Souhrn
V roce 2011 byla celková incidence karcinomu plic v České republice 63/100 000. U žen zaznamenala incidence karcinomu plic prudký nárůst a dosáhla hodnoty 40/100 000. Podle dat NOR byl v letech 2004–2008 nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) zastoupen 65,9 % u mužů a 62,1 % u žen. V posledních letech zaznamenala léčba NSCLC prudký vývoj, především díky rozvoji biologické léčby. U všech nemocných s NSCLC by měla být morfologická diagnóza co nejpřesnější, a především v případě adenokarcinomu by mělo být doplněno již v době diagnózy genetické testování. Jedině na základě přesné morfologické diagnózy a molekulárněgenetického vyšetření lze rozhodnout o podání biologické léčby.
Klíčová slova
nemalobuněčný karcinom plic • biologická léčba • aktivační mutace
V roce 2011 byla celková incidence karcinomu plic v České republice 63/100 000. U žen zaznamenala incidence karcinomu plic prudký nárůst. V roce 2011 se s incidencí 40/100 000 dostal karcinom plic u žen na 3. místo (v roce 1980 byla incidence u žen 10/100 000).(1) Bronchogenní karcinom bývá obvykle diagnostikován ve věku 35–85 let, nejčastější výskyt je mezi 55. a 80. rokem života.(2) Vývoj incidence a mortality v České republice je patrný z Obr. 1.
Velký význam pro praxi má dělení nádorů plic do skupin podle histologického obrazu a biologických vlastností nádoru (z jejich rozdílných biologických vlastností vyplývá i rozdílný přístup k léčbě) na karcinomy nemalobuněčné a malobuněčné. Zastoupení jednotlivých morfologických typů podle dat NOR (Národní onkologický registr) ukazuje Tab.(2) Při podezření na karcinom plic se provádí řada vyšetření. Co nejpřesnější klasifikace nádoru a určení stadia jsou nezbytné pro plánování léčby, rozhodnutí o léčebné strategii a sledování. Podle klasifikace TNM můžeme určit klinické stadium onemocnění (I–IV). Naposledy byla klasifikace TNM přepracována v roce 2009, kdy byly vytvořeny nové podskupiny podle rozdílné prognózy nemocných v závislosti na velikosti a šíření nádoru.(3) Definitivní diagnóza se stanovuje na základě histologického a/nebo cytologického vyšetření. Materiál k vyšetření můžeme získat bronchoskopicky, torakoskopicky, transparietální biopsií pod CT kontrolou, mediastinoskopicky a někdy i torakotomicky.(4)
V posledních letech postihly změny v morfologické klasifikaci především adenokarcinom. Nová klasifikace plicních adenokarcinomů je založena na histomorfologických kritériích, vznikla na základě širokého konsenzu patologů, pneumoonkologů, radiologů, chirurgů a molekulárních biologů. Tato klasifikace je založena na pochopení, že histomorfologicky lze rozlišovat nejen mezi podtypy s odlišnou prognózou, ale že patologie může dát představu o různých genetických abnormitách a léčebné odpovědi. Podle doporučení IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), ATS (American Thoracic Society) a ERS (European Respiratory Society) se nově neoplastické plicní léze s glandulární diferenciací dělí na preinvazívní léze (atypická adenomatózní hyperplazie, adenokarcinom in situ), minimálně invazívní adenokarcinom a invazívní adenokarcinom. Adenokarcinomy se dále specifikují podle buněčného složení a převažujícího typu růstu (preinvazívní léze a minimálně invazívní adenokarcinom mají excelentní prognózu s pětiletým přežitím až 100%– na rozdíl od invazívního adenokarcinomu).(5, 6) Nová klasifikace nepoužívá termín bronchioloalveolární karcinom. Doporučuje užívat název „adenokarcinom in situ“ pro neinvazívní léze a „adenokarcinom převážně lepidický“ pro léze s invazí.(5, 6) Invazívní adenokarcinomy jsou klasifikovány podle svého převažujícího typu růstu, tj. lepidického, acinárního, papilárního, popř. solidního s hlenotvorbou, a nově byl jako samostatný subtyp přidán termín mikropapilární. Doporučuje se, aby jednotlivé růstové typy byly popsány a kvantifikovány a aby byl určen převažující typ růstu, což by vedlo k omezení používání termínu „adenokarcinom smíšeného subtypu“. Tato klasifikace má prognostický význam, protože převážně lepidické adenokarcinomy mají nejlepší prognózu, následují převážně acinární a papilární subtypy, zatímco převážně mikropapilární a solidní adenokarcinomy mají prognózu nejhorší.(5, 6) Nemalobuněčný typ plicní rakoviny je jedním z nejčastějších plicních nádorů. Roste pomalu, později metastazuje a je málo citlivý k chemoterapii a radioterapii. K úplnému vyléčení vede pouze cesta chirurgická.(7) Vzhledem ke své biologické povaze byl nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) až do roku 1980 považován – na rozdíl od forem malobuněčných – za léčitelný pouze v těch případech, kdy byla možná operace. Pro pokročilá stadia onemocnění se léčba nedoporučovala. Výsledky studií z posledních let prokázaly, že i pokročilé formy nemalobuněčného karcinomu reagují na chemoterapii, u některých stadií společně s radioterapií. V 90. letech 20. století byla do léčby zařazena tzv. cytostatika III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin). Při použití léčebných kombinací platinových derivátů s těmito cytostatiky nádor objektivně odpovídá na léčbu, což pro nemocné znamená především ústup potíží.(7) Současná systémová protinádorová léčba pokročilých stadií NSCLC se zaměřuje na prodloužení délky života, jeho kvalitu a ovlivnění vedlejších příznaků nemoci. Při léčebné rozvaze je snahou vybrat pro pacienta s NSCLC lék, u kterého je prokázáno, že je účinný u nádoru, jenž nese určité morfologické a/ nebo molekulárněgenetické znaky. Tento přístup se uplatňuje nejvíce u adenokarcinomů.(7) Právě na základě morfologické diagnózy je od roku 2010 v první linii léčby adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu indikováno podání antifolátu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou. Pemetrexed je antifolát působící najednou na více enzymatických cílů („multitargeted antifolate“), který inhibuje syntézu jak purinů, tak pyrimidinů a je účinný u řady solidních nádorů. Léčba pemetrexedem se vyznačuje přijatelnou úrovní toxicity, pokud je zároveň aplikována vitamínová suplementace kyselinou listovou a vitamínem B12. Podání pemetrexedu je indikováno v kombinaci s cisplatinou v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic, pouze u diagnosticky prokázaného adenokarcinomu nebo velkobuněčného morfologického typu.(7) V roce 2012 byly publikovány finální výsledky celkového přežití ve studii PARAMOUNT. Tato velká randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III s pokročilým/metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiné než převážně dlaždicobuněčné histologie, nevykazujícím známky progrese onemocnění bezprostředně po ukončení čtyř cyklů léčby první linie kombinací cisplatina/pemetrexed, testovala účinnost a bezpečnost pokračovací udržovací léčby („continuation maintenace“) monoterapií pemetrexedem ve srovnání s přístupem „watch and wait“, za současné aplikace nejlepší podpůrné péče. Studie byla pozitivní, pokračovací udržovací léčba pemetrexedem prodloužila statisticky významně nezávisle hodnocenou střední dobu přežití bez progrese o 1,3 měsíce (3,9 vs. 2,6 měsíce; HR 0,64 /0,51–0,81]; log-rank p = 0,0002).(8) Střední doba celkového přežití se při aktivní udržovací léčbě prodloužila o 2,9 měsíce (16,9 vs. 14 měsíců od zahájení léčby 1. linie; HR 0,78 /0,64–0,96]; log-rank p = 0,0191).(8) Pemetrexed byl v EU schválen k pokračovací udržovací léčbě NSCLC jiné než převážně dlaždicobuněčné histologie a od 1. 5. 2013 má stanovenu úhradu v této indikaci i v České republice.
Biologická léčba NSCLC
Ukazuje se, že v chemoterapii již bylo dosaženo maxima a žádná nová cytostatika ani nové kombinace již nepřispějí k významnému zlepšení léčebného efektu a přežívání nemocných. Biologická léčba se někdy také nazývá cílená molekulární terapie, protože to lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do nitrobuněčných pochodů v nádorové buňce.
Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory blokují signální dráhy do buněčného jádra. To pak ovlivňuje vlastnosti nádorové buňky, které ji činí maligní, jako jsou: inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak, jako u buňky fyziologické), schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace a schopnost nádorové buňky metastazovat.(7, 9)
ERLOTINIB A GEFITINIB
Po stanovení diagnózy jsou v léčbě pokročilého NSCLC v současnosti v ČR využívány inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) – erlotinib a gefitinib. EGFR patří do rodiny proteinů ErbB, kterou tvoří čtyři strukturálně příbuzné receptory – jedná se o ErbB1 až ErbB4. EGFR (epidermal factor growth receptor) nese v rámci této rodiny označení ErbB1. EGFR je monomer, umístěný v buněčné membráně. Skládá se z extracelulární, transmembránové a intracelulární domény. Pokud dojde k navázání ligandu, dochází ke změnám ve struktuře receptoru, k aktivaci jeho tyrozinkinázové aktivity a ke spuštění signální dráhy směrem do buněčného jádra. Důsledky aktivace EGFR jsou pak nadměrná proliferace, angiogeneze a invazivita nádorové buňky, zvyšuje se její schopnost zakládat metastázy a inhibovat apoptózu.(10) Léčba inhibitory tyrozinkinázy je indikována u nemocných s aktivační mutací genu EGFR.
Frekvence mutace genu pro EGFR je v kavkazské populaci 10 %. V asijské populaci je tato mutace častější, vyskytuje se ve 30–40 % případů. Mezinárodní klinické studie IPASS, WJTO3405 a NEJ002 prokázaly účinnost a bezpečnost léčby tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) právě u pacientů s aktivační mutací genu pro EGFR. Obecně je vyšší výskyt mutace genu pro EGFR u žen, nekuřáků, Asiatů, v případě histologické diagnózy adenokarcinomu a při vysoké expresi EGFR. Mezi běžnější mutace genu pro EGFR patří delece na exonu 19 a mutace L858R na exonu 21.(9, 10, 11, 12, 13)
První získal indikaci po léčbu nemocných s přítomností aktivačních mutací gefitinib, a to na základě výsledků studie IPASS.(13) V České republice je užíván od února 2011 a výsledky jsou srovnatelné s výsledky, kterých bylo dosaženo ve studii IFUM, jež byla publikována v roce 2013.(14) Jednalo se o prospektivní jednoramennou otevřenou multicentrickou studii fáze IV provedenou u pacientů bělošské rasy (n = 106) s NSCLC s aktivační mutací EGFR. Výsledky jsou patrné z Obr 2. Medián času do progrese (PFS) byl 9,7 měsíce a medián celkového přežití (OS) 19,2 měsíce.
V České republice bylo u nemocných s aktivační mutací genu EGFR (n = 113) dosaženo PFS 10,2 měsíce a medián OS byl 22,7 měsíce. Výsledky jsou ale předběžné, protože 75 % nemocných
ještě žije.(15)
V červnu 2011 byly na výročním zasedání Americké společnosti klinických onkologů (ASCO) prezentovány výsledky studie fáze III EURTAC (The EURopean TArceva vs Chemotherapy). Studie hodnotila erlotinib vs. chemoterapii v 1. linii
léčby kavkazských pacientů s pokročilým NSCLC nesoucím aktivační mutaci EGFR. Výsledky studie EURTAC (clinicaltrials.gov NCT00446225) byly podkladem pro indikaci erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s prokázanou aktivační mutací EGFR. Ve srovnání se standardní chemoterapií erlotinib v této studii prokázal
signifikantní prodloužení přežití do progrese u pacientů s NSCLC a s aktivační mutací EGFR. Výsledky tedy potvrdily možnost podávání erlotinibu v 1. linii léčby pokročilého NSCLC s prokázanou aktivační mutací EGFR. Erlotinib je pro první linii léčby nemocných s aktivačními mutacemi genu EGFR v České republice užíván od 1. 12. 2013. Na základě výsledku randomizované (kontrolované) studie s placebem byl však užíván již od roku 2005 u nemocných v dobrém klinickém stavu s pokročilým NSCLC po selhání první nebo druhé linie chemoterapie.(16) Oba preparáty (erlotinib i gefitinib) se podávají perorálně. Léčba je, především staršími nemocnými, ve srovnání s konvenční cytostatickou léčbou velmi dobře tolerována.(14, 15)
AFATINIB
Dalším inhibitorem tyrozinkinázy, který je určen pro léčbu pacientů s mutacemi genu EGFR, je afatinib. Jedná se o perorálně dostupný, ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptorů rodiny ErbB, včetně ErbB1, který je známý také jako EGFR (epidermal factor growth receptor). Oproti starším tyrozinkinázovým inhibitorům (TKI) ale neblokuje pouze EGFR, ale i další receptory z rodiny ErbB, které hrají v patogenezi nádoru důležitou úlohu, a vykazuje efekt i v případě výskytu rezistentní mutace EGFR.(16) Nežádoucí účinky, které se při léčbě afatinibem běžně vyskytují, jsou stejně jako u gefitinibu a erlotinibu nejčastěji průjem, makulopapulózní exantém a paronychium. Podle dosavadních výsledků studií jsou zvládnutelné a reverzibilní.(17) Studie LUX-lung 3 zjišťovala účinnost a bezpečnost afatinibu ve srovnání s chemoterapií ve složení cisplatina a pemetrexed, u pacientů s pokročilým plicním adenokarcinomem, s pozitivní mutací EGFR. Při léčbě afatinibem došlo k výraznému prodloužení PFS. Do studie bylo ve 133 centrech ve 25 státech od srpna 2009 do února 2011 zařazeno 345 pacientů s pozitivní EGFR mutací. Celkem byl mutační status EGFR testován u 1269 pacientů, z nichž pozitivní mutaci mělo 452; 107 pacientů však nevyhovovalo podmínkám zařazení do studie. Všichni zařazení pacienti byli chemonaivní a nebyli před vstupem do studie léčeni inhibitory EGFR. PS (performance status) byl 0–1, pacienti se nacházeli v klinickém stadiu IIIb a IV patologicky potvrzeného plicního adenokarcinomu. Přípustné pro zařazení byly asymptomatické mozkové metastázy. Pacienti byli randomizováni a rozděleni v poměru 2 : 1 podle rasy a druhu mutace – 230 pacientů do větve léčené afatinibem, 115 pak do větve s chemoterapií v kombinaci cisplatina a pemetrexed. Afatinib byl aplikován perorálně jedenkrát denně v dávce 40 mg. Chemoterapie byla podávána intravenózně, pemetrexed v dávce 500 mg na m2, cisplatina 75 mg na m2 jedenkrát za tři týdny, minimálně šest cyklů léčby.(16) Léčba afatinibem vedla ve srovnání s chemoterapií k výraznému prodloužení PFS. Medián PFS byl 11,1 měsíce u ramene s afatinibem, 6,9 měsíce u ramene s chemoterapií (HR 0,58, p = 0,0004). U 308 pacientů s obvyklými mutacemi (Del19 či L858R) byl medián PFS 13,6 měsíce u afatinibu oproti 6,9 měsíce u pacientů léčených chemoterapií (HR = 0,47, p < 0,0001) (Obr. 3. 4). ORR bylo významně vyšší při léčbě afatinibem (56 % oproti 23 % při léčbě chemoterapií, p < 0,0001). Signifikantně se při léčbě afatinibem, ve srovnání s chemoterapií, podařilo oddálit progresi kašle (HR = 0,60, p = 0,072) a dušnosti (HR = 0,68, p = 0,0145).(16) Výsledky studie LUX-Lung 3 potvrdila studie LUX-Lung 6. Jedná se o otevřenou, randomizovanou studii fáze III, která srovnává afatinib s chemoterapií ve složení cisplatina a gemcitabin v první linii léčby pokročilého plicního adenokarcinomu s aktivační mutací EGFR na skupině pacientů z Asie.(17) Celkem 364 chemonaivních pacientů s PS 0–1, s adenokarcinomem klinického stadia IIIB/IV, s prokázanou aktivační mutací EGFR, bylo randomizováno v poměru 2 : 1 – do ramene s afatinibem 242 pacientů, do ramene s chemoterapií 122 pacientů. Denní perorální dávka afatinibu byla 40 mg, chemoterapie byla podávána v dávkách: gemcitabin 1000 mg i. v. D1 a D8, cisplatina 75 mg/m2, až do šesti jednadvacetidenních cyklů. Primárním výstupem studie bylo nezávisle hodnocené PFS.(17) Medián PFS podle nezávislého hodnocení byl 11,0 měsíce ve skupině pacientů léčených afatinibem a 5,6 měsíce v případě léčby chemoterapií; tento výsledek procházel napříč všemi podskupinami. Objektivní odpověď byla výrazně vyšší ve skupině léčené afatinibem – 66 % vs. 23 % pacientů. Kontroly onemocnění se v případě afatinibu podařilo dosáhnout u 92,6 % pacientů, v případě chemoterapie u 76 % pacientů.(17) Nežádoucí účinky stupně 3 se vyskytovaly v případě afatinibu u 36 % pacientů, v případě chemoterapie u 60 % pacientů. Nejčastěji se objevily akné (14,6 %), průjem (5,4 %), stomatitida, mukozitida (5,4 %) při léčbě afatinibem a neutropenie (17,7 %), zvracení (15,9 %) a leukopenie (13,3 %) při léčbě chemoterapií. Pět procent pacientů léčených afatinibem a 39,8 % pacientů léčených chemoterapií muselo kvůli závažnosti nežádoucích účinků léčbu ukončit. Léčba afatinibem vedla k signifikantnímu zmírnění symptomů souvisejících s nádorovým onemocněním – dušnosti, kašle a bolesti.(17)
Na ASCO 2014 bylo prezentováno celkové přežití pacientů léčených ve studiích LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6. Poprvé bylo u nemocných s přítomností běžných mutací prokázáno prodloužení přežití po podání tyrozinkinázového inhibitoru v první linii ve srovnání s chemoterapií (Obr. 5). Celkové přežití u nemocných léčených afatinibem bylo 27,3 měsíce a chemoterapií 24,3 měsíce.(18) U 70 % pacientů s NSCLC a pozitivní aktivační mutací genu EGFR, kteří odpovídají na terapii TKI (gefitinib, erlotinib), není léčba dlouhodobě úspěšná. Vyvíjí se rezistence s mediánem 10 měsíců od zahájení cílené terapie.(4) Částečnou aktivitu u pacientů, u kterých selhala léčba gefitinibem či erlotinibem, ukázal i afatinib. Studie LUX-Lung 4, což byla jednoramenná studie fáze II u Japonců, kteří progredovali po předchozí léčbě EGFR TKI, prokázala při léčbě afatinibem ORR 8 %, PFS 4,4 měsíce a OS 19 měsíců ve třetí a čtvrté linii léčby.(19) Nicméně pro skupinu pacientů, u kterých přestane léčba EGFR TKI zabírat, nemáme v klinické praxi jinou možnost než využít chemoterapii. Pemetrexed s cisplatinou v nedávno publikované studii IMPRESS prokázal ORR 34 % a PFS 5,4 měsíce po selhání předchozí léčby geftinibem.(20) V současné době probíhají klinické studie s TKI 3. generace (např. CO-1686 a AZD9291), které jsou právě určeny k překonání rezistence způsobené mutací T790M, jež je nejčastější příčinou rezistence na stávající EGFR TKI. Přípravek AZD9291 prokázal ve studii fáze I u 127 pacientů s ověřenou rezistentní mutací T790M 61 % objektivních odpovědí (ORR) (78/127; 95% IS 52–70 %) a celkovou kontrolu onemocnění (DCR = CR + PR +S D) 95 % (121/127; 95% IS 90–98 %).(21)
CRIZOTINIB
Dalším z nových preparátů biologické léčby je crizotinib. Je to selektivní inhibitor ALK (anaplastické lymfom kinázy) a jejích onkogenních variant (ALK fúze a vybrané ALK mutace). Působí i jako inhibitor Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-Met) tyrozinkinázy. ALK je člen „z čeledi“ inzulínového receptoru patřící do souboru receptorových tyrozinkináz. Jedná se o jednořetězcový transmembránový protein složený z 1620 aminokyselin u lidí, myší a drosofil. Fyziologická funkce ALK je neznámá. Současné údaje naznačují, že ALK je zahrnuta do neuronální buněčné diferenciace a regenerace, formování synapsí a do migrace svalových buněk. Patologicky zvýšená je ALK v době diagnózy nebo při progresi maligních onemocnění. Specifický onkogen EML4-ALK (fúzní mutace) je přítomen přibližně u 5 % nemocných s NSCLC. Výskyt EML4-ALK mutace je vyšší u adenokarcinomů a u pacientů nekuřáků či v minulosti lehkých kuřáků. Crizotinib prokázal klinickou aktivitu u pacientů s NSCLC EML4-ALK pozitivních. Průkaz mutace EML4-ALK je nezbytný pro podání crizotinibu u nemocných s NSCLC. Vyšetření mutace ALK se provádí metodou FISH. Tou se prokáže zlom genu ALK, současně se detekuje translokace zasahující gen ALK. Dále je indikováno imunohistochemické vyšetření (IHC).(22–26) Crizotinib se podává do progrese nebo nezvládnutelné toxicity perorálně v trdých tobolkách po 200 mg nebo 250 mg. Doporučená dávka crizotinobu je 250 mg 2krát denně, lze snížit na 200 mg 2krát denně nebo na 250 mg 1krát denně. Nejčastější nežádoucí účinky jsou poruchy zraku, nauzea, průjem, zvracení, otoky, zácpa a únava.(26) V České republice je crizotinib k dispozice od 1. 3. 2014. Je indikován u nemocných ALK pozitivních po selhání nejméně jedné linie léčby. Na přítomnost ALK by měli být nemocní testování již v době stanovení diagnózy.
CERITINIB
Také během podávání crizotinibu se vyvíjí rezistence. U nemocných s přestavbou genu ALK s rozvojem rezistence na crizotinib je účinným preparátem ceritinib. Jedná se o nový ALK inhibitor, který v preklinických studiích ukázal vyšší protinádorovou účinnost než crizotinib. Ve studii fáze 1 byl podáván perorálně ceritinib v dávce 50–750 mg jednou denně u nemocných s pokročilým NSCLC a přestavbou genu ALK. Pacienti dostávali maximální tolerované dávky. Před léčbou ceritinibem byly k identifikaci rezistence prováděny biopsie nádoru u nemocných s progresí onemocnění v průběhu léčby crizotinibem. Byly hodnoceny bezpečnost, farmakokinetické vlastnosti a protinádorová aktivita ceritinibu. Do části studie se stupňujícím se dávkováním bylo zařazeno celkem 59 pacientů. Maximální tolerovaná dávka ceritinibu byla 750 mg jednou denně. Limitující nežádoucí účinky zahrnovaly průjem, zvracení, dehydrataci, zvýšení hladiny aminotransferáz a hypofosfatémii. Po této části studie bylo léčeno dalších 71 pacientů.
Celkově tedy bylo léčeno 130 nemocných. U 114 pacientů s NSCLC, kteří dostali alespoň 400 mg ceritinibu denně, byla celková odpověď u 58 % (95% interval spolehlivosti /CI], 48–67). Z 80 pacientů, kteří byli léčeni ceritinibem po předchozí progresi při léčbě crizotinibem, byla celková odpověď 56 % (95% CI, 45–67). Odpovědi byly pozorovány u pacientů s různými rezistentními mutacemi i u pacientů bez detekovatelných mutací. U pacientů s NSCLC, kteří dostali alespoň 400 mg ceritinibu denně, byl medián přežití bez progrese 7,0 měsíce (95% CI, 06/05–05/09). Ceritinib se ukázal jako vysoce aktivní u pacientů s pokročilým NSCLC s přestavbou genu ALK včetně těch, kteří měli progresi onemocnění choroby v průběhu léčby crizotinibem, bez ohledu na přítomnost rezistenčních mutací. Ceritinib se podává do progrese nebo do nezvládnutelné toxicity perorálně v kapslích po 150 mg. Doporučená dávka ceritinibu je 750 mg jedenkrát denně denně nalačno. V České republice je aktuálně dostupný (31. 1. 2015) v rámci časného přístupu u nemocných, u kterých došlo k progresi při léčbě crizotinibem. Nejčastější nežádoucí účinky jsou průjem, zvracení, dehydratace, zvýšení hladiny jaterních testů.(27)
BEVACIZUMAB
Dalším biologickým preparátem užívaným v ČR v léčbě NSCLC je bevacizumab – protilátka, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGFR. V klinických studiích byly prokázány velmi dobré léčebné výsledky v kombinaci s konvenční chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii po stanovení diagnózy.(28) Bevacizumab v kombinaci s platinovým derivátem, podávaný do progrese, prodlužuje přežití u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic nad hranici 12 měsíců, dále významně oddaluje progresi onemocnění, a to při akceptovatelném bezpečnostním profilu. Může být bezpečně kombinován s různými standardními režimy chemoterapie pro léčbu NSCLC. V České republice je indikováno podání bevacizumabu společně s chemoterapií na bázi platiny v 1. linii léčby nemocných s adenokarcinomem, u kterých není nádor lokalizován centrálně.
NINTEDANIB
Velmi nadějným preparátem biologické léčbě je nintedanib. Jedná se o inhibitor angiogeneze působící na několik cílů, které hrají v regulaci angiogeneze roli. Blokuje tři receptory pro růstový faktor: receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1-3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1-3). Nintedanib v kombinaci s chemoterapií je srovnáván se standardní chemoterapií v kombinaci s placebem ve studiích LUME-Lung 1 a LUME-Lung 2 na skupině pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem ve druhé linii léčby. Z výsledků uvedených studií vyplývá, že nintedanib prodlužuje čas do progrese jak ve srovnání s docetaxelem ve studii LUME-Lung 1, tak při srovnání s pemetrexedem ve studii LUME-Lung 2.(29, 30) LUME-Lung 1 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která srovnává nintedanib v kombinaci s docetaxelem s kombinací docetaxel a placebo ve druhé linii léčby pokročilého NSCLC. Primárním výstupem studie bylo hodnocení PFS (progression free survival), sekundárním výstupem pak celkové přežití – OS (overall survival).(29) Medián PFS v rameni s nintedanibem byl 3,4 měsíce, oproti placebu, při jehož podávání se podařilo dosáhnout PFS 2,7 měsíce. Délka PFS nebyla závislá na histologické diagnóze pacienta, stejného výsledku bylo dosaženo jak u adenokarcinomů, tak u karcinomů spinocelulárních.
Medián OS byl 10,1 měsíce v případě léčby nintedanibem a docetaxelem, 9,1 měsíce při léčbě placebem a docetaxelem. Lepšího výsledku OS dosáhli pacienti s adenokarcinomy – OS 12,6 měsíce (placebo s docetaxelem 10,3 měsíce).(29) Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a elevace ALT (alaninaminotransferáza). Průjem se vyskytl u 42,3 % pacientů (21,8 % placebo a docetaxel), elevace ALT u 28,5 % pacientů (8,4 % placebo a docetaxel). Procento pacientů, kterým musela být ukončena léčba z důvodu závažnosti nežádoucích účinků, bylo v obou ramenech podobné – 22,7 % oproti 21,7 % (placebo s docetaxelem). Obdobně vyšel také výskyt hypertenze, krvácení či trombózy stupně 3 podle ECOG.
Ze studie tedy vyplývá, že nintedanib v kombinaci s docetaxelem oproti placebu s docetaxelem ve druhé linii léčby pokročilého NSCLC signifikantně prodlužuje PFS bez závislosti na histologické diagnóze, OS prodlužuje u pacientů s adenokarcinomem. Nežádoucí účinky léčby se ve většině případů daly zvládnout pomocí redukce dávky léku a symptomatické léčby.(29) LUME-Lung 2 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která srovnává účinnost a bezpečnost nintedanibu s pemetrexedem s kombinací placebo a pemetrexed ve druhé linii léčby ve skupině pacientů s pokročilým NSCLC neskvamózního typu.(30) Základní charakteristiky souboru byly následující: medián věku 59 let, 45 % žen (42 % placebo), 62 % pacientů PS (performance status) 1 dle ECOG (61 % placebo), 95 % adenokarcinomů (93 % placebo), 8 % léčeno v předchozí linii bevacizumabem.(30) V rameni užívajícím nintedanib bylo 353 pacientů, placebo užívalo 360 pacientů. Obě skupiny užívaly léky až do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity, v dávce 200 mg nintedanibu perorálně denně, pemetrexed 500 mg na m2 intravenózně po jednadvaceti dnech.(30) Primárním výstupem studie bylo stanovení PFS. Sekundárním výstupem pak délka OS. V době, kdy bylo randomizováno 713 z plánovaných 1300 pacientů, byl další nábor zastaven po předběžné analýze (interim futility analysis), dle které by studie neměla šanci dosáhnout očekávaných výsledků. Pacienti, kteří již byli ve studii zařazeni, pokračovali podle stanoveného plánu.(30) Medián PFS byl 4,4 měsíce (3,6 měsíce placebo a pemetrexed), délka OS se v obou ramenech zásadně nelišila. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytly elevace ALT a AST (aspartát transamináza) a průjem. Přídavek nintedanibu k pemetrexedu vyvolal elevaci ALT gr. 3 u 23 % pacientů (7 % placebo a pemetrexed), AST u 12 % pacientů (2 % placebo a pemetrexed) a průjem stupně 3 u 3 % pacientů (1 % placebo a pemetrexed). Ve výskytu stupně 3 hypertenze, krvácení, trombózy, mukozitidy či neuropatie nebyl v obou ramenech zásadní rozdíl.(30) Studie tedy i přesto, že byla na základě předběžné analýzy předčasně zastavena, splnila primární cíl. Prokázala, že nintedanib v kombinaci s pemetrexedem ve druhé linii léčby NSCLC neskvamózního typu signifikantně prodlužuje PFS.(30)
NECITUMUMAB
Necitumumab je další nová molekula. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku typu IgG1 s vysokou vazebnou afinitou k extracelulární vazebné doméně receptoru typu 1 pro epidermální růstový faktor (EGFR1). Svým působením blokuje vazbu EGF ligandu s následnou aktivací receptoru a spuštěním EGFR signální dráhy.(31) Na ASCO 2014 byly prezentovány výsledky velké mezinárodní randomizované studie fáze III (SQUIRE), testující u nemocných s pokročilým metastazujícím NSCLC dlaždicobuněčné histologie účinnost a bezpečnost necitumumabu přidaného v první linii léčby ke kombinaci cisplatina/gemcitabin a podávaného do progrese onemocnění vs. první linie léčby kombinací cisplatina/gemcitabin. Primárním hodnoceným parametrem ve studii bylo celkové přežití. V této studii 545 pacientů dostávalo necitumumab s gemcitabinem a cisplatinou a 548 gemcitabin a cisplatinu. Pokud po šesti cyklech léčby nedošlo k progresi, byl podáván necitumumab v monoterapii. Většina nemocných byli muži (83 % a 84 % v obou skupinách) a více než 90 % nemocných byli kuřáci. Celkové přežití bylo signifikantně delší ve skupině s necitumumabem (11,5 měsíce proti 9,9 měsíce, HR 0,84; 95% CI, 0,74–0,96; p = 0,012). Jednoleté přežití bylo 47,7 % a 42,8 % v obou skupinách a dvouleté přežití 19,9 % a 16,5 %. Následná subanalýza ukázala lepší výsledky u skupiny nemocných mladších než 70 let. Čas do progrese byl 5,7 měsíce ve skupině léčených necitumumabem a 5,5 měsíce ve srovnávací skupině. Bylo dosaženo statisticky významného prodloužení (HR 0,85; 95% CI, 0,74–0,98; p = 0,020). Dále bylo dosaženo mírného statisticky nevýznamného rozdílu v objektivní odpovědi (31,2 % vs. 28.8 % (p = 0,400). Nežádoucí účinky byly velmi podobné v obou skupinách. Ve skupině s necitumumabem bylo více hypomagnezémií stupně 3 (9,3 % vs. 1, 1 %), raše (7, 1 % vs. 0,4%) a venózního trombembolismu (5 % vs. 2.6 %). Jedná se o první studii, která prokázala, že necitumumab je první biologickou léčbou (monoklonální protilátkou) pro pacienty s dlaždicobuněčným typem NSCLC.(31)
RAMUCIRUMAB
Dalším nadějným preparátem je ramucirumab. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátka typu IgG1 s vysokou afinitou k extracelulární vazebné doméně receptoru typu 2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR2). Svým působením blokuje vazbu ligandů (zejména VEGF-A) a následnou aktivaci VEGFR2 a spuštění VEGFR signální dráhy. Patří tedy mezi potenciální inhibitory angiogeneze, mechanismem účinku je odlišný od bevacizumabu. Ramucirumab neblokuje solubilní ligand (VEGF-A) jako bevacizumab, ale blokuje přímo extracelulární vazebnou doménu receptoru (VEGFR2), čímž znemožňuje receptorovou vazbu a aktivaci VEGFR2 signální dráhy nejen působením ligandu VEGF-A, ale i působením jiných aktivujících ligandů, které mohou kromě VEGF-A receptor VEGFR2 aktivovat a signální dráhu spouštět.(32) Na ASCO 2014 byly prezentovány výsledky mezinárodní randomizované studie fáze III (REVEL) testující u pacientů s pokročilým/ metastazujícím NSCLC všech histologických typů (tedy včetně dlaždicobuněčného histologického typu) účinnost a bezpečnost ramucirumabu přidaného do kombinace k docetaxelu ve 2. linii léčby vs. monoterapie docetaxelem ve 2. linii léčby. Primárním hodnoceným parametrem bylo celkové přežití. Do studie bylo zařazeno 1253 pacientů. Objektivní odpověď byla 22,9 % v rameni s ramucirumabem a 13,6 % ve druhé skupině (p < 0,001). Pokud byla započítána i stabilizace onemocnění, tak bylo dosaženo kontroly onemocnění u 64 % vs. 52,6 % (p < 0,001). Medián času do progrese byl 4,5 měsíce ve skupině s ramucirumabem a tři měsíce ve skupině s placebem (HR 762, 95% CI, 0,677–0,859; p < 0,0001). Medián celkového přežití byl rovněž lepší ve skupině s ramucirumabem (10,5 měsíce vs. 9,1 měsíce, HR 0,857,95% CI, 0,751–0,979; p = 0,0235). Nežádoucí účinky 3 stupně byly častější ve skupině s ramucirumabem (neutropenie 48,8 % vs. 39,8 %). V této skupině bylo i více krvácení stupně 1 (26,5 % vs. 12, 9 %). Jedná se o první studii demonstrující signifikantní zlepšení celkového přežití ve 2. linii u nemocných s pokročilým NSCLC. Léčba s ramucirumabem představuje novou šanci pro druhou linii léčby nemocných s NSCLC.(32)
Závěr
Při současných možnostech biologické léčby NSCLC bychom již v době diagnózy měli zvažovat, zda před sebou nemáme nemocného s NSCLC, u kterého lze při podání této léčby předpokládat delší přežití s dobrou kvalitou života. U všech nemocných s NSCLC by měla být morfologická diagnóza co nejpřesnější, a především v případě adenokarcinomu by mělo být doplněno genetické testování. Díky novým preparátům biologické léčby se však v posledních letech objevují možnosti biologické léčby i pro léčbu spinocelulárních karcinomů a také pro léčbu 2. linie NSCLC.
Prohlášení: autorka v posledních 12 měsících vykonávala konzultační činnost pro firmy AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Novartis, Pfizer a Roche.
Literatura
1. DUŠEK, L., MUŽÍK, J., KUBÁSEK, M., KOPTÍKOVÁ, J., ŽALOUDÍK, J., VYZULA, R. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, 2005, [cit. 2015-1-17]. Dostupný z www: http://www.svod.cz. Verze 7.0 /2007], ISSN 1802–8861. 2. DUŠEK, L., MÁJEK, O., MUŽÍK, J., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů plic, průdušnice a průdušek v ČR. In SKŘIČKOVÁ, V., KOLEK, V., a kol. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf, 2012, 490 s.
3. GIROUX, DJ., RAMI-PORTA, R., CHANSKY, K., et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol, 2009, 4, p. 679–683.
4. PEŠEK, M. Nemalobuněčný karcinom plic. EUNI, http://www.euni.cz/tema.php? 5. ŠKARDA, J., ÜBERALL, I., TICHÝ, T., MATĚJ, R. Novinky v klasifikaci adenokarcinomů plic a potenciální prognostické a prediktivní faktory u nemalobuněčných plicních karcinomů [News in the classification of pulmonary adenocarcinomas and potential prognostic and predictive factors in non-small lung cancer]. Cesk Patol, 2011, 47, s. 1681–1672.
6. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., NOGUCHI, M., et al. International association for the study of lung cancer / american thoracic society / european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011, 6, p. 244–285.
7. SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., a kol. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf, 2012, 490 s.
8. PAZ-ARES, L., de MARINIS, F.. et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 247–255.
9. LYNCH, TJ., BELL, DW., SORDELLA, R., et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2129–2139.
10. BONOMI, P. Clinical studies with non-Iressa EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer, 2003, 41, S43–S48.
11. DUFFIELD, EL., WATKINS, CL., ARMOUR, AA., FUKUOKA, M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361, p. 947–957.
12. THATCHER, N., CHANG, A., PARIKH, P., et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet, 2005, 366, p. 1527–1537.
13. DOUILLARD, J., OSTOROS, G., COBO, M., et al. Efficacy, safety and tolerability results from a phase IV, open-label, single arm study of 1st-line gefitinib in Caucasian patients (PTS) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer, 2013, 80, S31.
14. SKŘIČKOVÁ, J., BORTLÍČEK, Z., HEJDUK, K., et al. Gefitinib in front line treatment of patients with NSCLC in the Czech Republic: Analysis of 113 patients. Munich : Eur Respiratory J, 2014, p. 1–1, ISSN: 1399-3003.
15. ROSELL, R., CARCERENY, E., GERVAIS, R., et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012,13, p. 239–246.
16. YANG, JCH., SCHULER, M., YAMAMOTO, N., et al. LUX-Lung 3: a randomized, open-label, Phase III study of afatinib vs cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol, 2012, 30(suppl; abstr LBA7500).
17. WU, Y., MD. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl; abstr 8016).
18. YANG, LV., SEQUIST, M., SCHULER, T., et al. Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6. ASCO 2014.
19. KATAKAMI, N., et al. LUX-Lung 4: A Phase II Trial of Afatinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Who Progressed During Prior Treatment With Erlotinib, Gefitinib, or Both. J Clin Oncol [online], 2013, 31, p. 3335–3341 [cit. 2015-04-01]. DOI: 10.1200/jco.2012.45.0981.
20. MOK, TSK., WU, JY., NAKAGAWA, K., et al. Gefitinib / chemotherapy vs chemotherapy in EGFR mutation-positive NSCLC after progression on first-line gefitinib: the Phase III, randomised IMPRESS study. Abstract LBA2_PR, ESMO 26–30 Sept. 2014, Madrid, Spain.
21. YANG, JCH., et al. Updated safety and efficacy from a Phase I study of AZD9291 in patients with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstract 6874, ESMO 26–30 Sept. 2014, Madrid, Spain.
22. SODA, M., CHOI, YL., ENOMOTO, M., et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature, 2007, 448, p. 561–566. 23. SHAW, AT., SOLOMON, B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res, 2011, 17, p. 2081–2065.
24. RIKOVA, K., GUO, A., ZENG, Q., et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell, 2007, 131, p. 1190–1203. 25. TAKEUCHI, K., CHOI, YL., TOGASHI, Y., et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistrybased diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res, 2009, 15, p. 3143–3419 26. SHAW, AT., YEAP, BY., SOLOMON, BJ., et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol, 2011, 12, p. 1004–1012.
27. SHAW, AT., KIM, DW., MEHRA, R., et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–SmallCell Lung Cancer. N Engl J Med, 2014, 370, p. 1189–1197.
28. RECK, M., VON PAWEL, J., ZATLOUKAL, P., et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 2415.
29. RECK, M. Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. (Abstract #LBA8011) 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl; abstr LBA8011).
30. HANNA, N. LUME-Lung 2: A multicentre, randomized, double-blind, Phase III study of nintedanib plus pemetrexed vs. placebo plus pemetrexed in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. (Abstract #8034) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl; abstr 8034).
31. THATCHER, N., HIRSCH, FR., SZCZESNA, A., et al. A randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). J Clin Oncol, 2014, 32, 5s(suppl; abstr 8008).
32. PEROL, M., CIULEANU, TE., ARRIETA, O., et al. REVEL: A randomized, double-blind, phase III study of docetaxel (DOC) and ramucirumab (RAM; IMC-1121B) versus DOC and placebo (PL) in the second-line treatment of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) following disease progression after one prior platinum-based therapy. J Clin Oncol, 2014, 32, 5s(suppl; abstr LBA8006^).
e-mail: jskric@fnbrno.cz
Tab. Zastoupení hlavních morfologických typů zhoubných nádorů průdušek a plic v datech NOR ČR (muži a ženy ve věku 50–69 let; 2004–2008)
Typ novotvaru Podíl nově diagnostikovaných nádorů (%) Incidence na 100 000 osob ve věku 50–69 let
Muži n = 13 724 Ženy n = 4 336 Muži Ženy
nemalobuněčný karcinom 65,9 62,1 143,9 39,3
– adenokarcinom 15,5 25,3 33,9 16,0
– skvamózní 37,6 21,8 82,2 13,8
– neskvamózní jiný 12,7 15,1 27,8 9,5
malobuněčný karcinom 15,7 20,1 34,4 12,7
jiný typ 2,4 3,0 5,3 1,9
neznámý typ (neuvedeno) 15,9 14,8 34,7 9,3
Celkem 100 100 218,4 63,2
Summary Skrickova, J., Venclicek, O., Kadlec, B., Tomiskova, M., Jakubikova, L., Speldova, J. News in biological treatment of non-small cell lung cancer The overall incidence of lung cancer was 63/100,000 in the Czech Republic in the year 2011. The incidence rose sharply among women and reached 40/100,000. According to the NOR data, NSCLC accounted for 65.9% cases of lung cancer in men and 62.1% in women. Treatment of NSCLC underwent rapid development recently, especially thanks to biological treatment. In all patients with NSCLC, the morphological diagnosis should be as precise as possible and especially in case of adenocarcinomas, genetic testing should be done already at the time of diagnosis. Only precise morphologic diagnosis and molecular genetic examination enables us to make the decision to administer biological treatment. Key words non-small cell lung cancer • biological treatment • activation mutation
Obr. 1 Karcinom plic – vývoj incidence a mortality v letech 1977–2011
Obr. 2 Studie IFUM. Přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) Podle DOUILLARD, JY., et al. BJC, 2013, 108, p. 1–8.
Obr. 3 Nezávislé hodnocení PFS ve skupině všech randomizovaných pacientů (n = 345)
Obr. 4 Nezávislé hodnocení PFS u skupiny pacientů s mutacemi Del19/L858R (n = 308)
Obr. 5 Kombinovaná analýza OS: běžné mutace Podle CHIH-HSIN YANG, J. ASCO meeting 2014.