2). Navíc analýza podskupiny s výrazným akneiformním rashem prokázala lepší přežití ve srovnání s pacienty bez kožních projevů. Zlepšení bylo pozorováno hlavně u pacientů s orofaryngeálním karcinomem, mladších 65 let, s nádorem T1-3 a dobrým celkovým stavem.
Výstupy z Bonnerovy studie pro klinického onkologa
V léčbě místně pokročilých karcinomů hlavy a krku zůstává standardem chemoradioterapie s cisplatinou. Bioradioterapie s cetuximabem má ale stejný účinek s určitým benefitem pro přežití a s nižší toxicitou. Tato léčba je tedy účelná a účinná alternativa pro vybrané případy, například s kontraindikací pro cisplatinu, závažnými komorbiditami a u pacientů HPV pozitivními.
Určitým problémem zůstává skutečnost, že kombinace radioterapie/cisplatina nebyla nikdy v randomizované studii srovnána s kombinací radioterapie/cetuximab. Koutcher ve studii s 145 pacienty udává dvouleté přežití pro kombinaci radioterapie + cetuximab 66,6 % proti 44 % pro radioterapii + cisplatina.(13) Caudell uvádí metaanalýzu 133 pacientů, kde přežití za tři roky bylo 75,0 % vs. 61,3 %. Nicméně je třeba vyčkat výsledků studií fáze III. Cetuximab a chemoradioterapie
Otázkou bylo, zda přidání cetuximabu ke standardní chemoradioterapii zlepší léčebné výsledky u místně pokročilých karcinomů hlavy a krku. Již první údaje Pfistera z r. 2006 nepotěšily. Dvouleté přežití bylo 42 % proti 35 % pro chemoradioterapii. Jasnou odpověď přinesla práce Anga a spol. z r. 2011.(6) 940 pacientů s místně pokročilým karcinomem hlavy/krku, většinou orofaryngu, bylo léčeno kombinací cisplatina + radioterapie versus stejná terapie + cetuximab. Za dva roky nebyly shledány rozdíly v celkovém přežití nebo době bez známek progrese. V diskusi autoři uvedli, že není jasno, proč byly výsledky studie negativní. Proto tuto kombinaci nelze doporučit do standardní praxe.
Během posledních let byla uveřejněna celá řada prací různých kombinací, například cetuximab + pemetrexed a radioterapie, 5-fluorouracil, hydroxyurea, cetuximab + radioterapie, žádná z nich ale nepřinesla výsledek hodný pozornosti a následování.
Cetuximab + radioterapie v adjuvanci
Na základě výsledků Bonnerovy studie se objevil názor, že přidání cetuximabu k radioterapii by mohlo zlepšit výsledky adjuvantního podání. Standardem adjuvantního podání pro pacienty se zvýšeným rizikem je kombinace radioterapie s cisplatinou.
Dvě velké studie, EORTC 22931 a RTOG 9501, ověřily přínos této kombinace, pětileté zvýšení přežití o 13 % ve srovnání se samotnou radioterapií v první studii a dvouleté přežití pro chemoradioterapii 64 % vs. 57 % ve studii druhé. Kies ve studii RTOG 0234 srovnal adjuvantní podání radioterapie s cetuximabem a cisplatinou nebo docetaxelem, dvouleté přežití bylo 69 % vs. 79 %.(14) Zatím tedy nelze doporučit kombinaci cetuximab + radioterapie pro standardní adjuvantní terapii.
Cetuximab v udržovací terapii
Délka podání cetuximabu je otevřenou otázkou. Osm až deset týdnů, tři měsíce, půl roku nebo déle? Několik málo studií na tuto otázku neodpovědělo. Mesia srovnal u 91 místně pokročilých karcinomů hlavy/krku definitivní radioterapii + cetuximab vs. stejný režim, ve kterém byl cetuximab podáván dalších 21 týdnů.(15) Výsledky v obou ramenech nebyly rozdílné, přežití za rok 60,5 % a 56,8 %. Také jiné studie, kde cetuximab byl podáván až jeden rok, nepřinesly přesvědčivé důkazy o prospěšnosti dlouhodobého podání.
Cetuximab v indukci
S novým rozvojem indukčních postupů byla publikována celá řada studií, která zařadily cetuximab do různých kombinací, například:
chemoterapie › radioterapie + cetuximab + cisplatina
TPF + cetuximab › radioterapie + cetuximab
chemoterapie + cetuximab › radioterapie + cetuximab + cisplatina
cetuximab + chemoterapie › radioterapie + cetuximab + cisplatina › cetuximabPouze poslední kombinace, uvedená Argirisem a spol., která mimo jiné podávala cetuximab po dalších 6 měsíců, zaznamenala zajímavé výsledky, za dva roky 88% přežití.(16) Indukční postup je stále považován za investigativní.
Cetuximab u recidivujících/ metastatických nádorů hlava/krk
Cetuximab byl studován nejprve v léčbě druhé řady po předchozí chemoterapii s cisplatinou. Ve všech studiích byly celková odpověď, medián přežití a medián doby do progrese velmi podobné bez ohledu, zda cetuximab byl podán v monoterapii, nebo v kombinaci s cisplatinou.
V léčbě první řady recidivujícího/metastatického onemocnění je standardně podávána cisplatina s 5-fluorouracilem v kontinuální infúzi po dobu 4–5 dnů. Bourhis a spol. v randomizované studii fáze I/II ověřil u těchto pacientů bezpečnost a tolerabilitu cetuximabu, který byl podán v kombinaci s 5-fluorouracilem a cisplatinou nebo karboplatinou, když zaznamenal 36 % remisí.
Zcela zásadní v této indikaci je studie EXTREME, provedená v 60 centrech 17 zemí. Vermorken a spol. randomizovali 442 pacientů pro cisplatinu (nebo karboplatinu) s 5-fluorouracilem nebo totéž + podání cetuximabu.(17) Výsledky: medián celkového přežití se zvýšil z 7,4 na 10,1 měsíce, medián přežití bez progrese se zvýšil z 3,3 na 5,6 měsíce, léčebná odpověď se téměř zdvojnásobila z 20 na 36 %, účinnost nebyla na úkor toxicity.
Výsledky studie EXTREME (Obr. 3) byly potvrzeny Burtnesem a spol. U 117 pacientů byla podána v rameni A cisplatina + cetuximab a v rameni B pouze cisplatina. HR (hazard ratio) ramene A versus B bylo 0,78. Přidání cetuximabu redukovalo riziko progrese o 22 %. Vermorken zdůrazňuje, že cetuximab + chemoterapie s platinou je za posledních 30 let první léčba první řady recidivujících/metastatických nádorů hlavy a krku, která prokazuje benefit přežití. Z toho důvodu má být v této indikaci považována za standard.
Léčba vedlejších projevů použití cetuximabu
Premedikace Před první infúzí má pacient dostat premedikaci s antihistaminiky a kortikosteroidy. Tuto premedikaci lze doporučit i při dalších infúzích.
Infúzní reakce Závažná infúzní reakce vyžaduje bezprostřední zásah, trvalé ukončení užití cetuximabu, možné projevy jsou bronchospazmus, stridor, hypotenze, šok, ztráta vědomí, zástava srdce. Závažné reakce stupně 3 a 4 se vyskytují u 2–5 % pacientů. 90 % reakcí se objeví po první infúzi i po premedikaci.
Kožní reakce Nejčastějším nežádoucím vedlejším projevem užití cetuximabu je akneiformní erupce. Jiné projevy – jako xeróza, ekzém nebo paronychie – jsou vzácné. Je důležité pacienta o možnosti výskytu kožní erupce informovat, zajistit maximální hydrataci kůže, k zabránění xerózy použít krém, zabránit expozici slunci. Mírná erupce: léčba netřeba nebo pouze použití topických přípravků proti akné s protizánětlivými účinky (metronidazol, erytromycin nebo klindamycin gel apod.). Použití topického nebo systémového podání steroidů se nedoporučuje. V případě reakce stupně 3 je třeba odložit podání cetuximabu, místně podání fyziologického roztoku, v případě akutního zánětu lze podat orální antihistaminika, tetracykliny. Reakce stupně 4 je extrémně řídká a má být léčena jako spálenina v příslušném centru. Často je diskutována otázka, zda cetuximab zhoršuje radiační dermatitidu. Pokud dojde ke koexistenci radiační dermatitidy a akné způsobeného cetuximabem, léčba závisí na stupni radiační dermatitidy. Pro stupeň 1 je doporučeno postupovat jako při ošetření rashe mimo ozařovací pole. Pro další stupně je účelné postupovat dle doporučení ošetření pro radiační dermatitidu.
Další EGFR inhibitory
Vedle cetuximabu byl zkoušeny i jiné inhibitory (monoklonální protilátky – MoA) EGFR, které ale nesplnily očekávání.
Panitumumab je plně humánní IgG2 MoA, který byl povolen pro léčbu karcinomu kolorekta. U pacientů s recidivujícími/ metastatickými SCCHN (squamous cell carcinoma of the head and neck) byla hodnocena ve studii fáze III SPECTRUM kombinace cisplatiny + 5-FU s nebo bez panitumumabu.(18) Ve studii se nepodařilo prokázat přínos pro přežití, i když bylo zaznamenáno určité zlepšení v ORR a PFS. Monoterapie panitumumabem v druhé řadě (studie PRISM) a další randomizované studie fáze II s cisplatinou s nebo bez panitumumabu (studie PARTNER) v první linii recidivujícího metastatického SCCHN nesplnily očekávání.
Zalutumumab je plně humánní IgG1 MoA proti EGFR, byl srovnáván s BSC ve studii fáze III u pacientů s PS 0–2 s dokumentovanou progresí, ke které došlo do 6 měsíců po ukončení chemoterapie s platinou.(19) Ovšem 78 % pacientů v režimu BSC mělo možnost dostat metotrexát, takže se vlastně jednalo o srovnání zalutumumabu s aktivní léčbou metotrexátem. V obou ramenech studie nebylo rozdílů v přežití.
Inhibitory tyrozinkinázy
Inhibice aktivity receptorů tyrozinkinázy (TK) je jiná racionální strategie narušení buněčných funkcí. Látky této třídy jsou strukturální analogy adenozintrifosfátu, fungujícího jako kompetitivní relativně specifické pro jednu nebo více kináz. Většina těchto látek jsou malé molekuly, které jsou dobře absorbovány orálním podáním, a tudíž představují příjemnou alternativu k MoA.
Gefinitib a erlotinib jsou selektivní inhibitory tyrozinkinázy. Ve fázi I erlotinib v monoterapii prokázal 4 % remisí, s mediánem doby bez progrese 2,2 měsíce a celkovým přežitím 6 měsíců. Gefinitib produkoval lepší výsledky v dávce 500 mg denně. Dvě další studie fáze III gefinitibu u recidivujících/metastatických SCCHN byly rozčarováním. Ve srovnání s metotrexátem neměl gefinitib výhody v účinnosti ani toxicitě. Placebem kontrolovaná studie fáze III ECOG E 1302 srovnávala docetaxel s nebo bez gefinitibu u pacientů v PS 2, nebo předléčené recidivující/metastazující SCCHN. Přežití nebylo rozdílné.
Afatinib (BIBW 2992) je orální biologický ireverzibilní inhibitor EGFR a HER2. Heterodimerizace EGFR s jinými Erb/ HER receptory je významná pro aktivaci signálních cest a mohla by se účastnit na rezistenci inhibice EGFR. Dual nebo pan-EGFR inhibitory mohou potenciálně překonat rezistenci tohoto mechanismu. Nedávno byly uvedeny předběžné výsledky studie fáze II s BIBW 2992 u recidivujících/metastazujícících SCCHN po selhání platiny. Pacienti byli randomizováni pro BIBW 2992 nebo cetuximab až do progrese choroby. Výsledky prokázaly určitou aktivitu nového přípravku.(20) Lapatinib je duální inhibitor tyrozinkinázy EGFR a HER 2. V monoterapii u pacientů s recidivujícími/metastazujícími SCCHN aktivitu neprokázal.
Inhibitory angiogeneze
VEGF je klíčový faktor angiogeneze nutný pro růst nádorů a vývoj metastáz.
Bevacizumab je rekombinantní humanizovaný IgG1 MoA, který se váže na VEGF-A.
Vedle přímého antiangiogenního efektu může bevacizumab zlepšit přísun chemoterapie normalizací nádorové vaskularizace. Společný zásah na EGFR a angiogenezi je doložen preklinickými údaji a je již hodnocen klinicky. Integrace bevacizumabu k cisplatině a docetaxelu se studuje ve studii fáze III ECOG. Do studie má být zařazeno 400 nemocných a očekává se, že určí roli bevacizumabu v léčbě nádorů hlavy a krku.
Inhibitory VEGFR tyrozinkinázy
Sunitinib je malá molekula TKI VEGFR 1, 2 a 3. Byl schválen v USA pro léčbu karcinomu ledvin a imanitib rezistentních gastrointestinálních stromálních nádorů a studován ve dvou studiích fáze II u recidivujících/metastazujících nádorů hlavy/krku. Zaznamenána byla výrazná incidence vážných vedlejších projevů.
Sorafenib je TKI, který inhibuje VEGFR 2 a 3. Byl schválen pro léčbu metastatických nádorů ledvin a neresekabilního karcinomu jater. Výsledky monoterapie studie fáze II u recidivujících/metastazujících nádorů hlavy a krku přinesly rozčarování. Kombinace karboplatiny, paklitaxelu a sorafenibu je v současné době aktivní ve fázi II.
Cediranib (AZD2171) je vysoce potentní a selektivní orální TKI všech receptorů VEGF. Byl zkoušen u nádorů plic a recidivujících/metastazujících nádorů hlavy/krku.
Testována byla i celá řada dalších látek. Figitumumab, MoA proti IGFIR, dasatinib inihibitor několika kináz. Ve studii fáze II aktivitu u pacientů s recidivujícími/metastazujícími nádory hlavy/krku neprokázaly, podobně jako vorinostat, inhibitor histon deacetylázy. Ve zkoušení jsou rapamycin, everolimus a temsirolimus.
Kombinace molekulárně cílených látek
Použití kombinace cílených látek je atraktivní z řady důvodů. V kombinaci tyto látky mohou docílit větší blokády jedné transdukční cesty inhibicí sekvenčních transdukčních míst, zvýšit inhibici simultánním postižením extracelulárních cílů monoklonálními protilátkami a intracelulárně tyrozinkinázy jejími inhibitory, simultánním ovlivněním transdukční cesty a mechanismu bypasu nebo postižením několika různých transdukčních cest v aditivní strategii. V klinické praxi je při zvažování použití několika látek řada problémů. Například znalosti o preklinické a klinické farmakodynamice jsou nedostatečné a není možné v současné době předpokládat aditivní toxicitu, protože můžeme očekávat farmakokinetické interakce mezi látkami. Pokračuje hledání optimálních kombinací a některé klinické modely uvedly nadějné výsledky – například použití trastuzumabu a bevacizumabu u karcinomu prsu, trastuzumabu a lapatinibu. Kombinace představují další krok nových postupů. Klinický benefit může zvýšit cenu takovéto terapie.
Optimální použití molekulárně cílených látek
Z hlediska jejich ceny vzhledem k ceně normální chemoterapie je preskripce cílené terapie všude přísně regulována s ohledem na evidence based léčebná doporučení, indikační komise a individualizaci léčby. Za účelem optimalizace cílené terapie by tyto látky měly být použity pouze u pacientů, kteří exprimují relevantní molekulární cíl. Měl by být široký přístup k testům, jako jsou mutace EGFR nebo KRAS, HPV nebo p16.
Některé biomarkery by mohly být nápomocné pro výběr pacientů vhodných pro indukční režim. Nízká exprese ß tubulinu II byla ve studii TAX 324 spojena s lepším přežitím. Asi nejrelevantnější prognostický biomarker, zvláště u nádorů orofaryngu, je HPV (lidský papilomavirus), který určuje podskupinu pacientů s lepší prognózou.
Závěr
Léčba pokročilých nádorů hlavy a krku se vyvíjí současně s pokrokem nových poznatků. Nové radiační techniky a uvedení efektivní cílené terapie jsou výrazným příspěvkem do protinádorové zbrojnice. Susan Viney (Medscape) v březnu 2012 uvedla, že v klinickém vývoji je 79 nových cílených protinádorových látek, a pokud některé z nich budou zjištěny jako účinné, mohou být brzy zařazeny do širšího klinického zkoušení. Od optimální léčebné situace jsme stále daleko. Inkorporovat všechny léčebné disciplíny do léčebného plánu nám lépe umožňuje stanovit optimální terapii pro každého individuálního pacienta. Úkolem pro klinického onkologa v dalších letech bude výběr vhodných pacientů, u kterých lze předpokládat efekt zvolené terapie. Významnou roli zde budou hrát biomarkery.
Často se říká, že není léčba volby, ale raději volba léčby.
Literatura
1. SYRJÄNEN, S. The role of human papillomavirus infection in head and neck cancers. Ann Oncol, 2010, 21, p. 243–254.
2. CHATURVEDI, AK., engels, ea., anderson, wf., et al. Incidence trends for human papillomavirusrelated and -unrelated oral squamos cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol, 2008, 6, p. 612–619.
3. LICITRA, L., ZIGON, G., GATTA, H., et al. Human papillomavirus in HNSCC: a European epidemiologic perspectives. Hematol Oncol Clin North Am, 2008, 22, p. 1143– 1153.
4. HADDAD, RI., SHIN, DM. Recent advances in head and neck cancer. N Engl J Med, 2008, 359, p. 1143–1154. 5. SKIPPER, HE., SCHABEL, FM., Jr. Tumor stem cell heterogeneity: implication with respect to classification of cancer by chemotherapeutic effect. Cancer Treat Rep, 1984, 68, p. 43–61.
6. ANG, KK., ZHANG, QE., ROSENTHAL, DI., et al. A randomized phase III trial (RTOG 0522)of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III–IV head and neck squamous cell carcinomas. J Clin Oncol, 2011, 29, abst 5500.
7. BERNIER, J., COOPER, JS., PAJAK, TF., et al. Defining risk levels in locally advanced head and neck ancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trial of the EORTC (22931) and RTOG (9501). Head Neck, 2005, 27, p. 843–850.
8. VERMORKEN, JB., REMENAR, E., C., et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1695–1704.
9. POSNER, MR., HERSHOCK, DM., BLAJMAN, CR., et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1705–1715.
10. WITTES, RE., CVITKOVIC, E., SHAH, J., et al. CIS-dichlorodiammineplatinum in the treatment of epidermoid carcinoma of the head and neck. Cancer Treat Rep, 1977, 61, p. 359–366.
11. COHEN, E., SEIWERT, T. Head and neck squamous cell carcinoma: targeting the EGFR. CME 2012, 2/28. 12. BONNER, JA., HARARI, PM., GIRALT, J., et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial and relation between cetuximabinduced rash and survival. Lancet Oncol, 2010, 11, p. 21–28.
13. KOUTCHER, l., SHERMAN, ED., FURY, M., et al. Concurrent cisplatin and radiation versus cetuximab and radiation for locally advanced head-and-neck cancer. J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 7, p. 8.
14. KIES, MS., HARTUS, J., ROTMAN, MT., et al. Phase II randomized trial of postoperative chemoradiation plus cetuximab for high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 75, p. 145–15.
15. MESIA, R., RUEDA, A., VERA, R., et al. Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy plus cetuximab in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? J Clin Oncol, 2010, 28, Abst. 5534.
16. ARGIRIS, AE., GIBBON, MK., HERON DE., et al. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel, cisplatin and cetuximab followed by concurrent radiation, cisplatin and cetuximab in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, abst. 6002.
17. SPECENIER, P., VERMORKEN, JB. Cetuximab in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Expert Rev Anticancer Ther, 2011, 11, p. 511–524. 18. VERMORKEN, JB., STÖHLMACHER, S., DAVIDENKO, I. Primary efficacy and safety results of SPECTRUM, a phase III trial in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell cacinoma of the head and neck receiving chemotherapy with or without panitumumab. Ann Oncol, 2010, 21, Abst LBA26.
19. MACHIELS, IM., SUBRAMANIAN, S., RUZSA, A., et al. An opel-label randomised phase III trial of zalutumumab, a human monoclonal EGF receptor antibody, versus best supportive care, in patients with non curable squamous cell carcinoma of the head and neck who have failed standard platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol, 2010, 28, abst LBA5506.
20. SEIWERT, TY., FAYETTE, J., DEL CAMPO, JM., et al. Updated results of a randomised open-label phase II study exploring BIBW 2992 versus cetuximab in patients with platinum refractory metastastic/recurrent head and neck cancer. Ann Oncol, 2009, 21, abst 101PD.
Tab. 1 Registr LORHAN
Samotná radioterapie 129 pacientů
chemoradioterapie s cisplatinou 217
chirurgie následovaná chemoradioterapií 105
indukční chemoterapie následovaná 74
chemoradioterapií
chirurgie následovaná radioterapií 59
samotná chemoterapie 15
jiná terapie 16
Tab. 2 Léčebná doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
Rozsah onemocnění Léčba
T1 N0–1 nebo T2 N0 chirurgie nebo radioterapie
T2 N1 nebo T3N4 nebo N2–3 kombinovaná terapie
recidivující onemocnění nebo M1 chirurgie a/nebo radioterapie
kombinovaná terapie
chemoterapie
Tab. 3 ESMO Clinical Practice Guidelines 2010 Locoregionally advanced disease
Hladina Stupeň
evidence doporučení
chirurgie › RT nebo CCRT I A
konkomitantní CT a RT I A
cetuximab + RT II B
ICT › RT na orgán II A
CCRT pro zachování orgánu II A
RT – radioterapie
CT – chemoterapie
ICT – indukční chemoterapie
CCRT – chemoradioterapie
Tab. 4 Studie fáze III srovnávající u místně pokročilých, neresekabilních karcinomů hlavy/krku indukci režimem TPF vs. PF
Autor n Režim Výsledky TPF měsíce PF měsíce
Vermorken 358 TPF x 4 › RT medián PFS 11 8,2
2007 PF x 4 › RT OS 18,8 14,5
TAX 323
Posner 501 TPF x 3 › CRT PFS 36 13
2007 PF x 3 › CRT OS 71 30
TAX 324
Pointreau 213 TPF x 3 › RT 3 roky LPR 70,3 57,5
2009 larynx PF x 3 › RT RR 80,3 59
GORTEC hypof.
TPF – docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracil v kontinuální infúzi
RT – konvenční frakcionovaný režim
PF – cisplatina, 5-fluorouracil v kontinuální infúzi
CRT – karboplatina AUC 1,5 + RT
LPR – laryngeal preservation rate
TTF – time to treatment failure
PFS – progression-free survival
RR – response rate
Tab. 5 Negativní prognostické faktory
Všichni pacienti
nízký PS
rozsah dřívější léčby
tabák, alkohol, betel
Recidivujíci/metastatická stadia
nízký PS
špatná odpověď na předchozí chemoterapii
předchozí radioterapie
hypofarynx nebo dutina ústní
ztráta váhy více než o 5 %
dobrá/střední diferenciace nádoru
maligní hyperkalcémie
O autorovi| MUDr. Zdeněk Mechl, CSc., MUDr. Dagmar Brančíková Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematologická a onkologická klinika e-mail: zdenekmechl@atlas.cz