Klíčová slova
netuberkulózní mykobakteriózy * diagnostická kritéria * kombinační léčba
Summary
Bártů, V. Nontuberculous mycobacterioses
Nontuberculous mycobacterioses belong among diseases with rarer occurrence. Their clinical course is similar to the one of tuberculosis. They are caused by a series of mycobacteria, which are been defined as conditionally pathogenic, atypical, nontuberculous, opportunistic, environmental. They are present everywhere and their reservoir are mostly water sources, water conduits, soil, dust, birds, fowl. The diseases caused by them are not infectious.
Key words
nontuberculous mycobacterioses * diagnostic criteria * combination treatment
Netuberkulózní mykobakteriózy (NTM) se v poslední době dostávají do popředí klinického zájmu pro jejich pozvolna se zvyšující incidenci a specifický přístup k jejich diagnostice a léčbě. V současnosti bylo identifikováno více než 125 netuberkulózních mykobaktérií. Netuberkulózní mykobaktéria se vyskytují v okolním prostředí a jsou nacházeny hlavně v přírodních, ale i umělých vodních nádržích, v ovzduší, půdě, u zvířat a ptáků. Proto jsou někdy označovány také jako environmentální mykobaktérie.(4-6)
Přesto nebyl dosud evidován přenos těchto mykobaktérií ze zvířete na člověka nebo mezi lidmi. Získání infekce probíhá inhalačním způsobem prostřednictvím infekčního aerosolu, deglutinační cestou přes ústní sliznici nebo kontaktní cestou, kdy u kožních forem vstupují původci do podkoží kožními oděrkami. NTM se nepřenášejí interhumánním kontaktem, i když pacient vylučuje velké množství mykobaktérií ve sputu. Skupinový výskyt v endemickém ložisku lze vysvětlit expozicí vnímavých osob environmentálním rezervoárům.
V posledních letech stoupá počet NTM onemocnění vyvolaných Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) a M. kansasii.(7) M. avium je identifikováno převážně u diseminovaných onemocnění, zatímco M. intracellulare u plicních forem. Klinicky není významný rozdíl mezi NTM vyvolanou M. avium nebo M. intracellulare. Proto je u těchto onemocnění shodný terapeutický přístup.
Klasifikace
Mykobaktérie patří mezi acidorezistentní aerobní baktérie. Jedním z prvních dělení, které se dnes používá vzácně, je klasiřkace mykobaktérií podle kultivačních vlastností do čtyř skupin podle Runyona (Tab.). Ty se liší produkcí pigmentů, rychlostí růstu, morfologií kolonií a optimální teplotou vhodnou pro jejich růst.(8) Další dělení rozděluje netuberkulózní mykobaktéria na rychle a pomalu rostoucí. Rychle rostoucí mykobaktéria se vyznačují především rychlým několikadenním růstem (méně než týden) v kultivačním médiu a jejich rezistencí na základní antituberkulotické preparáty in vitro. Mezi rychle rostoucí mykobaktérie se řadí: M. fortuitum, M. abscessus, M. chelonei, M. smegmatis, M. mucogenicum, M. gondii, M. immunogenum.(9) Tzv. pomalu rostoucí mykobaktérie zastupuje MAC, M. kansasii, M. marinum. Mezi mykobaktéria, která mají minimální klinický význam, se řadí M. gordonae, M. gastri, M. flavescens, M. smegmatis, M. terrae.(6, 7)
Predisponující momenty, výskyt onemocnění
Většina netuberkulózních mykobaktérií je pro člověka nepatogenní, s velmi nízkou virulencí. Některé druhy mohou ale vyvolat plicní i mimoplicní onemocnění jak u osob imunokompetentních, tak i u imunokompromitovaných.(10, 11) Mykobaktéria jsou fagocytována makrofágy, které reagují tvorbou IL-12 s následným dopadem na produkci IFN- . Ten vyvolává aktivaci neutrořlů a makrofágů s cílem usmrtit intracelulárně uložená mykobaktéria.
Tato zpětná vazba je pro NTM klíčová. Pokud dojde k imunologickému defektu, ať již získanému při HIV infekci, léčbě nebo geneticky podmíněnému, vytváří se predisponující terén pro rozvoj NTM onemocnění. Plicní mykobakteriózou mohou onemocnět osoby zcela zdravé. U imunokompetentních pacientů, převážně starších žen, nekuřaček, postihují NTM hlavně plíce s již přítomným jiným chronickým plicním i mimoplicním onemocněním - chronickou obstrukční chorobou plicní, bronchiektáziemi, pneumokoniózou, po prodělané tuberkulóze.
Z mimoplicních chorob je častá přítomnost diabetus mellitus, chronická jaterní léze, kardiovaskulární onemocnění, etylismus, onemocnění jícnu, chronické aspirace, gastroezofageální reflux. U nemocných s imunodeficiencí se jedná často o AIDS, imunosupresivní léčbu po transplantacích či při jiných systémových chorobách. V těchto případech má NTM agresivní průběh s diseminací ložisek a vysokým rizikem mortality.(6, 7, 10, 12, 13)
Diagnóza
Diagnóza mykobakteriózy se opírá o komplexní zhodnocení symptomů, patologický rentgenový nález, izolaci a druhovou identifikaci mykobaktérií případně v kombinaci s histologickým nálezem granulomatózního zánětu. Klinické projevy mykobakteriózy jsou zcela obdobné jako bývají u tuberkulózy a bez druhové identifikace původce nelze onemocnění odlišit. Mezi dominující symptomy proto patří nejčastěji celková slabost, produktivní kašel, dušnost, nechutenství a váhový úbytek, zvýšená teplota, hemoptýza, pocení.
Průběh a příznaky mohou být ještě modifikovány současně probíhajícím jiným plicním onemocněním. Není vzácností současný výskyt NTM a cystické řbrózy s bronchiektáziemi. Naopak u tohoto závažného chronického onemocnění je nutné při recidivujících respiračních infekcích provést vyšetření na průkaz netuberkulózních mykobaktérií. Klinická diagnostika samotných NTM nemá jasně charakteristické příznaky.(1, 12)
U dětí je časté postižení lymfatických uzlin především v orofaciální oblasti, které jsou až v 95 % jednostranně zvětšeny a může dojít k jejich provalení. U dospělých pacientů je postižení uzlin vzácnější. Bývají přítomny hlavně u nemocných imunokompromitovaných a s HIV infekcí. Při diseminovaných formách mimo postižení lymfatických uzlin dominuje postižení kůže, kostí, měkkých tkání, trávicího ústrojí, jater, sleziny. Nejčastějšími příznaky u tohoto postižení jsou nechutenství, hubnutí, průjem, bolesti břicha.(2, 8)
Fyzikální vyšetření ve většině případů je též necharakteristické a odráží poslechový nález chronického plicního onemocnění, nejčastěji cystické řbrózy, CHOPN, bronchiektázií. Ani rentgenový obraz není pro diagnózu plicní mykobakteriózy patognomonický. Bývají přítomny nehomogenní inřltráty s postižením přilehlé pohrudnice, tenkostěnné kaverny zvláště v horních lalocích, uzlovité stíny, mnohočetné nodulární léze. Bronchogenní rozsev je vzácný. Vysoce rozlišující počítačovou tomografií (HRCT) jsou zjistitelné multifokální bronchiektázie. Často jsou lokalizované ve středním laloku nebo lingule.(14) Postižení pleury s výpotkem je vzácné.(1, 6, 12) Klíčové postavení má bakteriologické vyšetření sputa, bronchiálního výplachu, aspirátu.
Standardní je mikroskopické a kultivační vyšetření materiálu. Pozitivní kultivační nález může odpovídat skutečné infekci, asymptomatické kolonizaci nebo i kontaminaci ze zevního prostředí. Podle posledních doporučení Americké hrudní společnosti (ATS) jsou stanovena minimální mikrobiologická kritéria, která potvrzují diagnózu mykobakteriózy. K odpovídajícímu klinickému a rentgenovému obrazu jsou nezbytné nejméně dva kultivačně pozitivní nálezy ze separovaných vyšetření sputa nebo alespoň jeden kultivačně pozitivní nález získaný bronchiálním výplachem či laváží. Důležité je, aby před odběrem ranního sputa nedošlo k výplachu úst tekoucí vodou.
Tímto způsobem může dojít ke kontaminaci materiálu z vodovodního potrubí a falešně pozitivnímu výsledku. Diagnóza může být také stanovena transbronchiální nebo jinou plicní biopsií s průkazem granulomatózního zánětu nebo acidorezistentních tyček a doplněná minimálně o jeden pozitivní výsledek kultivace sputa či bronchiálního výplachu na netuberkulózní mykobaktérie. Pokud je vysloveno podezření na NTM a nejsou splněna všechna základní diagnostická kritéria, je nezbytné pacienta dále sledovat po stránce klinické, rentgenové a mikrobiální a tato vyšetření opakovat.(6)
Základem a zlatým standardem laboratorních vyšetření je kultivace mykobaktérií na tekutých a pevných půdách s následnou druhovou identifikací kmene. Molekulárně genetická technika založená na průkazu mikrobiální DNA je vysoce citlivá a rychlá metoda, kterou lze užít v diagnostice MAC, M. kansasii, M. gordonae.(3, 15) BACTEC nebo biochemické testy (např. s niacinem) odliší tuberkulózní a netuberkulózní mykobaktérie.(16) Kožní testy se specifickými senzitiny nebo sérologické vyšetření nejsou pro diagnózu přínosné.( 10)
Tuberkulóza a netuberkulózní mykobakteriózy
Rozdíl mezi mykobakteriózami a tuberkulózou spočívá v několika zásadních rysech. Tuberkulóza je infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis complex. Zdrojem tuberkulózy je nemocný pacient vylučující tuberkulózní bacily, které se šíří inhalační cestou a kapénkovým přenosem. Dýchací ústrojí je postiženo v 80-90 % případů, mimoplicní forma je méně častá.(3, 11) U NTM je také plicní postižení dominantní, ale až 25 % onemocnění je mimoplicní lokalizace a diseminované formy nejsou vzácností.(6) Při NTM nehrozí nebezpečí nákazy pro okolí, a proto pacient nemusí být izolován. Odpadá i povinnost nahlásit a následně vyšetřit blízké kontakty.
I když klinická symptomatologie tuberkulózy a mykobakterióz je velmi podobná, existují přesto určité diagnostické odlišnosti v rentgenovém obrazu a mikrobiologickém vyšetření. Pro NTM jsou charakteristické tenkostěnné kaverny v apikálních a předních segmentech horních plicních laloků a inřltráty lokalizované až v 80 % především ve středním laloku a v lingule. Pleurální výpotek a zvětšené nitrohrudní uzliny jsou přítomny jen vzácně. Bronchiektázie jsou známkou prolongované mykobakteriální infekce a pro NTM jsou typické.(1, 10) Hlavní rozdíl pak spočívá v bakteriologickém vyšetření s identifikací kmene a následných testech citlivosti in vitro na jednotlivé antimykobakteriální preparáty. Na tomto základním kritériu spočívá v podstatě stanovení správné diagnózy onemocnění a následně i léčebného postupu. Mykobakteriózy se vyznačují častou rezistencí na antituberkulotika 1. řady.(3, 11, 16, 17)
Naopak u imunokompromitovaných nemocných převládají diseminované mimoplicní formy vyvolané až v 95 % MAC, plicní postižení se vyskytuje jen u 5-22 % z nich.(11) Kromě plicní formy se mykobakteriózy mohou projevovat postižením mízních uzlin, kostí, měkkých tkání, kožními lézemi. U osob s imunodeficientními stavy představují mykobakteriózy mimořádně závažnou komplikaci. V léčbě NTM, která je na rozdíl od Tbc ve většině případů mnohem delší a trvá obvykle déle než jeden rok, se uplatňují v kombinaci antituberkulotika a antibiotika se zachovanou účinností na dané mykobaktérium. V indikovaných případech je vhodná chirurgická resekce jako doplněk klasické terapie.(17)
Léčba
Zásadou léčby je kombinovaná chemoterapie účinnými antituberkulotiky, při rezistenci některých z nich jsou doplněna antibiotiky podle výsledků testů lékové citlivosti in vitro. Není třeba provádět rutinně testy citlivosti na základní antituberkulotika pro jednotlivé druhy mykobaktérií. Nicméně se doporučuje vždy provést test na průkaz zachované citlivost u MAC na klaritromycin, u M. kansasii na rifampicin. U rychle rostoucích mykobaktérií je prokázána značná variabilita v zachování citlivosti na antituberkulotika, a proto jsou na místě testy citlivosti na antibiotika (doxycyklin, amikacin, imipenem, fluorochinolony, makrolidy, sulfonamidy, linezolid).
Obdobně je optimální provést toto vyšetření u případů, kde došlo k selhání léčby nebo k recidivě plicní mykobakteriózy. Základem úspěšně vedené léčby je proto úzká komunikace mezi ošetřujícím lékařem a lékařem akreditované laboratoře pro mykobaktéria.( 6, 10) Pro konkrétní NTM lze použít stanovené léčebné kombinace. V případě MAC je terapie obtížnější, protože více než 90 % MAC je rezistentních na izoniazid, rifampicin, pyrazinamid a streptomycin. Kombinační léčba by se měla skládat minimálně ze tří preparátů, aby nedošlo během terapie k rozvoji rezistence.
V léčbě plicní mykobakteriózy vyvolané MAC je podle ATS doporučována empirická kombinace klaritromycin (1000 mg/den) nebo azitromycin (250 mg/den), rifampicin (600 mg/ den) či rifabutin (300 mg/den), etambutol (25 mg/kg/den, po 2 měsících 15 mg/kg/ den) a kombinaci je vhodné podávat 3krát týdně. V případě rozsáhlého onemocnění s řbrokavitárním nálezem je optimální úvodní terapii doplnit o 2 až 3 měsíce podávaný streptomycin nebo amikacin a celou terapeutickou kombinaci podávat v denním režimu. Po dosažení kultivační negativity je třeba pokračovat dalších 12 měsíců.
U diseminované formy, která bývá často u HIV pozitivních pacientů, je doporučena dlouhodobá, někdy až celoživotní léčba.(1) Podle Isemana je v léčbě aviární mykobakteriózy vhodné postupovat podle výsledků testů lékové citlivosti chemoterapeutik. Cílem je zajistit co nejúčinnější léčbu a zároveň redukovat nežádoucí účinky a toxicitu preparátů.(18) I podle našich zkušeností se přikláníme k tzv. individuální léčbě podle výsledků rozšíření citlivosti antituberkulotik a antibiotik.(6, 19) Terapeutický přístup u NTM vyvolané M. kansasii doporučuje kombinaci rifampicin (600 mg/den), etambutol (25 mg/ kg/den, po 2 měsících 15 mg/kg/den), izoniazid (300 mg/den).
Léčba musí trvat po dosažení kultivační negativity sputa alespoň ještě 12 měsíců. Pokud by došlo ke zkrácení této doby, hrozí nebezpečí relapsu onemocnění. Pokud je kmen na rifampicin rezistentní, je optimální léčba citlivou trojkombinací složenou z klaritromycinu či azitromycinu, etambutolu, streptomycinu, sulfamethoxazolu, případně chinolonového antibiotika.(1, 6, 10) Optimální léčba mykobakterióz vyvolaných rychle rostoucími mykobaktériemi -M. fortuitum, M. chelonei, M. abscessus - není jednoznačně stanovena.
Tato mykobaktéria se vyznačují vysokou rezistencí na základní antituberkulotika. Doporučené lékové kombinace vycházejí z výsledků zachované lékové citlivosti, kdy nejčastěji jsou aplikovány aminoglykosidy, makrolidy, fluorochinolony, sulfonamidy, doxycyklin, klofazimin. Při těžkém a rozsáhlém postižení plic je vhodné v úvodu podávat parenterálně amikacin po dobu 2 až 3 měsíců. Po zlepšení klinického stavu lze pak v léčbě pokračovat již perorálně kombinací antibiotik alespoň po dobu 12 měsíců po opakované kultivační negativitě sputa. V případech s těžkým průběhem lze podat v úvodu antimykobakteriální kombinované léčby krátkodobě i steroidy s cílem rychle zlepšit klinický stav. Doporučená dávka prednizonu je 1-2 mg/kg/den po dobu 4-8 týdnů. Při mimoplicním postižení dominuje onemocnění kůže, kostí, měkkých tkání. V těchto případech je doporučována resekční léčba potencovaná citlivou lékovou kombinací.(7, 10)
Chirurgická léčba je indikována u pacientů s krční lymfadenopatií vyvolanou MAC. Jde o radikální výkon s odstraněním celého paketu uzlin. Výkon je též třeba krýt kombinací antimykobakteriálních preparátů.(15) Při jednostranném nálezu, který je na medikamentózní léčbu zcela rezistentní a dále progreduje, je metodou volby též operační zákrok. Předpokladem jsou dobré hodnoty kardiorespiračních testů, které umožňují resekci. Chirurgická léčba NTM je zatížena vyšší morbiditou a mortalitou.
Častou komplikací je rozvoj pooperační bronchopleurální píštěle (až v 47 %) po pneumonektomii.(1, 20) Medikamentózní léčba je s ohledem na svoji délku a kombinační charakter zatížena širokým spektrem nežádoucích účinků. Ty jsou pro jednotlivé léky typické. Nejčastěji jsou přítomny gastrointestinální potíže, projevy kožní hypersenzitivity. Závažná je neurotoxicita u aminoglykosidů a porucha optického nervu u etambutolu. Mohou se vyskytnout polymyalgie, artralgie, poruchy centrální nervové soustavy typu nespavostí, závratí, bolestí hlavy.(6)
Profylaxe
Spolehlivým preventivním opatřením je bakteriální řltrace v přívodním potrubí a kontrolování výtokových částí bez nánosů a usazenin. Ta jsou právě predilekčním místem pomnožování mykobaktérií. V profylaxi mykobakteriózy vyvolané MAC u pacientů s AIDS se uplatňuje buď samotný rifabutin v dávce 300 mg denně nebo klaritromycin 500 mg 2krát denně. Jinou alternativou je podávání azitromycinu 1200 mg 1krát týdně buď v monoterapii, nebo v kombinaci s rifabutinem.(1, 17) Profylaxe je plně indikována u všech nemocných s AIDS, u kterých počet CD4 je nižší než 50 buněk.
Závěr
Závažnost plicních NTM narůstá se zvyšujícím se počtem imunokompromitovaných pacientů. Mezi nejčastější vyvolavatele, jejichž význam v posledních letech celosvětově stoupá, se řadí MAC, M. kansasii, M. xenopi, M. malmoense. M. abscessus je častěji identifikován u pacientů s cystickou řbrózou.(21) Diagnostické úskalí spočívá v prakticky shodném klinickém nálezu a rentgenovém obrazu jako u nemocných s klasickou tuberkulózou. Zásadní postavení má proto opakovaně pozitivní mykobakteriologický nález v bronchiálním sekretu s druhovou identifikací kmene, případně masivně pozitivní kultivace podpořená histologickým nálezem granulomatózního procesu.
Doporučené terapeutické postupy postrádají jednotný konsenzus. Mimo standardních režimů, které se obvykle používají v léčbě mykobakterióz vyvolaných M. kansasii, případně i MAC, vychází léčba ostatních mykobakterióz z výsledků lékové citlivosti in vitro. I když pacient není pro své okolí infekční a jeho izolace není nutná, je léčba mykobakteriózy pro nemocné náročná, dlouhodobá a je zatížena rizikem výskytu nežádoucích účinků z kombinace chemoterapeutik. 22)
MUDr. Václava Bártů, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Fakultní Thomayerova nemocnice, Pneumologická klinika
Literatura
1. AMERICAN THORACIC SOCIETY. Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 2 (Suppl.), p. 1-25.
2. CHETCHOTISAKD, P., MOOTSIKAPUN, P., ANUNNATSIRI, S., et al. Disseminated infection due to rapidly growing mycobacteria in immunocompetent hosts presenting with chronic lymphadenopathy: a previously unrecognized clinical entity. Clin Infect Dis, 2000, 30, p. 29-34.
3. SVOBODOVÁ, L. Tuberkulóza a mykobakteriózy. Trendy v medicíně, 2002, 4, s. 20-23.
4. DALEY, CHL., GRIFřTH, DE. Pulmonary disease cause by rapidly growing mycobacteria. Clin Chest Med, 2002, 23, p. 623-632.
5. B. FOWLER, SJ., FRENCH, NJ., SCREATON, NJ., et al. Nontuberculous mycobacteria in bronchiectasis: prevalence and patient characteristics. Eur Respir J, 2006, 28, p. 1204-1210.
6. GRIFřTH, DE., AKSAMIT, T., BROWN-ELLIOTT, AB. An ofřcial ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175, p. 367-416.
7. WALLER, EA., ROY, A., BRUMBLE, L. The expanding spectrum of mycobacterium avium complex-associated pulmonary disease. Chest, 2006, 130, p. 1234-1243.
8. ZATLOUKAL, P., řALA, P., VOTRUBA, J., a kol. Pneumologie. Galén a Karolinum, 2001, s. 107-109.
9. DALEY, CHL., GRIFFITH, DE. Pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria. Clin Chest Med, 2002, 23, p. 623-632.
10. KHAN, MG., LYNCH, JP. Pulmonary disease diagnosis and therapy. Wiliams&Wilkins, 1997, p. 410417.
11. AMERICAN THORACIC SOCIETY. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167, p. 603-662.
12. KHOOR, A., LESLIE, KO., TAZELAAR, HD. Diffuse pulmonary disease caused by nontuberculous mycobacteria in immunocompetent people. Am J Clin Pathol, 2001, 5, p. 755-762.
13. KOH, WJ., LEE, JH., KWON, YS. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in patients with non-tuberculous mycobacterial lung disease. Chest, 2007, 131, p. 1825-1830.
14. D’ARIENZO, P., GIAMPALMA, E., LAVECCHIA, MA., et al. Role of HRCT in the identiřcation of atypical pulmonary mycobacteriosis. Radiol Med, 2002, 103, p. 158-170.
15. VOTAVA, M., HORVÁTH, R., DENIS, M. Polymerázová řetězová reakce v mikrobiologické diagnostice. Prakt Lék, 2000, 11, s. 632-634.
16. REICHMAN, LB., HERSHřELD, ES. Tuberculosis. Marcel Dekker AG, 2000, p. 166-168.
17. WILSON, R. Tuberculosis. ERS Monograph, 1997, s. 225-234.
18. ISEMAN, A. Medical management of pulmonary disease caused by mycobacterium avium complex. Clin Chest Med, 2002, 3, p. 633-641.
19. HRICÍKOVÁ, I., ŠTERCLOVÁ, M., BÁRT, V. Netuberkulózní plicní mykobakterióza - naše zkušenosti. Kasuistiky v alergologii, pneumologii a ORL, 2007, 4, s. 20-21.
20. AKSAMIT, TR. Mycobacterium avium complex pulmonary disease in patients with pre-existing lung disease. Clin Chest Med, 2002, 23, p. 643-653.
21. GRIFřTH, DE. Emergence of nontuberculous mycobacteria as pathogen in cystic řbrosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003, p. 1.
22. BÁRT, V. Diagnostika a léčba plicních mykobakterióz. Respirace, 2003, 2, p. 36-39.